So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin và combivent bằng phương pháp khí dung mặt nạ trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa dị ứng MDLS bệnh viện bạch mai (2006 2007)

Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ y tế

Trường đại học dược hà nội


đặng thị thanh hoan

So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin
và combivent bằng phương pháp khí dung mặt nạ
Trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa dị ứng -mdls
bệnh viện bạch mai (2006 - 2007)

Luận văn thạc sĩ dược học

Hà nội-2008


Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ y tế

Trường đại học dược hà nội


đặng thị thanh hoan

So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin
và combivent bằng phương pháp khí dung mặt nạ
Trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa dị ứng -mdls

bệnh viện bạch mai (2006 - 2007)
Chuyên ngành: Dược lý và dược lâm sàng
Mã số

: 60 73 05

Luận văn thạc sĩ dược học

Người hướng dẫn khoa học: pgs. Ts. Nguyễn Thị Vân
Pgs. Ts. Phan Quang Đoàn

Hà nội - 2009


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự phát triển của khoa học công nghệ, ô nhiễm môi trường, thói quen
hút thuốc lá…không những tác động đến các mặt khác nhau của đời sống
kinh tế, xã hội mà còn làm gia tăng đáng kể những bệnh đường hô hấp, đặc
biệt là hen phế quản (HPQ), trở thành một trong những gánh nặng bệnh tật
của con người.
HPQ là một bệnh mạn tính đường hô hấp phổ biến trên thế giới cũng
như ở Việt Nam [1]. Hen ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của
người bệnh. Thiệt hại do hen gây ra không chỉ nằm trong các chi phí trực
tiếp cho điều trị hen mà còn cản trở không ít trong quá trình lao động, học
tập, công tác…và ngay cả trong những hoạt động thể lực bình thường nhất.
Hơn nữa, tỷ lệ tử vong do HPQ ngày càng tăng. Tử vong do HPQ phản ánh
những khó khăn của công tác điều trị cả trên phương diện dự phòng và cấp
cứu cắt cơn HPQ [6].

Hiện nay các tiến bộ khoa học kỹ thuật trong y học đã giúp chúng ta
hiểu biết ngày càng sâu sắc hơn về bệnh nguyên, bệnh sinh của HPQ. Nhiều
phương pháp và các loại thuốc hiện đại đã và đang được sử dụng trong chẩn
đoán và điều trị HPQ.
Salbutamol là một thuốc GPQKT β2 với tác dụng giãn cơ trơn PQ
nhanh và mạnh, hiệu quả điều trị cao và ít tác dụng không mong muốn [20].
Trong điều trị cấp cứu cơn HPQ, thuốc kháng cholinergic được coi là không
có ưu điểm gì hơn thuốc GPQKT β2. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng
chứng cho thấy vai trò của anticholinergic trong cơn hen cấp [40]. Việc phối
hợp thuốc kháng cholinergic và một thuốc GPQKT β2 đã tỏ ra hiệu quả hơn
trong việc kiểm soát cơn co thắt PQ và rút ngắn thời gian chăm sóc tăng


2
cường do cơn kịch phát [24]. Điều trị cắt cơn khó thở ở BN HPQ theo hướng
này đã đang được nghiên cứu tại nhiều nơi trên thế giới và đã cho những kết
quả khả quan. Hiện nay, việc dùng thuốc cắt cơn HPQ qua đường hô hấp
bằng khí dung qua mặt nạ (Nebulizer) được các tác giả nước ngoài ưa
chuộng và coi là liệu pháp hàng đầu trong điều trị cơn HPQ vừa và nặng. Ưu
điểm của phương pháp là đơn giản, thuận tiện, kết quả tốt và hạn chế được
một số tác dụng không mong muốn của thuốc [15], [16], [17].
Ở Việt Nam, ventolin và combivent đã được dùng từ lâu và hiện cũng
đang được dùng khí dung phổ biến trong điều trị cắt cơn hen phế quản tại
khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề
tài “So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin và combivent bằng
phương pháp khí dung mặt nạ trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa Dị
ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau đây:
1. So sánh sự cải thiện về lâm sàng và thông khí phổi trên hai nhóm
bệnh nhân điều trị bằng ventolin và combivent.
2. Tìm hiểu một số tác dụng không mong muốn của ventolin và

combivent qua đường khí dung.


3
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH HEN PHẾ QUẢN

1.1.1. Định nghĩa hen phế quản.
HPQ là bệnh lý viêm mạn tính đường hô hấp trong đó có vai trò của
nhiều loại tế bào và các yếu tố. Tình trạng viêm này gây nên sự tăng tính
phản ứng phế quản dẫn đến các triệu chứng khò khè, khó thở ra, tức ngực và
ho, thường xảy ra vào ban đêm và lúc sáng sớm. Các triệu chứng này thường
kết hợp với nhau gây nên rối loạn thông khí tắc nghẽn với cường độ có thể
thay đổi, có thể hồi phục tự nhiên hoặc dưới tác động của điều trị [35].
1.1.2. Dịch tễ học HPQ.
1.1.2.1. Độ lưu hành HPQ.
Theo GINA 2006, trên thế giới hiện có khoảng 300 triệu người thuộc
mọi lứa tuổi và dân tộc mắc HPQ (5-6% dân số thế giới) [35]. Cứ 10 năm độ
lưu hành lại tăng lên, nhất là trong 20 năm gần đây tốc độ ngày càng nhanh
hơn. Dự đoán đến năm 2025 số người bị HPQ có thể lên đến 400 triệu người
[2]. Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh hen chiếm khoảng 5% dân số (khoảng 4 triệu
người) [2],[16].
1.1.2.2. Tuổi, giới.
HPQ có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi và cả hai giới, tuy nhiên tỷ lệ mắc
hen ở các lứa tuổi và ở hai giới không giống nhau. HPQ gặp nhiều ở trẻ em
trai hơn trẻ gái , đến tuổi thanh niên và trưởng thành tỷ lệ hen là ngang nhau
giữa hai giới [8].
Tuổi bắt đầu bị hen, theo các nhà nghiên cứu, phần lớn là dưới 15

tuổi. Một phần nhỏ trong số họ sẽ hết cơn khó thở khi đến tuổi trưởng thành,
phần còn lại bệnh tiếp tục diễn biến kéo dài [5], [8].


4
1.1.2.3. Những nguy cơ và hậu quả do HPQ gây ra
• Đối với người bệnh :
Sức khỏe ngày càng giảm sút, mất ngủ gây suy nhược thần kinh, bi
quan, lo lắng. Khả năng lao động giảm gây mất việc, thất học, chất lượng
cuộc sống giảm sút, ảnh hưởng đến hạnh phúc cá nhân và gia đình. Nhiều
trường hợp đã tử vong do không cứu chữa kịp thời.
• Đối với gia đình :
Tâm lý coi người bệnh như một gánh nặng, ít quan tâm và động viên
người bệnh điều trị. Có 2 quan điểm trái ngược nhau: hoặc không quan tâm,
xem nhẹ nguy cơ của bệnh, hoặc cho rằng bệnh không điều trị được.
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh HPQ
HPQ bao gồm 3 hiện tượng bệnh lý cơ bản: Viêm niêm mạc đường
thở, co thắt PQ và tăng tính phản ứng phế quản. Có thể tóm tắt cơ chế bệnh
sinh của HPQ như sau [1], [4]:
Các yếu tố nguy cơ
(có thể phát triển thành HPQ)
PHẢN ỨNG VIÊM

Tăng tính phản ứng PQ

co thắt PQ

Các yếu tố thuận lợi
(khởi phát thành cơn HPQ)
Triệu chứng HPQ

Hình 1.1. Cơ chế viêm trong hen phế quản [1]


5
a. Viêm là quá trình chủ yếu trong cơ chế bệnh sinh của HPQ.
- Viêm mạn tính đường thở là đặc trưng cơ bản nhất của cơ chế bệnh
sinh HPQ với sự tham gia của nhiều loại tế bào gây viêm: Bạch cầu ái toan,
bạch cầu ái kiềm, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào
mastocyte, tế bào lympho T, lympho B. Các tế bào này tiết ra các chất trung
gian hoá học gây viêm [9], [12], [19].
- Nhiều Cytokine gây viêm được giải phóng từ đại thực bào, tế bào B
như IL4 , IL5 , IL6 , GMCS ( Grannulocyte, Macrophage Colony Stimulating
Factor )gây viêm dữ dội làm co thắt phế quản và xung huyết.
- Leucotrien làm tổn thương vận chuyển nhung mao niêm mạc đường
hô hấp, Leucotrien B4 kéo bạch cầu ưa acid, bạch cầu trung tính và tiểu cầu
đến vùng phản ứng viêm. Các bạch cầu ưa acid khi bị hoạt hóa sẽ sản xuất ra
Leucotrien C và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platelet activating Factor: PAF)
trực tiếp gây hẹp, co thắt và phù nề phế quản[16], [19].
- Các yếu tố gây viêm, các dị nguyên như là một kháng nguyên vào cơ
thể kết hợp với kháng thể trên bề mặt dưỡng bào(TB mastocyte) xảy ra hiện
tượng thoát bọng giải phóng nhiều chất trung gian tiên phát và thứ phát như:
Histamin, Serotonine, Bradykinine, thromboxan A2, (TXA2), prostaglandin
(PGD2, PGE2, PGF2), Leucotrien (LTB4, LTC4, LTD4).
- Vai trò của các Neuropeptides do các eosinophile tiết ra một số chất
trung gian như MBP (Major Basis Protein), ECP (eosinophile Cationic
Peptide) làm tróc biểu mô giải phóng các neuropeptid gây viêm như chất
P(Subtance P), VIP, CGRP, FT1 [12], [16], [19]...
- Vai trò của các phân tử kết dính (Adhesion Molicule: AM) được phát
hiện trong mấy năm gần đây. Các AM và các cytokines có mối quan hệ
tương hỗ rất gắn bó trong quá trình viêm dị ứng [9], [12].

6
b. Co thắt phế quản
- Hậu quả của hiện tượng viêm gây nên tình trạng co thắt phế quản. Sự
co thắt phế quản thực tế là sự co của các tế bào cơ trơn phế quản. Sự co cơ
được tạo ra khi có sự tăng nồng độ Ca2+ nội bào, và sự giãn cơ đòi hỏi sự
giảm nồng độ Ca2+ nội bào (Knox và Tattesfil 1995).
- Sự giảm nồng độ Ca2+ nội bào do nhiều cơ chế, bao gồm sự thoát Ca2+
từ tế bào ra ngoài qua cơ chế trao đổi và qua bơm, và sự dự trữ Ca2+ trong
nội bào ở lưới nguyên sinh chất hoặc ti thể. Các cơ chế này hoạt động chủ
yếu nhờ vào hệ thống tín hiệu nội bào thứ 2 qua AMPC hoặc GMPC.
Gần đây người ta biết rõ hơn cơ chế giảm Ca2+ nội bào khi có tương tác
giữa sự kích hoạt thụ thể õ và sự mở kênh K+ trên màng tế bào, cơ chế này
được điều khiển bằng hệ thống tín hiệu thứ hai [14]. Trên phổi người có cả
β1-adrenergic và β2-adrenergic. Thụ thể β2-adrenergic chiếm 80% số thụ
thể β ở phổi. β2-adrenergic có trên bề mặt tế bào biểu mô phế quản và phế
nang, tuyến nhày PQ, nội mạc mạch máu, dây TK cholinergic và tế bào cơ
trơn PQ. Ngoài ra β2-adrenergic còn ở bề mặt tế bào Mast, bạch cầu trung
tính, bạch cầu ái toan, lympho bào, đại thực bào phế nang [43]. Đáp ứng giãn
PQ hầu như toàn bộ do thụ thể β2 [49].
Tác động kích thích lên thụ thể β2-adrenergic gây giãn cơ trơn PQ miêu
tả tóm tắt qua sơ đồ sau [47]:

Hình 1.2. Cơ chế giãn phế quản khi kích thích thụ thể β2-adrenergic


7

Ở người HPQ có sự giảm đáp ứng β-adrenergic và giảm số lượng

β-adrenergic trên bề mặt bạch cầu ngoại vi → enzym adenylcyclase kém
hoạt hoá→ giảm nồng độ AMPc ở cơ trơn PQ [11]. AMPc là tín hiệu truyền
tin thứ 2 nội bào đối với tế bào cơ trơn. AMPc kích hoạt Protein Kinase A
(PKA) gây phosphoryl hoá nhiều loại protein. Khi PKA phosphoryl hoá
myosin → điều hoà MLCK (myosin light chain kinase) → giảm gắn Ca2+ và
calmodulin → giãn cơ trơn PQ.
- Rối loạn hệ thần kinh tự động giao cảm làm tăng tiết cholin kích
thích hệ cholinergic làm giải phóng các chất trung gian hóa học và tăng
GMPc nội bào gây phản xạ co thắt phế quản [23].
Tác động của hệ cholinergic lên đường hô hấp ở người có thể tóm tắt
qua sơ đồ sau [24]:

Hình 1.3. Tác động của hệ cholinergic lên đường hô hấp [24]
Các thụ thể muscarinic được phân bố rộng rãi trên đường hô
hấp,chúng có ở cơ trơn phế quản, tuyến dưới niêm mạc, biểu mô phế quản, tế


8
bào mast, mạch máu, dây thần kinh phó giao cảm, thành phế nang [24]. Trên
hệ hô hấp người có ít nhất 3 loại receptor mucarinic được tìm thấy là M1,
M2, M3.
- M1: ở hậu hạch phó giao cảm, làm tăng dẫn truyền qua hạch [11],
[47]. Vai trò đối với chức năng của thụ thể nicotinic chưa rõ nhưng chúng
làm thuận lợi cho sự dẫn truyền nicotinic hoặc trở nên duy trì đáp ứng với
trương lực phó giao cảm. Sự ức chế M1 sẽ làm giảm trương lực phó giao
cảm và sẽ giảm co thắt PQ.
M1 cũng được thấy trên vách phế nang nhưng tác dụng của chúng tại
đây chưa rõ.
- M2: ở đầu tận của thần kinh hậu hạch, hoạt động như một thụ thể tự
động, điều tiết sự dẫn truyền thần kinh (feed-back). M2 được kích hoạt khi

có giải phóng acetylcholin, và sự hoạt động của M2 có tác dụng làm tăng sự
phục hồi acetylcholin [35] (sau khi acetylcholin bị mất hoạt tính bởi
cholinesterase ở màng sau sinap [11]). Do vậy hoạt động của M2 làm hạn
chế mức độ co thắt PQ [14], [40]. Trên người bệnh HPQ, các receptor M2 bị
rối loạn chức năng gây ra các đáp ứng cholinergic quá mức. Sự tăng quá mức
acetylcholin ở rìa bản cơ vận động có thể làm tăng sự co thắt PQ. Sự mất
chức năng của M2 có thể thấy rõ sau nhiễm virus [40], [42] hoặc sau khi tiếp
xúc ozone hoặc có các dị nguyên kích thích.
- M3: có trên bề mặt màng tế bào cơ trơn PQ [ 40], [47]. Acetylcholin
được giải phóng sẽ kích thích M3 gây ra co thắt PQ [14], [40], [47]. M3 là
loại receptor xuyên màng. Recepter M3 là một cặp protein G (G ProteinCoupled Recepter), thuộc họ Gαq. Khi M3 bị kích thích, GTP gắn với Gαq
→ kích thích phospholipase Cβ (PLCβ) → tách phosphoinostol biphosphatte
(PIP2) thành inostol triphosphate (IP3) và diacyl glycerol (DAG). IP3 gây
giải phóng Ca2+ vào bào tương. Ca2+ gắn Calmodulin → hoạt hoá MLCK


9

(Myosin light chain kinase) → phosphorin chuỗi nhẹ 20 KDa của Myosin và
thúc đẩy tương tác actin-myosin → co cơ trơn phế quản. M3 còn có ở các
tuyến dưới niêm mạc, ở đây chúng ảnh hưởng lên sự tiết nhầy [14], [40], [47].

Hình 1.4. Cơ chế gây co cơ trơn phế quản của cholinergic [47]
- Trong các tế bào và các chất hóa học trung gian gây viêm cần lưu ý vai
trò của Leucotrienes, đó là những sản phẩm chuyển hóa của acid arachinodic
theo đường 5- lipoxygenase hình thành 2 type Leucotrienes: Sulfido-peptide
và LTB4. Các Sulfido-peptide là chất SRS – A (Slow Reacting Substance of
Anaphylaxic), có tác dụng co thắt phế quản rất mạnh [45].

Hình 1.5. Tác động của leukotrien trên sự co cơ trơn phế quản

10
- Prostaglandine, đặc biệt là PDG2 do mastocyte tiết ra thúc đẩy sự giải
phóng histamine từ basophile làm co thắt phế quản. PAF cũng là 1 yếu tố thứ
phát làm co thắt phế quản.
c. Cơ chế tăng tính phản ứng phế quản.
- Tăng tính phản ứng phế quản không đặc hiệu là một đặc trưng của
HPQ nói lên dị thường của thần kinh tự động, có thể là tật khuyết bẩm sinh,
di truyền hoặc mắc phải mà cơ chế phức tạp còn chưa biết rõ. Nhưng viêm
đường thở đóng vai trò cơ bản gây nên phản ứng này [15], [18], [38].
- Viêm gây tổn thương biểu mô phế quản, các tế bào biểu môn phế
quản bị hoại tử , tiếp theo là sự tái cấu trúc lại đường thở quá mức, làm dày
màng đáy, phì đại cơ trơn, các tuyến dưới niêm mạc phế quản tăng sản... có
thể là nguyên nhân của tăng tính phản ứng PQ [14], [18].
1.1.4. Độ bão hòa oxy.
Mối quan hệ giữa HbO2 và Hb toàn phần trong máu gọi là độ bão hòa
oxy máu (SaO2). HbO2 là dạng vận chuyển oxy trong máu, khi đến tế bào,
oxy tách ra khỏi Hb và trở thành dạng hòa tan. Độ bão hòa oxy tùy thuộc vào
nồng độ oxy trong máu, hay nói cách khác phụ thuộc vào phân áp oxy động
mạch.
Máu động mạch có độ bão hòa oxy là 98%, có 2% không bão hòa là do
các mạch nối tắt của cơ thể. Độ bão hòa oxy trong máu tĩnh mạch là 65 –
75%.
Tại bệnh viện, việc theo dõi oxy qua mạch để đánh giá độ bão hoà
oxyhemoglobin là kỹ thuật đơn giản, tin cậy, dễ dùng. Dấu hiệu tím môi và
đầu chi thường xảy ra muộn trong HPQ nặng do vậy đo độ bão hoà oxy máu
động mạch hoặc làm khí máu là rất cần thiết. Khí máu nên chỉ định ở bệnh

11
nhân có SpO2 dưới 92% [38]
1.1.5. Quá trình rối loạn thông khí phổi trong HPQ.
Ở những bệnh nhân HPQ các thay đổi sinh lý bệnh rất phong phú và
đa dạng bao gồm [41]:
- Sự tăng sinh các tế bào tiết nhầy, các tế bào tuyến tiết nhầy phì đại.
- Các tuyến tiết nhầy tăng tiết.
- Màng đáy mỏng đi, tế bào biểu mô bị phá hủy và có hiện tượng
“tróc” biểu mô.
- Tăng các mạch máu dưới màng nhầy.
- Thay đổi lớp collagen dưới biểu mô.
- Tăng tính phản ứng đường thở.
- Viêm đường hô hấp mãn tính.
Tắc nghẽn đường thở là rối loạn quan trọng nhất trong sinh bệnh học
của cơn HPQ cấp [41].
Một số chỉ số dùng đánh giá tắc nghẽn đường thở là:
- FEV1: Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên. (Đơn vị tính là lít).
FEV1 phụ thuộc vào sức cản đường của đường dẫn khí, tính đàn hồi của
phổi và lồng ngực. Ở mọi mức độ của cơn HPQ thì FEV1 đều giảm [19].
Đây là chỉ số quan trọng dùng để xác định tắc nghẽn, phân mức độ tắc
nghẽn và tiên lượng.
- PEF: Lưu lượng thở ra tối đa tức thời hay còn gọi là cung lượng
đỉnh, là lưu lượng dòng khí thở ra cao nhất mà người bệnh đạt được. ( Đơn
vị tính là lít/phút ).


12
- Chỉ số Tiffeneau (FEV1/VC): phụ thuộc vào sức cản đường dẫn khí và
tính đàn hồi của phổi và lồng ngực. Xác định hội chứng tắc nghẽn nếu
Tiffeneau < 70%. Khi HPQ có rối loạn thông khí tắc nghẽn đơn thuần thì chỉ số

Tiffeneau đánh giá mức độ tắc nghẽn tốt hơn FEV1, khi có rối loạn thông khí
hỗn hợp thì FEV1 đánh giá mức độ tắc nghẽn tốt hơn chỉ số Tiffeneau [13].
- Lưu lượng thở ra gắng sức trong khoảng 25-75% của dung tích sống
gắng sức (Forced expiratory flow between 25 and 75% of the FVC - FEF 2575):

Là lưu lượng trung bình được thực hiện ở giữa thì thở ra của FVC trong

một nghiệm pháp thở gắng sức. Thông số này thường dùng để đánh giá tắc
nghẽn đường dẫn khí vừa và nhỏ, có độ nhạy cao cho phép phát hiện sớm
những tổn thương của đường hô hấp, phát hiện tắc nghẽn sớm ở những phế
quản có đường kính< 2mm.
Sự tắc nghẽn đường thở trong cơn HPQ gây tăng thể tích khí cặn và
giảm dung tích sống (VC), sự giảm này tùy thuộc vào mức độ nặng nhẹ của
cơn hen. Rối loạn thông khí trong HPQ là sự tắc nghẽn đường thở có hồi
phục, thể hiện bằng giảm FEV1 hoặc PEF. Chúng sẽ được cải thiện sau khi
dùng thuốc giãn phế quản. FEV1 và PEF thay đổi khi tắc nghẽn các nhánh
phế quản lớn.. FEF25 - 75 rất nhạy trong việc đánh giá tắc nghẽn ở các nhánh
phế quản nhỏ (kích thước dưới 2 – 3mm), nó thay đổi rất sớm ngay cả khi
FEV1 và PEF bình thường [36], [46]. Khi FEF25–75 < 60% trị số dự đoán là
tắc nghẽn đường dẫn khí nhỏ. PEF rất phụ thuộc vào sự cố gắng và hợp tác
của đối tượng nghiên cứu [21]. Trong cơn hen PQ FEV1, PEF và FEF25 – 75
giảm có liên quan đến mức độ và vị trí của tắc nghẽn [36].
Đo chức năng hô hấp và test giãn phế quản rất quan trọng, có thể coi
là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán hen phế quản, chẩn đoán phân biệt với các
bệnh phế quản khác, chẩn đoán mức độ bệnh và kiểm soát bệnh [26], [27].


13
1.2. ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

1.2.1. Phân loại thuốc điều trị HPQ [3], [34]
THUỐC CẮT CƠN
Tác dụng chọn lọc trên thụ thể β- adrenergic
Đồng vận β2 hít tác dụng nhanh

THUỐC NGỪA CƠN
Corticoid hít
Beclomethasone

Salbutamol

Budenosid

Terbutaline

Betamethasone

Fenoterol

Fluticasone

Pirbuterol...

Triamcinolone

Đồng vận õ2 tác dụng ngắn đường uống
Salbutamol
Tác dụng không chọn lọc trên adrenergic

Đồng vận β2 tác dụng kéo dài hít, uống

Formoterol

Salbutamol

Salmeterol

Terbutaline

Cromones

Isoproterenol

Cromoglycerate Na

Epinephrine Mist

Nedocromil Na

Corticoid toàn thân

Corticoid toàn thân (uống)

Prednisone

Prednisone

Prednisolone

Prednisolone

Methylprednisolone

Methylprednisolone

Nhóm xanthin
Theophyline
Anticholinergic

Nhóm xanthin
Theophyline (dạng giải phóng chậm)
Biến đổi Leucotrien

Ipratropium bromid

Montelukast

Tiotropium

Pranlukast

...

Zafirlukast
Zileuton

Đồng vận õ2 tác dụng nhanh + anticholinergic

Hít Corticoid + đồng vận õ2 tác dụng kéo dài
Budesonide + formoterol

Salbutamol sulfat + Ipratropium bromid

Kháng IgE
Omalizumab
Kháng dị ứng đường uống khác


14
1.2.2. Điều trị cơn HPQ cấp
* Oxy
- Giảm oxy máu là biểu hiện thường gặp trong các cơn HPQ[21]
- Mục tiêu điều trị cần đạt được là duy trì độ bão hòa oxy máu động
mạch ≥ 95% đối với người lớn (≥ 98% đối với trẻ em) [35].
- Oxy có thể cho qua sonde mũi, mặt nạ, lều oxy...
* Thuốc giãn phế quản
- Nhóm kích thích chọn lọc thụ thể β2 (GPQKTõ2): Nhóm thuốc này
được dùng qua đường thở chủ yếu dưới hình thức khí dung. Thuốc có thể
được khí dung cùng với oxy. Điều trị ban đầu là một liều thuốc khí dung
cách nhau 20 phút trong mỗi giờ đầu. Sau đó thuốc được cho theo giờ hoặc
khí dung liên tục nếu chưa cắt được cơn [38]. Biệt dược thường dùng là:
bricanyl, ventolin….
Khí dung liên tục hoặc dùng liều cao không đáp ứng thì nên dùng thêm
GPQKT β2 qua tĩnh mạch, qua dưới da hoặc tiêm bắp. Liều truyền tĩnh mạch
qua bơm tiêm điện từ 0,3 mg/ h đến 3 mg/ h tùy vào mức độ cơn khó thở [38].
- Epinephrine: Được sử dụng điều trị HPQ những năm đầu thế kỷ 20.
Thuốc có tác dụng giãn PQ mạnh nhưng do nhiều tác dụng không mong muốn
trên hệ tim mạch nên Adrenalin được chỉ định trong những cơn hen nặng mà
GPQKT β2 tác dụng ngắn không đáp ứng hoặc không có sẵn. Adrenalin tiêm
dưới da, tác dụng nhanh 1 đến 5 phút, kéo dài 1 đến 3 giờ [10].
- Nhóm Anticholinergic: Thường được dùng qua đường khí dung kết

hợp với GPQKTõ2 giúp giãn phế quản tốt hơn khi cho một mình [30], [35],
[39], [44]. Thuốc thường cân nhắc trước khi dùng Aminophyline.
Anticholinergic thường dùng trong điều trị hen là: ipratropium bromide,
tiotropium bromide, oxytropium bromide...
Thuốc dùng dưới dạng khí dung, có thể khí dung cùng oxy


15

Cần khí dung ipratropium bromide (0,5 mg mỗi 4-6 giờ) thêm vào cùng
thuốc GPQKT β2để điều trị cho bệnh nhân HPQ mức độ nặng, hen đe dọa
tính mạng hoặc hen đáp ứng kém với liều GPQKT β2 khởi đầu [30], hoặc có
khí phế thũng.
- Nhóm Xanthin (Theophylin, Aminophylin): Có tác dụng điều hòa
chức năng cơ hô hấp, gây giãn cơ trơn PQ kéo dài đáp ứng với thuốc
GPQKT β2. Trước đây, theophylin được coi là liệu pháp hàng đầu trong điều
trị cơn hen cấp. Song, do phạm vi điều trị hẹp cộng với lợi ích khiêm tốn mà
thuốc đem lại nên hiện nay theophylin thường được dùng dưới dạng giải
phóng chậm để kiểm soát cơn hen ban đêm và thở khò khè buổi sáng.
Aminophyline tiêm tĩnh mạch được chỉ định trong trong điều trị cơn hen
nặng không đáp ứng nhanh với thuốc phun mù kích thích β2. Cần theo dõi
nồng độ thuốc trong huyết tương để chỉnh liều thích hợp vì giữa liều hiệu
quả và liều độc rất gần nhau [3].
- Nhóm phối hợp giữa kháng cholin (ipratropium) với kích thích õ2 tác
dụng nhanh (sabutamol): có tác dụng tốt trong cắt cơn HPQ và đợt cấp
COPD, vì có ipratropium nên có thể giảm liều salbutamol và do đó làm giảm
tác dụng không mong muốn của thuốc kích thích õ2 [3], [30], [35], [42]. Biệt
dược thường dùng là: Berodual và Combivent.
* Corticosteroid
Là thuốc chống viêm có tác dụng tốt với cơn HPQ mức độ vừa và

nặng, rất quan trọng trong điều trị cơn kịch phát nặng vì có thể phòng ngừa
cơn kịch phát tiến triển nặng hơn, giảm nhu cầu cấp cứu, nhập viện và phòng
ngừa tái phát cơn hen sau điều trị cấp cứu. Tác dụng chính của corticoid
đường toàn thân trong hen cấp chỉ rõ ràng sau 4-6 giờ. Corticoid tiêm bắp
không ưu điểm gì hơn corticoid uống trong phòng ngừa tái phát cơn hen.
Corticoid thường được dùng phối hợp với GPQKT β2 tác dụng nhanh trong
điều trị cắt cơn [34], [35].


16
1.2.3. Thuốc giãn PQ qua đường khí dung (KD)
* Sơ lược lịch sử sử dụng thuốc giãn PQ
Từ hơn 5000 năm trước Công nguyên người Trung Quốc đã biết dùng
cây Ma hoàng (có chứa Ephedrine) để chữa HPQ. Đến năm 1903 người ta đã
tìm ra Ephedrine dạng tiêm. Năm 1833 người Châu Âu dùng Belladon (có
Atropine) chữa HPQ. Năm 1921, Theophyline được biết như một chất có tác
dụng GPQ, đến năm 1932 nó được dùng trong điều trị HPQ dưới dạng uống,
còn Aminophyline dạng tiêm được phát hiện năm 1937. Năm 1903 người ta
tìm ra Adrenaline dạng tiêm, sau đó Adrenaline dạng khí dung được dùng
trong điều trị HPQ. Năm 1967 Lands và CS phát hiện thụ thể β1 và β2, trên
cơ sở đó năm 1968 thuốc kích thích thụ thể β2 ra đời. Anticholinergic được
dùng giãn PQ từ cuối những năm 70 và được xem là thuốc giãn PQ thay thế
cho các BN bị tác dụng phụ như nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, run cơ khi
dùng GPQKT β2 [29], [34], [48].
* Thuốc giãn PQ qua đường khí dung
Thuốc giãn PQ dùng thuốc theo đường khí dung được ưa chuộng vì ít
tác dụng không mong muốn hơn so với thuốc dùng đường toàn thân. Mặt
khác, nó có hiệu quả tương đương đường tiêm trong xử lý cơn HPQ nặng,
cấp ở phần lớn người bệnh [46], [49].
Sự phân bố, số phận và cơ chế tác dụng trực tiếp của thuốc qua đường

khí dung:
+ Mặc dù không có sự khác nhau đáng kể nào trong hiệu quả điều trị
của việc dùng thuốc qua đường khí dung và đường tĩnh mạch nhưng trong
trường hợp hen nặng thường có giảm lưu lượng hít vào làm cho hiệu quả
điều trị của thuốc dạng hít định liều bị hạn chế. Vì lý do này người ta tạo ra
một thiết bị nén khí hoặc oxy giúp phân phối thuốc cho những người bệnh
hen cần phương pháp điều trị cấp cứu.Bằng việc sử dụng máy nén khí dung


17
này mà thuốc được KD liên tục.
+ Khả năng lắng đọng của các hạt thuốc vào tổ chức phổi quyết định
hiệu quả điều trị của thuốc đó. Khả năng lắng đọng này lại phụ thuộc phần
lớn vào kích cỡ các hạt thuốc. Kích thước lý tưởng của hạt thuốc phụ thuộc
vào rất nhiều yếu tố như: loại thuốc được khí dung, kích thước đường dẫn
khí, sự tồn tại của tắc nghẽn phế quản hay nút nhày và vị trí hoạt động của
thuốc [26]. Trên mô hình lý thuyết người ta thấy rằng các hạt thuốc có đường
kính > 10µm thường lắng đọng ở hầu họng trong khi các hạt thuốc có đường
kính < 5 µm sẽ lắng đọng được ở các đường dẫn khí ngoại vi. Những người
bệnh có tắc nghẽn PQ càng nhiều thì số lượng hạt thuốc lắng đọng ở được ở
đường hô hấp dưới càng ít [17]. Phần lớn các nghiên cứu hiện thời đều cho
rằng khoảng 10-20% lượng thuốc được lắng đọng ở phổi, trong đó khoảng >
5% thuốc tới được các PQ và tiểu PQ [17], [26], [49]. Đối với các thuốc
GPQ thì KD một liều nhỏ vẫn đạt được kết quả mong muốn nhưng liều được
cho sẽ là quan trọng nếu các thuốc KD là corticosteroids hay các thuốc đắt
tiền khác [26]. Đối với các đường thở có đường kính > 2mm thì sự lắng đọng
thuốc thường rất chậm nhưng sự lắng đọng này sẽ nhanh hơn với các đường
thở < 2mm và các vùng PQ – phế nang .
+ Thuốc được hấp thu từ lòng khí – phế quản và có tác dụng trực tiếp
lên các thụ thể của tế bào cơ trơn phế quản gây giãn phế quản. Bởi vậy, mật

độ thuốc trong khí- PQ quyết định hiệu quả điều trị, chứ không phải nồng độ
thuốc trong huyết tương. Nếu dùng thuốc đường tĩnh mạch với liều có hiệu
quả điều trị (để thấm vào PQ) thì nồng độ thuốc trong máu rất cao, làm tăng
tác dụng phụ toàn thân. Dùng thuốc qua đường khí dung khắc phục được
nhược điểm này [26].
+ Cho đến nay, mặc dù số phận hấp thu và chuyển hóa của thuốc qua
đường hô hấp chưa được hiểu rõ ràng, nhưng hầu hết các tác giả đều thống


18
nhất thuốc dạng khí dung có tác dụng tại chỗ và mang lại hiệu quả điều trị
đáng kể.
Đặc điểm của phương thức khí dung thuốc qua mặt nạ:
- Năm 1857, Sales- Geron (người Pháp) phát minh ra máy phun khí
đầu tiên, ngay sau đó năm 1858, Beigson chế tạo ra một kiểu máy mới gọi là
máy KD [17].
- Ưu điểm của phương pháp KD là thuốc được hít trong suốt nhịp thở
bình thường. Tỷ lệ thuốc vào phổi lớn, khoảng 10-19%. Người bệnh không
cần hít vào gắng sức và phối hợp đồng thời như phun thuốc định liều. Đây là
phương pháp cho thuốc GPQKT β2 được chọn lựa đầu tiên trong điều trị cơn
HPQ nặng mà khi đó người bệnh không phối hợp tốt được và không đủ khả
năng tạo cung lượng hít vào đầy đủ [18].
- Tuy nhiên, thuốc cũng có một số nhược điểm như phương thức này
không dùng được trong cơn HPQ thể nguy kịch mà lúc này thuốc được KD
qua bộ phận KD của máy thở, cần thời gian để chuẩn bị tiến hành và cần
phương tiện (thuốc dạng KD, máy KD).
- Do đặc điểm về bào chế, thuốc dạng KD tuyệt đối không được dùng
qua đường tĩnh mạch vì có thể gây tai biến sốc phản vệ. Ngược lại thuốc
dạng tĩnh mạch dùng qua đường khí dung sẽ không có hiệu quả [17].
Cho đến nay cơ bản có hai loại máy khí dung khác nhau:

+ Phun khí dung áp lực (Jet nebulizers):
Dòng khí dung hoặc oxy đi qua một lỗ nhỏ dưới một áp lực lớn. Áp
lực này càng lớn thì kích thước hạt càng nhỏ. Tại lỗ này áp lực giảm xuống
đột ngột làm dòng khí tăng lên đáng kể. Sự giảm áp lực này làm dung dịch
trong bình bị hút qua một ống hẹp, ở đó nó được phân nhỏ ra nhờ dòng khí
phụt mạnh. Đây là thế hệ hạt thuốc đầu tiên có đường kính khoảng 15-50ỡm.
Những hạt này va chạm vào nhau trong khi KD tạo ra những hạt nhỏ hơn


19
(thế hệ hạt thuốc thứ hai), chúng sẽ được hít vào phổi hoặc lắng đọng ở
thành trong của bình nebulizer để lại được khí dung lần nữa. Do vậy, trong
KD cần đập nhẹ vào bầu thuốc đều đặn để bóc hạt thuốc ở thành bầu thuốc
[26]. Lưu lượng dòng thuốc khoảng 6-8 lít/phút, tốc độ KD khoảng
0,5ml/phút. Đường kính hạt thuốc khoảng 1,2-6,9µm. Phương pháp này
dùng cho cả dung dịch loãng và dung dịch treo [17].
+ Phun khí dung bằng siêu âm (Ultrasonic nebuluzers):
Hạt thuốc được phân tán bằng sự rung lên cực mạnh của các tinh thể
áp điện. Sự rung lắc siêu âm từ các tinh thể này được chuyển đến bề mặt của
dung dịch thuốc với các sóng được hình thành. Các hạt thuốc được tách ra ở
đỉnh của các sóng và được giải phóng dưới dạng sương mù. Sự va chạm
nhau trong lúc khí dung làm mất đi các hạt lớn để cho phép hít vào các hạt
có kích thước thích hợp [26]. Tốc độ khí dung khoảng 1ml/phút, đường kính
hạt thuốc khoảng 1-3µm. Máy này không dùng được với thuốc dạng dung
dịch treo. Khí dung tự khởi động khi hít vào [17]. Thuốc được phun từ bầu
khí dung của máy dưới dạng những hạt thuốc nhỏ như sương mù đi vào khí
quản – PQ người bệnh, gián tiếp qua mặt nạ hoặc ống ngậm miệng. Khí dung
qua ống ngậm miệng chỉ dùng ở người lớn và cơn hen mức độ nhẹ, không
dùng ở trẻ em vì bệnh nhi không phối hợp tốt, không hít thuốc mà thổi hơi
vào ống hay dùng lưỡi bịt kín dòng thuốc khí dung [26].

Một số tác giả cho rằng Jet nebulizers tốt hơn Ultrasonic nebulizers vì
kích thước hạt thuốc có thể được giảm đi trong Jet nebulizers khi tốc độ hoặc
áp lực dòng khí nén tăng lên .
1.2.4. Đặc điểm thuốc giãn PQ kích thích β2
Nhóm thuốc GPQ kích thích thụ thể adrenergic gồm 2 loại: loại kích
thích không chọn lọc β2 (cả β1 và β2) mà đại diện là isoproterenol và
orciprenaline và loại kích chọn lọc β2. Trước đây loại đầu thường được các


20
tác giả Mỹ ưa dùng.Từ ngày thuốc GPQKT β2 ra đời, vai trò của chúng giảm
dần vì hiệu quả điều trị không hơn nhưng ADR nhiều, nhất là trên hệ tim
mạch do kích thích các thụ thể õ1. Thuốc GPQKT β2 là thuốc được lựa chọn
đầu tiên trong điều trị cắt cơn HPQ cấp [28], [31], [33]. Nhóm thuốc này có
thể được dùng qua đường uống, đường hô hấp, đường tiêm dưới da hay
đường tiêm tĩnh mạch.
• Thuốc gắn với các thụ thể β2 – adrenergic trên bề mặt tế bào cơ trơn
hô hấp gây tăng nồng độ AMP vòng làm giảm nồng độ Ca2+ nội bào
dẫn tới giãn PQ.
• Tác dụng giãn PQ nhanh, có khả năng giãn từ khí quản đến PQ
tận.Tác dụng giãn PQ tốt ở khí đạo ngoại vi.
• Dùng dạng khí dung ngoài tác dụng giãn phế quản còn có thể ức chế
giải phóng leucotrien và histamin khỏi dưỡng bào phổi [10], bảo vệ
chống lại các tác nhân kích thích gây co thắt PQ.
• Dùng liều cao có thể kích thích các β1 gây tăng nhịp tim [10].
• Dùng kéo dài liên tục, tác dụng có thể giảm dần do số lượng thụ thể
β2 ở màng sau sinap giảm [10].
*Salbutamol - Ventolin:
Là thuốc cường giao cảm β2 không hoặc ít tác dụng phụ lên thụ thể α
và β1, có tác dụng giãn cơ trơn PQ mạnh [22].

* Bản chất hóa học :
Salbutamol sulfat (4- hydroxy- hydroxy methyl phenyl- 2 tert-butylamino-etanol sulfat) là chất bột kết tinh trắng, không mùi vị, tan trong nước
và cồn. Salbutamol sulfat là amin giao cảm tổng hợp gây kích thích đặc hiệu
ở thụ thể õ2 adrenergic, làm giãn phế quản, giãn mạch, nhưng ít ảnh hưởng
đến hoạt động của tim, làm mất các cơn co thắt PQ [3], [22].
Công thức hóa học:


21

* Tác dụng dược lý

hoh 2c

h

h

h

ch3

oh

c

c

n

c

oh

h

ch 3

ch 3

Cấu trúc phân tử của Salbutamol

 Salbutamol kích thích thụ thể β2 bằng cách hoạt hóa
adrenycyclase làm tăng AMPc. Làm tăng ổn định dưỡng bào
không bị mất hạt [3], [22].
 Giãn phế quản chọn lọc trên thụ thể β2 của cơ trơn PQ.
 Ở liều điều trị hầu như rất ít tác dụng trên thụ thể β1 của tim.
 Còn có tác dụng ngăn ngừa sự phóng thích histamin và các hóa
chất trung gian (từ dưỡng bào của mô phổi khi mẫn cảm với phức
hợp dị nguyên- IgE) là những yếu tố quan trọng trong sinh bệnh
học HPQ [22].
 Hiệu quả lâm sàng : giãn cơ trơn PQ, tử cung, giãn mạch ngoại vi.
* Dược động học của Salbutabol khí dung
• Thời gian khởi đầu tác dụng : 2-3phút [3].
• Thời gian tác dụng cao nhất : sau 5-15 phút [3].
• Thời gian tác dụng kéo dài : 3-4 giờ.
• Nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, đạt tối đa trong vòng 2- 4h.
• Khoảng 72% lượng thuốc hít vào đào thải qua nước tiểu trong
vòng 24h trong đó 28% không biến đổi và 44% đã chuyển hóa [3].
• T1/2= 3.8h [3].

* Chỉ định điều trị trong bệnh hô hấp
 Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp [3].
 Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức.
 Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được [3].
 Viêm phế quản mạn tính, giãn phế nang [3].


22
 Sử dụng Salbutamol đường hô hấp có thể điều trị cơn HPQ ở phụ
nữ có thai ((trên 6 tháng), bệnh tim, tăng huyết áp... [16], [19], [22].
* Chống chỉ định : dị ứng thuốc hay dị ứng với bất cứ thành phần nào của thuốc.
* Tương tác thuốc
• Tránh dùng kết hợp với các thuốc chủ vận β2 không chọn lọc [3].
• Không nên dùng salbutamol dạng uống với các thuốc chẹn β2 (như
propranolol) [3].
• Cần thận trọng khi người bệnh có dùng thuốc chống đái tháo đường. Phải
theo dõi đường máu và nước tiểu vì salbutamol có khả năng làm tăng đường
huyết. Có thể chuyển sang dùng insulin [3].
• Phải ngừng tiêm salbutamol trước khi gây mê bằng halothan [3].
• Khi chỉ định salbutamol cần phải giảm liều thuốc kích thích β2 khác nếu
đang dùng thuốc đó để điều trị [3].
* Tác dụng không mong muốn (ADR)
Salbutamol dùng qua đường hô hấp (hít, khí dung) ít gây tác dụng không
mong muốn toàn thân do nồng độ thuốc trong huyết tương thấp [3].
 Thường gặp , ADR > 1/100.
- Tuần hoàn: Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh.
- Hô hấp: Co thắt phế quản, khô miệng, họng bị kích thích, ho, khàn tiếng
 Hiếm gặp, ADR < 1/1000.
- Chuyển hoá: Hạ kali huyết.
- Cơ xương: Chuột rút.

- Thần kinh: Dễ bị kích thích, nhức đầu.
- Phản ứng quá mẫn: Phù, nổi mày đay, hạ huyết áp, trụy mạch.
Salbutamol dùng theo đường uống hoặc tiêm có thể dễ gây run cơ, chủ
yếu ở đầu chi, hồi hộp, nhịp xoang nhanh. Tác dụng này ít thấy ở trẻ em. Dùng
liều cao có thể gây nhịp tim nhanh. Người ta cũng có thấy các rối loạn tiêu hoá


23
(buồn nôn, nôn). Khi dùng khí dung, có thể gây co thắt phế quản ( phản ứng
nghịch thường) [3].
* Dạng chế phẩm thuốc dùng qua đường khí dung
- Dạng bình xịt định liều: 1 hộp chứa 200 liều salbutamol. Một liều
100µg [3], [22].
- Dạng khí dung:Ventolin Nebules: ống nhựa 2,5 mg/ 2,5ml và
5mg/2,5ml [3], [22].
- Dạng Rotahaler (hít): viên Ventolin Rotacap 200 µg [22].
1.2.5. Đặc điểm của thuốc giãn phế quản anticholinergic
• Gắn với thụ thể muscarinic, đối kháng sự dẫn truyền thần kinh phó
giao cảm tại thụ thể muscarnic, ngăn chặn sự co thắt PQ. Thuốc chỉ
ngăn chặn sự co thắt PQ do tác dụng cholinergic, không có tác dụng
với các co thắt PQ do các nguyên nhân khác như do histamin [25].
• Không hấp thu được qua đường uống, và không vào được thần kinh
trung ương, thường dùng dạng khí dung [11], [25].
• Tác dụng đặc hiệu tại chỗ và kéo dài.
• Tác dụng giãn chủ yếu ở khí đạo trung tâm.
• Không làm tăng nhịp tim.
• Hấp thu không đáng kể qua đường hô hấp và tiêu hóa nên ít tác dụng
phụ toàn thân [11], [25].
* Ipratropium bromide: được dùng điều trị co thắt PQ từ cuối những năm 1970.
- Là hợp chất ammonium bậc 4 công thức hóa học là: