Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng hấp thụ qua da của indomethacin

GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y Tế

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

DS. LÊ KIM ANH

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố Yế U T ố
TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ Hấ P THU QUA DA CỦA
INDOMETHACIN
LUẬN VĂN THẠC s ĩ

Dược HỌC

KHOÁ 2000-2002
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ

Dược PHẩ M-BÀO c h ế

th u ố c

MÃ SỐ: 607301

NGƯỜI HƯỚNG DẪN: PGS. TS. NGUY ễ N V ă N

long

TS. NGUYỄN Đă NG HOÀ

HÀ NỘI 2003

J lo i ca n t ổ n

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. NGUYỄN VĂN LONG
TS. NGUYỄN ĐĂNG HOÀ
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình
thực hiện luận văn này.
Tôi cũng xin cảm ơn ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, bộ môn bào
chế, các phòng ban liên quan, gia đình và bạn bè đã động viên, tạo mọi điều kiện
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này.

Hà nội, ngày 9 tháng 12 năm 2003
Học viên: Lê Kim Anh


M ục lục

Trang

Đặt vấn đề

1

Chương 1. Tổng quan

2

1.1. Vài nét về Indomethacin

2

1.1.1. Công thức

2

1.1.2. Tính chất

2

1.1.3. Độ ổn định

2

1.1.4. Đặc tính dược động học

3

1.1.5. Tác dụng dược lý và cơ chế

4

1.1.6. Tác dụng phụ

6

1.1.7. Chỉ định

6

1.1.8. Một số dạng bào chế và liều dùng

6

1.1.9. Thận trọng và chống chỉ định

7

1.1.10. Tương tác thuốc

7

1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược chất
dưới dạng thuốc qua da

7

1.2.1. Các yếu tố sinh lý

7

1.2.2. Các yếu tố thuộc công thức, kỹ thuật bào chế

8

1.2.2.1. Dược chất

8

1.2.2.2. Cấu trúc hoá lý của thuốc và tá dược

8

1.2.2.3. Các chất phụ làm tăng hấp thu

9

1.3.
Một số kết quả nghiên cứu về giải phóng và hấp thu indomethacin qua
đường da

19

Chương 2. Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu

21


2.1. Nguyên liệu

21

2.2. Phương tiện

22

2.3. Phương pháp nghiên cứu

22

2.3.1. Điều chế các công thức thuốc mỡ indomethacin

22

2.3.2. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược thuốc mỡ
theo phương pháp khuếch tán qua màng cellulose acetat

23

2.3.3. Đánh giá khả năng hấp thu in vivo qua da chuột cống đã loại lông

24

Chương 3. Kết quả nghiên cứu

26

3.1. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ indomethacin trong
dung dịch đệm phosphat pH=7,2 và mật độ quang

26

3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi đến khả năng giải phóng
indomethacin từ tá dược emugel

27

3.2.1. Điều chế thuốc mỡ indomethacin 1% với tá dược emugel bằng các
hệ dung môi khác nhau

27

3.2.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi đến khả năng giải
phóng indomethacin ra khỏi tá dược emugel

28

3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của 1-menthol đến khả năng giải phóng
indomethacin ra khỏi tá dược emugel

30

3.3.1. Điều chế thuốc mỡ indomethacin 1% với tá dược emugel có thêm
1-menthol

30

3.3.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của 1-menthol đến khả năng giải
phóng indomethacin ra khỏi tá dược emugel

31

3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của acid oleic đến khả năng giải phóng
indomethacin ra khỏi tá dược emugel

36

3.4.1. Điều chế thuốc mỡ indomethacin 1% có thêm acid oleic

36

3.4.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của acid oleic đến khả năng giải
phóng indomethacin ra khỏi tá dược emugel

37


3.4.2.1. Với 20% propylen glycol

37

3.4.2.2. Với 20% dimethylsulfoxid

40

3.4.2.3. Với 20% dimethylformamid

42

3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của tinh dầu đến khả năng giải phóng
indomethacin ra khỏi tá dược gel

44

3.5.1. Điều chế gel indomethacin 1% có thêm tinh dầu bạc hà và tinh dầu
khuynh diệp

44

3.5.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của tinh dầu bạc hà và tinh dầu
khuynh diệp đến khả năng giải phóng indomethacin ra khỏi tá dược gel

45

3.6. Nghiên cứu sự hấp thu của indomethacin quada chuột cống đã
lông

46

loại

3.7 Sơ bộ đánh giá độ ổn định của một số công thức thuốc mỡ
indomethacin dựa trên chỉ tiêu về khả năng giải phóng dược chất qua màng
cellulose acetat

50

Chương 4. Bàn luận

52

4.1. Về nghiên cứu giải phóng indomethacin trên in vitro qua màng
cellulose acetat

52

4.2. Về tác động của loại dung môi

52

4.3. Về tác động của các chất thêm vào

53

4.4. Về liên quan giữa khả năng giải phóng in vitro và sự hấp thu in vivo
indomethacin từ dạng thuốc qua da

54

Kết luận và đề xuất

57

Tài liệu tham khảo

59


NHŨNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT

AO

Acid oleic

DMF

: Dim ethylform am id

DMSO

: D im ethylsulfoxid

EtOH

: Ethanol

Indo

: Indom ethacin

M

: 1-Menthol

PG

: Propylen glycol

MĐ

: Mức độ

TĐ

: Tốc độ

TEA

: Triethanolam in

USP

: United State Pharm acopoeia

DĐVN

: Dược điển V iệt Nam

SKD

: Sinh khả dụng

r p /\'

4 /V


ĐẶT VẤN ĐỂ

Indomethacin là một trong những chất chống viêm không steroid đã được sử
dụng từ lâu dưới nhiều dạng bào chế: viên nén bao màng mỏng, viên nang tác
dụng kéo dài, thuốc đạn, thuốc mỡ và thuốc tiêm. Tuy nhiên, một trong những
nhược điểm của các thuốc chống viêm không steroid nói chung và của
indomethacin nói riêng là gây tác dụng phụ với đường tiêu hoá, như gây viêm
loét dạ dày-ruột. Tác dụng không có lợi này càng tăng lên khi dùng thuốc bằng
đường uống. Chính vì vậy, người ta đã nghiên cứu một số dạng thuốc dùng qua
da: thuốc mỡ, kem, gel và hệ trị liệu qua da.
Tuy nhiên, do độ tan trong nước thấp và khả năng hấp thu của indomethacin
qua da kém, người ta đã nghiên cứu một số biện pháp làm tăng khả năng giải

phóng và hấp thu qua da dùng dưới dạng thuốc mỡ, kem và gel. cho đến nay, ở
trong nước vẫn chưa có công trình nghiên cứu nào về khả năng giải phóng và
hấp thu của indomethacin dùng dạng thuốc qua da được công bố. Do đó chúng
tôi tiến hành “Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng giải phóng
và hấp thu qua da của indomethacin” với các mục tiêu:
Nghiên cứu ảnh hưởng của
- Một số dung môi: propylen glycol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid.
- Một số chất phụ như: menthol, acid oleic, tinh dầu bạc hà, tinh dầu khuynh
diệp tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của indomethacin. Trên cơ sở đó
có thể chọn được một vài công thức có khả năng giải phóng và hấp thu tốt qua
da.


CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về indomethacin
1.1.1. Công thức [25]

Công thức phân tử: C19H 16C1N04
Phân tử lượng
: 357,8
Tên khoa học: 1 - (4 - chlorobenzoyl) - 5- metoxy - 2 methylindon - 3 acetic acid
Hoặc : 1 - (4 - chlorobenzoyl) -5 - metoxy - 2 - methyl -14- indole - 3 acetic
acid
1.1.2. Tính chất [7],[25]
- Indomethacin là dẫn xuất của acid indoleacetic, một chất chống viêm không
steroid. Có 2 dạng: acid và dạng muối natri trihydrat.
- Indomethacin là bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, không mùi hoặc gần như
không mùi, vị hơi đắng, nhạy cảm với ánh sáng, bền vững trong môi trường acid
hay trung tính, không bền trong môi trường kiềm mạnh. Natri indomethacin là
bột kết tinh m àu vàng nhạt.

- Indomethacin thực tế không tan trong nước, tan trong ethanol (1:50), trong
cloroform (1:30), trong ether (1:40 đến 1:45), tan trong dầu thầu dầu, không tan
trong acid vô cơ loãng. Natri indomethacin dễ tan trong nước và ethanol, tan rất ít
trong cloroform và aceton, tan mạnh trong methanol.
1.1.3. Độ ổn định [7],[25]
Do có liên kết amid trong phân tử, indomethacin bị thuỷ phân trong nước
thành p-clorobenzoat và 2-methyl-5-methoxy-indol-3-acetat. Phản ứng thuỷ phân


xảy ra trong môi trường acid ở pH<3. Với xúc tác kiềm, phản ứng thuỷ phân chỉ
xảy ra theo động học bậc nhất thành acid cacboxylic và amin. Thời gian bán huỷ
của indomethacin ở nhiệt độ phòng là 200 giờ trong dung dịch đệm pH 8 và
khoảng 90 giờ trong dung dịch đệm pH 10. Indomethacin không bền với ánh
sáng cả ở dạng rắn và dung dịch nước. Khi để dưới ánh sáng mặt trời,
indomethacin bị biến màu. Dung dịch indomethacin 50|ig/ml trong dung dịch
đệm pH 7,2 trong lọ thuỷ tinh hoặc chất dẻo ổn định về mặt hoá học trong 3
tháng ở 5°c.
Một số tác giả đã nghiên cứu tạo micel bằng cách thêm các chất diện hoạt để
làm tăng độ ổn định của indomethacin. Các chất diện hoạt bao gồm: ion hoá và
không ion hoá. Backensfeld và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng của cyclodextrin
và các dẫn xuất của cyclodextrin đối với độ ổn định của indomethacin trong dung
dịch nước và thấy rằng (3-cyclodextrin là có cấu trúc vòng thích hợp nhất với
indomethacin ở pH 7,4.
1.1.4. Đặc tính dược động học [25]
- Indomethacin hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá ở
người lớn, đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương sau 2 giờ và hấp thu hoàn toàn
sau 4 giờ.
- Sự hấp thu của indomethacin có thể bị ảnh hưởng bởi thức ăn và các thuốc
kháng acid chứa nhôm, magnesi.

- ơ ’ trẻ đẻ non, sự hấp thụ của indomethacin qua đường uống rất kém và
không hoàn toàn.
- Sinh khả dụng của viên đạn đặt hậu môn ở người lớn so với thuốc dùng
đường uống là gần tương đương.
- Indomethacin kết hợp với protein huyết tương với tỷ lệ khoảng 99%.
- Indomethacin qua được bao hoạt dịch, hệ thần kinh trung ương và rau thai,
qua sữa mẹ ở nồng độ thấp.
- Thời gian bán huỷ trong huyết tương ở người lớn là 2,6 - 11,2 giờ, trẻ sơ sinh
là 15 -3 0 giờ.


- Indomethacin chuyển hoá tại gan thành phức hợp glucoronid và thành
desmethyl indomethacin, desbenzoyl indomethacin, desmethyl-desbenzoyl
indomethacin, và thành glucuronid indomethacin và phức hợp của nó qua gan vào
vòng tuần hoàn.
- Indomethacin và các chất chuyển hoá chủ yếu bài tiết và thải trừ qua nước
tiểu, 1 phần nhỏ qua phân.
1.1.5. Tác dụng dược lý và cơ chê [3]
Cũng như các thuốc chống viêm không steroid khác, indomethacin có tác
dụng hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm và chống kết tập tiểu cầu. Cơ chế cụ thể
chưa rõ nhưng nhiều tác dụng liên quan đến việc ức chế tổng hợp prostaglandin.
4>. Tác dụng giảm đau:
Chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng tốt với các chứng
đau do viêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng). Khác với
morphin, các thuốc này không có tác dụng với đau nội tạng, không gây ngủ,
không gây khoan khoái và không gây nghiện. Theo Moncada và Vano (1978), do
làm giảm tổng hợp prostaglandin F, nên indomethacin làm giảm tính cảm thụ của
các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin,
histamin, serotonin.
*. Tác dụng hạ sốt:

Với liều điều trị, indomethacin chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất
kỳ nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người thường. Khi vi khuẩn, độc tố,
nấm,...(gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích
bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại. Chất này hoạt hoá arachidonic của
vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng
chuyển hoá) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch da). Indomethacin do ức chế
men tổng hợp prostaglandin , làm giảm tổng hợp prostaglandin, có tác dụng hạ
sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại
thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Vì không có tác dụng đến


nguyên nhân gây sốt, nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi
thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại. Tuy nhiên, không dùng indomethacin để chữa sốt
đơn thuần vì nó có độc tính cao và đã có rất nhiều loại thuốc hạ sốt tốt hơn.
Tác dụng chống viêm:
Indomethacin có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không kể đến nguyên
nhân, theo các cơ chế sau:'
- ức chế sinh tổng hợp prostaglandin do ức chế cyclooxygenase, làm giảm
prostaglandin E2 và F la là những trung gian hoá học của phản ứng viêm .
- Làm bền vững màng lybosom (tiểu thể bào) : ở ổ viêm, trong quá trình thực
bào, các đại thực bào giải phóng các enzym của lybosom (hydrolase, aldolase,
phosphatase, acid colagenase, elastase...); làm tăng thêm quá trình viêm.
- Ngoài ra còn có thêm một số cơ chế khác như đối kháng với các chất trung
gian hoá học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển
bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên-kháng thể.
Tuy các thuốc chống viêm không steroid đều có tác dụng giảm đau, chống
viêm, song lại khác nhau giữa tỷ lệ liều chống viêm/liều giảm đau. Tỷ lệ ấy lớn
hơn hoặc bằng 2 với hầu hết các thuốc chống viêm không steroid, kể cả aspirin,
nhưng lại chỉ gần bằng 1 với indomethacin, phenylbutazon và pyroxicam.
Tác dụng chống viêm của indomethacin mạnh hơn phenylbutazon 20 - 80 lần

và mạnh hơn hydrocortison 2 - 4 lần.
Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu:
Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzym chuyển
endoperoxyd của prostaglandin G2/H2 thành thromboxan A9 (chỉ tổn tại 1 phút)
có tác dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng nội mạc cũng rất giàu prostaglandin
synthetase là enzym tổng hợp prostaglandin I2 có tác dụng đối kháng với
thromboxan A2 Vì vậy, tiểu cầu chảy trong mạch bình thường không bị đông
vón. Khi nội mạc mạch bị tổn thương, prostaglandin I9 giảm; mặt khác, khi tiểu
cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổn thương, ngoài việc giải phóng ra thromboxan
A2 còn phóng ra các “giả túc” làm dính các tiểu cầu với nhau và với thành mạch,


dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểu cầu. Indomethacin ức chế men tổng hợp
thromboxan làm giảm tổng hợp thromboxan A9 của tiểu cầu nên có tác dụng
chống ngưng kết tiểu cầu.
1.1.6. Tác dụng phụ [4],[25]
- Trên thần kinh trung ương: nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi và các rối loạn tâm
thần khác.
- Đối với đường tiêu hoá: buồn nôn, nôn, đau thượng vị, ỉa chảy, loét, xuất
huyết, thủng dạ dày-ruột.
- Dị ứng:
ngứa, nổi mẩn da, phù thần kinh mạch, nghẹt thở.
- Đối với
máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết.
- Triệu chứng khác: rối loạn thị giác, thính giác, chức năng gan, thận.
1.1.7. Chỉ định [4]
Viêm xương khớp, thoái hoá khớp, viêm cột sống dính khớp, viêm đa khớp
mãn tính tiến, đau lưng, viêm dây thần kinh, viêm cứng khớp.
1.1.8. Một sô' dạng bào chế và liều dùng [6],[10]
- Viên nén 25mg, 50mg, 75mg

: Apo-Indomethacin, Flexin continus
- Viên nang 25mg, 50mg
: Meko-Indocin, Indocid
50 - 100 mg / ngày chia nhiều lần
- Viên nang giải phóng chậm 75mg
: Chrono-Indocid, Indomax-75 SR
1 - 2 lần / ngày

-

-

Thuốc đạn 50mg, lOOmg
: 2 - 4 lần / ngày
Thuốc tiêm indomethacin natritrihydrate 25mg, 50mg dạng bột đông khô
Hỗn dịch để uống 25mg/ml
: Indocid
Trẻ em 2 - 14 tuổi
: 2mg / kg / ngày chia 3 - 4 lần
Liều tối đa : 4mg / kg / ngày.
Thuốc mỡ, gel 5%, 10%.
Thuốc nhỏ mắt 0,1%
: Indo-collyre


1.1.9. Thận trọng và chống chỉ định [7]
• Thận trọng:
- Trẻ dưới 15 tuổi, người già, bệnh nhân động kinh, Parkinson, tâm thần.
- Bệnh đường tiêu hoá, viêm dạ dày-tá tràng, cao huyết áp, bệnh lý ứ nước.
- Thuốc có thể che dấu những triệu chứng của nhiễm khuẩn đồng thời tăng

nhiễm khuẩn tiềm ẩn.
- Tránh lái xe, vận hành máy móc nguy hiểm.
• Chống chỉ định:
Mẫn cảm với indomethacin, bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày, phụ nữ có thai
và cho con bú.
1.1.10. Tương tác thuốc [4]
- Indomethacin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông loại kháng vitamin
K, sulfamid hạ đường huyết, phenytoin do làm giảm liên kết thuốc-huyết tương,
làm tăng độc. Do đó nếu buộc phải phối hợp thì phải giảm liều các thuốc trên.
- Indomethacin có thể làm giảm tác dụng một số thuốc do làm tăng giáng
hoá hoặc đối kháng tại nơi tác dụng như meprobamat, androgen, furosemid.
1.2. Môt sỏ yếu tỏ ảnh hương đến su giáỉ phỏng và hấp thu
duứỉ)dang thuốc qua da

dươc chất

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng
thuốc hấp thu qua da, sau đây xin đề cập đến một số yếu tố.
1.2.1. Các yếu tô sinh lý [1]
- Loại da và tình trạng da, bề dày da (đặc biệt là lớp sừng).
- Nhiệt độ da và khả năng dãn mạch.
- Mức độ hydrat hoá của lớp sừng.


1.2.2. Các yếu tô thuộc công thức, kỹ thuật bào chê [1]
1.2.2.1. Dược chất:
Các yếu tố thuộc về dược chất có ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng và hấp thu
dược chất qua da bao gồm :
- Độ tan.
- Hệ số khuếch tán, pH, mức độ ion hoá:

- Hệ số phân bố dầu /nước.
- Nồng độ dược chất.
- Dẫn chất, đồng phân.
1.2.2.2. Cấu trúc hoá lý của thuốc và tá dược
Nhiều công trình nghiên cứu về sinh dược học thuốc hấp thu qua da đã chứng
minh rằng đặc tính của tá dược có ảnh hưởng rất lớn đối với tốc độ và mức độ
hấp thu dược chất qua da. Là do tá dược thuốc mỡ có ảnh hưởng tới quá trình
hydrat hoá lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính của thuốc lên da. Mặt
khác, nhiều trường hợp độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất
cũng chịu ảnh hưởng của tá dược. Mức độ ion hoá của các dược chất mang tính
acid yếu hoặc base yếu cũng như sự hấp thu của các chất không ion hoá phụ
thuộc vào pH của tá dược. Những tác động này dẫn tới làm thay đổi độ tan, tốc
độ tan của dược chất, do đó, trực tiếp ảnh hưởng tới mức độ giải phóng dược chất
cũng như mức độ hấp thu thuốc qua da.
Theo Lippold, dược chất được phân tán trong tá dược ở mức độ phân tử (dạng
dung dịch) có khả năng hấp thu tốt hơn so với thuốc mỡ mà dược chất được phân
tán dưới dạng các tiểu phân (kiểu hỗn dịch).
Tsai và Naito qua nghiên cứu sự hấp thu của phenylbutazon qua da từ các


thuốc mỡ với các tá dược khác nhau đã đi đến kết luận: phenylbutazon được điều
chế dưới dạng thuốc mỡ kiểu dung dịch trong tá dược gel cho nồng độ dược chất
trong máu cao hơn so với tá dược thân dầu cũng như các tá dược khác có cấu trúc
kiểu hỗn dịch.
1.2.2.3. Các chất phụ làm tăng hấp thu:
a. Chất diện hoạt:
Trong các công thức thuốc mỡ, kem,... các chất diện hoạt thường được thêm
vào thành phần của thuốc nhằm làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm tác
nhân nhũ hoá, và là chất làm tăng hấp thu dược chất qua da và niêm mạc. Các
chất diện hoạt khác nhau có tác động khác nhau đến các khả năng trên. Mức độ

ảnh hưởng của chất diện hoạt phụ thuộc vào bản chất và tỷ lệ dùng trong công
thức.
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của polyoxyethylen alkyl ether (một chất diện hoạt
không ion hoá), Park và cộng sự đã đi đến kết luận: polyoxyethylen alkyl ether
dùng với nồng độ 15% làm tăng tốc độ hấp thu của ibuprofen qua da chuột.
Polyoxyethylen alkyl ether có độ dài mạch cacbon của phần alkyl khác nhau, có
số nhóm oxyethylen khác nhau thì tốc độ khuếch tán ibuprofen qua da chuột
cũng khác nhau, làm tăng khả năng khuếch tán tốt nhất là polyoxyethylen cethyl
hoặc oleyl ether [14].
Các chất diện hoạt ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu thuốc qua da là do làm
thay đổi mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược, bởi vì:
- Chất diện hoạt làm thay đổi độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của
dược chất với tá dược cũng như giữa tá dược với các lớp của da.
- Làm thay đổi độ nhớt của thuốc (chủ yếu là giảm), do vậy làm tăng tốc độ
khuếch tán dược chất.
- Làm giảm sức căng bề mặt phân cách các pha, vì thế, dược chất có khả năng


tăng tính thấm, thuốc mỡ được dàn đều trên bề mặt của da và tạo nên một lớp
thuốc có bề dầy đồng nhất.
Thường dùng các chất diện hoạt: ion hoá và không ion hoá.
■ Các chất diện hoạt không ion hoá:
Sự hấp thu dược chất qua da cũng như tính thấm qua da của dược chất tăng lên
khi sử dụng các chất diện hoạt không ion hoá riêng rẽ hay kết hợp vói nhau ở
một nồng độ và tỉ lệ thích hợp.
Các kết quả nghiên cứu của Nishihata và cộng sự đã chứng minh rằng:
phospholipid hydrogel hoá dưới dạng gel thân nước với nồng độ thích hợp có tác
dụng làm tăng tính xuyên thấm qua da của diclofenac, do làm tăng khả năng
xuyên thấm qua lớp sừng. Các tác giả cũng thu được kết quả tương tự khi nghiên
cứu trên dược chất là ibuprofen [28].

Một số chất diện hoạt không ion hoá hay được dùng trong các dạng thuốc hấp
thu qua da: Poloxamer (132, 182, 184), Brij (30, 93, 96, 99), Span (20, 40, 60, 80,
85), Tween (20, 40, 60, 80), Mirj (45, 51, 52), các muối mật(natri cholat, acid
deoxycholic), muối natri của acid taurocholic, các phospholipid tự nhiên như
lecithin,...
■ Các chất diện hoạt ion hoá:
Nói chung, các chất diện hoạt anionic có khuynh hướng làm tăng tác dụng
nhiều hơn là các chất diện hoạt cationic hoặc không ion hoá [1],
Một số chất hay dùng:
- Anionic: natri laurat, natri laurylsulfat, natri cholat.
- Cationic: benzalkonium clorid, cetyltrimethyl amoni bromid.
b. Dung môi:
Một số dung môi hữu cơ đã được sử dụng như là chất mang đối với các dược


chất khác nhau, do nó có thể mang thuốc qua da vào tới hệ tuần hoàn. Có thể do
dung môi làm giảm tính đối kháng của da bằng cách hoà tan các lipid trên bề mặt
da, làm thay đổi cấu trúc của các lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hoá của
da. Ngoài ra, các dung môi còn làm tăng độ tan của các dược chất ít tan. Do đó,
làm tăng cả mức độ và tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc cũng như mức
độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da.
Các dung môi hay dùng nhất hiện nay là:
+ Nhóm các alkyl methyl sulfoxid: dimethylsulfoxid (DMSO), N,Nimethylacetamid (DMA), N,N-dimethylformamid (DMF).
+ Nhóm Polyol: PG, glycerin, PEG 300, PEG 400.
+ Nhóm este của acid béo: isopropyl miristat (IPM).
Những dung môi này háo nước, tác động lên hàng rào bảo vệ của da bằng
cách làm trương nở tầng nền tế bào và thay thế nước trong tầng nền, tạo điều kiện
cho dược chất dễ thấm qua.
Fujii và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng các ester của acid béo với độ dài
mạch carbon khác nhau (từ 17-34 carbon) đối với khả năng hấp thu qua da chuột

cạo lông của ketoprofen, đi đến nhận xét: ketoprofen có độ tan cao nhất trong
ester của acid béo có số carbon thấp (C=17) như octyl isononanoat và giảm dần
khi mạch carbon tăng dần. Độ tan của ketoprofen trong octyl isononanoat (C=17)
gấp 30-100 lần so với trong dung môi nước hoặc dung môi là dầu parafin, gấp 3
lần so với ester của acid béo có số carbon là 34 (isocetyl isostearat). Đồng thời hệ
số phân bố của ketoprofen tăng khi độ dài mạch carbon của ester tăng dần.
Ngược lại, hệ số khuếch tán giảm khi độ dài mạch carbon tăng. Các tác giả cũng
thu được kết quả tương tự khi nghiên cứu với indomethacin [26].
Để khảo sát vai trò làm tăng hấp thu qua da của một số dung môi, Hsu, Tsai
và Huang đã tiến hành nghiên cứu sự hấp thu qua da thỏ của gel piroxicam 5%.
Trước khi bôi thuốc người ta sử lý lớp da bằng các dung môi: DMSO, PG, acid
oleic riêng lẻ hoặc hỗn hợp với các tỉ lệ khác nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy


rằng sau 1 giờ sử lý da với acid oleic 10% hoà tan trong PG, sinh khả dụng tăng 8
lần so với da không được xử lý. Sau 24 giờ, sinh khả dụng tăng 22 lần. Vód 80%
DMSO trong PG, sau khi sử lý da 1 giờ nhận thấy không có tác dụng làm tăng
hấp thu. Mặt khác cũng nhận thấy rằng AƯC phụ thuộc vào thời gian xử lý da
bằng dung môi theo tỉ lệ tuyến tính [23].
Gwak và Chun đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số loại dung môi: alcol
(như ethanol), ether (như diethylen glycol monoethyl ether), ester (như propylen
glycol monolaurat, propylen glycol monocaprylat, isopropyl myristat) với vai trò
làm tăng hấp thu qua da chuột của tenoxicam. Các dung môi này được dùng
riêng lẻ hay phối hợp và đã đi đến nhận xét: các dung môi khác nhau ảnh hưởng
khác nhau tới khả năng khuếch tán qua da chuột. Sử dụng hỗn hợp dung môi
40% diethylen glycol monoethyl ether trong propylen glycol monolaurat hoặc
propylen glycol monocaprylat thì tác dụng làm tăng hấp thu là tốt nhất. Các tác
giả cũng cho thấy hỗn hợp dung môi propylen glycol-oleyl có tác dụng hiệp đồng
làm tăng hấp thu dược chất [16].
Việc sử dụng dung môi trơ trong thành phần các thuốc hấp thu qua da theo tỷ

lê nào là tối ưu cần phải được nghiên cứu kỹ lưỡng và cụ thể với từng dược chất,
hệ tá dược sử dụng cũng như các chất phụ khác.

c. Các chất làm tăng hấp thu khác:
Sử dụng chất làm tăng tính thấm qua da là m ột trong những khuynh hướng có

nhiều triển vọng nhất để có thể cải thiện khả năng hấp thu của các dược chất ít
dược hấp thu qua da như các corticosteroid, các thuốc chống viêm không steroid,

Cơ chế để làm tăng khả năng thấm dược chất qua da của các chất làm tăng
hấp thu còn chưa rõ ràng, nhưng nhiều người giải thích là do chúng tương tác với
lớp sừng làm giảm khả năng cản trở quá trình thấm dược chất qua các lớp của da.
Theo thuyết phân bố protein-lipid của Barry thì tác dụng làm tăng hấp thu qua


da của các chất làm tăng tính thấm nói chung có thể theo 3 cơ chế chính sau đây:
+ Phá vỡ cấu trúc lipid bền vững của lớp sừng.
+ Tương tác với protein nội bào.
+ Cải thiện được sự phân bố dược chất, các chất tăng tính thấm khác hoặc
dung môi vào lóp sừng [35].
• Terpen và tinh dầu
Đã có nhiều công trình chứng minh rằng terpen và tinh dầu có khả năng làm
tăng tính thấm qua da của các dược chất hấp thu kém. Ban đầu, người ta dùng
tinh dầu, ví dụ dịch chiết aceton hạt bạch đậu khấu có chứa terpineol và acetyl
terpineol đã được dùng làm tăng tính thấm qua da của prednisolon và tác dụng
làm tăng tính thấm còn cao hơn cả azon [35]. Một số tinh dầu khác như: tinh dầu
giun, tinh dầu tràm, tinh dầu hồi,...cũng được Williams và Barry nghiên cứu để
làm tăng tính thấm của một số dược chất qua da người và thấy tốt nhất là tinh dầu
tràm và tinh dầu giun chứa chủ yếu là 1,8-cineol và ascaridon. Một số tác giả
Trung Quốc cũng dùng cineol và tinh dầu tràm để làm tăng tính thấm qua da

chuột của 5-fluorouracin dưới dạng gel [8], [9]. Monti và cộng sự nghiên cứu 6
loại tinh dầu chứa, các loại terpen khác nhau thì thấy cả 6 loại tinh dầu đều có tác
dụng làm tăng khả năng khuếch tán gấp 52 lần so với khi không sử dụng nó. Các
tác giả cũng chỉ ra tác dụng hiệp đồng của propylen glycol và tinh dầu bạch đàn
vì khi phối hợp chúng với nhau thì khả năng khuếch tán của 5-fluorouracil qua da
lớn hơn rất nhiều so với trường hợp chỉ sử dung propylen glycol [26].

Người ta nhận thấy terpen có tác dụng làm tăng tính thấm tốt hơn tinh dầu
chiết ra nó. Chính vì thế hàng loạt terpen đã được nghiên cứu sử dụng làm tăng
tính thấm của nhiều dược chất. Các terpen alcol hoặc ceton tác dụng kém hơn đối
với các dược chất thân dầu như diazepam và estradion [37].
Rõ ràng là tác dụng của các terpen vòng phụ thuộc rất nhiều vào tính chất lý
hoá của duợc chất. Các terpen hydrocarbon chỉ có tác dụng với dược chất thân
dầu, còn các terpen chứa oxy lại chỉ có tác dụng với dược chất thân nước.


Ayman và các cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của 4 loại terpen (fenchon,
thymol, d-limonen và nerolidol) đến khả năng hấp thu qua da chuột cạo lông của
bốn loại thuốc có tính thân dầu khác nhau (nicardipin hydroclorid, hydrocortison,
carbamazepin, tamoxifen) ra khỏi tá dược gel và kết luận rằng: các terpen này
đều làm tăng hấp thu qua da của các thuốc do nó làm tăng khả năng thấm của
thuốc. Nerolidol là terpen hiệu quả nhất, rồi đến limonen và thymol, fenchon là
chất làm tăng hấp thu kém nhất. Limonen làm tăng hấp thu cao hơn fenchon và
thymol là do có hoạt độ nhiệt động trong tá dược gel cao hơn. Không giống
fenchon và thymol, limonen không tan hoàn toàn trong tá dược gel với nồng độ
2%, điều đó cho thấy là công thức của tá dược gel có ảnh hưởng đến hiệu quả
làm tăng hấp thu của terpen trong tá dược gel đó. Hơn nữa, tính thân dầu của các
dược chất có ảnh hưởng rõ rệt đến tác động làm tăng hấp thu của các terpen vì
khi tăng tính thân dầu của thuốc, thì terpen sẽ giảm hiệu quả làm tăng hấp thu. Ví
dụ nicardipin hydroclorid, một hợp chất thân nước, được cải thiện khả năng hấp

thu cao nhất bởi terpen. Còn tamoxifen, chất thân dầu nhất, hấp thu kém nhất.
Điều này cũng tương tự với nghiên cứu của Kitagawa và cộng sự rằng khi thêm
1% 1-menthol trong 15% ethanol, thì hiệu quả làm tăng hấp thu của
methylparaben tăng 16 lần trong khi lại làm giảm khả năng hấp thu của
butylparaben xuống còn khoảng 1/5 [14].
Obata, Takayama và cộng sự đã chứng minh: dẫn chất của menthol là 1-0ethyl-3-buthylcyclohexanol có tác dụng làm tăng hấp thu qua da chuột cạo lông
của ketoprofen dưới dạng gel và tỷ lệ tốt nhất là 0,5% [38].
Trong số các terpen oxyd, tác dụng làm tăng tính thấm của terpen có cầu oxy
ở vị trí 1,2 (epoxid) kém hơn so với các terpen có cầu oxy lớn (các ether vòng)
chẳng hạn như 1,8-cineol. Một số tác giả có nhận xét rằng tính thân dầu của các
chất làm tăng hấp thu có liên quan tới tác dụng của chúng, bởi vì các chất này
giúp cho dược chất vượt qua da một cách dễ dàng hơn. Với nhóm terpen ceton và
epoxid, người ta quan sát thấy có sự tương quan tuyến tính giữa tỉ lệ tăng hấp thu
của 5-fluorouracil với hệ số phân bố octanol-nước của nó [35].
Abdullah và cộng sự thấy rằng eucalyptol (1,8-cineol) có khả năng làm tăng


tính thấm của 5-fluorouracil qua da chuột cạo lông tới 93 lần [8].
Janicki và cộng sự thấy rằng khi có mặt một số terpen như eucalyptol, 1limonen, d-limonen, diterpen, terpinolen trong các hệ trị liệu qua da thì diterpen
(hỗn hợp của 1-limonen và d-limonen) có tác dụng làm tăng mức độ giải phóng
và hấp thu dược chất qua da tốt nhất [21].
Một nhóm các nhà khoa học của trường đại học quốc gia Singapore đã chỉ ra
rằng carvacrol, linalol, oc-terpineol trong dung môi PG có tác dụng làm tăng khả
năng hấp thu qua da của haloperidol [12].
Takayama và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm của
monoterpen, sesquiterpen và diterpen và đã phát hiện thấy rằng các terpen có chỉ
số thân dầu tương đối cao tác dụng làm tăng hấp thu qua da tốt hơn, nhưng chỉ số
này quá cao thì tác dụng lại giảm. Một vài tác giả cho rằng sở dĩ có sự khác nhau
về tác dụng làm tăng hấp thu của các terpen là do chúng khác nhau về hoạt độ
nhiệt động trong dung môi [37].

• Acid béo
Các acid béo làm tăng tính thấm qua da do cải thiện mức độ xuyên thấm qua
da và giải phóng dược chất từ thuốc.
Đã có nhiều công trình nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm qua da của
acid béo đối với dược chất. Niazy và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid
béo đến sự hấp thu của dihydroergotamin qua da thỏ và đã nhận thấy rằng khi
phối hợp acid oleic với propylen glycol nồng độ 6% thì sự tích lũy của
dihydroergotamin trong da thỏ sau 24 giờ tăng lên 207 lần [39]. Kết quả thu được
tương tự như acyclovir với nồng độ acid oleic là 1% và 5%, tỷ lệ tăng hấp thu từ
9-144 và 55-166 lần [23].
Cooper, Aungst đã cho thấy acid oleic và acid lauric làm tăng tính thấm qua
da của cả phân tử phân cực và không phân cực [17]. Acid oleic và acid lauric
trong hỗn hợp dung môi propylen glycol-acid béo làm tăng tính thấm qua da của
fluocinolon acetonid [40].


Khi nghiên cứu ảnh hưởng của acid béo tới khả năng thấm qua da của
piroxicam, Santoyo và cộng sự đã nhận xét: da được xử lý trước bằng 5% acid
lauric hoặc oleic sau đó bôi gel piroxicam có thêm 5% acid lauric hoặc oleic thì
khả năng hấp thu qua da là tốt nhất. Các tác giả cũng thu được kết quả tương tự
khi nghiên cứu thêm acid linoleic và linolenic [33].
Người ta cũng nhận thấy rằng loại acid béo, tỷ lệ dùng, dung môi phối hợp và
loại da có ảnh hưởng tới mức độ làm tăng tính thấm của dược chất qua da.
Trong một số trường hợp, acid béo làm tăng tính thấm qua da mạnh hơn một
số chất làm tăng tính thấm khác. Aungst và cộng sự đã chứng minh rằng tính
thấm qua da của naloxon khi dùng acid béo trong PG với tỷ lệ 10% cao hơn so
với các chất khác với cùng tỷ lệ như: natri laurylsulfat, DMSO, azon và
alkylpyrolydon kết quả thu được tương tự khi nghiên cứu ảnh hưởng của các chất
làm tăng tính thấm qua da người đối với 5-fluorouracil và estradiol [35].
Tác dụng của acid béo đối với các loại da cũng khác nhau. Bond và Barry đã

so sánh tác dụng làm tăng tính thấm của acid oleic đối với 5-íluorouarcil trên hai
loại da: da người và da chuột cạo lông, kết quả là khi tỷ lệ acid oleic là 5% trong
PG thì tính thấm của 5-fluorouracil qua da người tăng lên 8 lần, còn qua da chuột
cạo lông tăng 33 lần [35].
Việc sử dụng dung môi phối hợp và nồng độ acid béo cũng ảnh hưởng rất lớn
đến tác dụng làm tăng tính thấm của acid béo. Aungst và cộng sự đã so sánh vai
trò của một số dung môi khi nghiên cứu sử dụng acid lauric 10% để làm tăng
tính thấm của naloxon, kết quả cho thấy: tốt nhất là PG, tiếp đó là PEG 400, dầu
parafin, isopropanol và isopropylmyristat. Nhiều công trình nghiên cứu khác
cũng cho kết luận tương tự. Bản thân PG cũng có tác dụng làm tăng tính thấm
qua da do làm tăng sự phân bố của dược chất vào trong da, làm tăng độ tan, tốc
độ tan của dược chất ít tan. Do đó có tác dụng hiệp đồng với acid oleic để làm
tăng tính thấm qua da. Người ta nhận thấy rằng nồng độ có tác dụng tốt nhất của
acid oleic khi dùng vói dung môi PG là từ 5-10% [35].
Ảnh hưởng của các acid béo trên tính thấm qua da cũng khác nhau. Do các


acid béo khác nhau có độ dài mạch hydrocarbon, mạch nhánh, nhóm thế, số
lượng, vị trí và cấu hình của dây nối đôi khác nhau.
Gwak và Chun đã chứng minh rằng: acid béo no trong propylen glycol có tác
dụng làm tăng tính thấm qua da chuột của tenoxicam và được sắp xếp theo thứ
tự: acid lauric (12 carbon) tốt hơn acid capric (10 carbon), acid capric tốt hơn
acid caprylic (8 carbon). Tác dụng làm tăng tính thấm của acid béo no kém hơn
so với acid béo chưa no (acid oleic, acid linoleic). Ví dụ acid oleic (18 carbon và
một dây nối đôi) làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất, trong khi đó
acid stearic (18 carbon) lại không có tác dụng làm tăng tính thấm qua da. Khi
dùng 3% acid oleic hoặc acid linoleic trong dung môi propylen glycol làm tăng
hấp thu 348 và 238 lần tương ứng so với khi không sử dụng hai acid trên [16].
Golden và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của vị trí và cấu hình của dây nối
đôi trong phân tử acid béo tới khả năng làm tăng tính thấm qua da và đi tới kết

luận đồng phân cis có tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid salicylic và
naloxon tốt hơn đồng phân trans [35].
Takahashi và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm của một số
dieste của acid béo (diethyl succinat, diethyl adipat, diethyl sebacat, diisopropyl
adipat) đến 4 thuốc chống viêm không steroid (ketoprofen, indomethacin,
diclofenac natri và ibuprofen). Họ thấy rằng, nếu bôi các dieste trước thì khả
năng thấm của các thuốc tăng lên nhưng không có mối liên quan giữa khả năng
hoà tan của thuốc trong các dieste với hiệu quả làm tăng hấp thu của các dieste
đó. Khả năng hấp thu của các thuốc tăng khi tăng chỉ số thân dầu của các dieste
lên 3,5, nhưng nếu tiếp tục tăng chỉ số thân dầu của các dieste thì khả năng hấp
thu của các thuốc chống viêm giảm xuống do nó làm tăng tính thân dầu của
thuốc nên làm giảm độ tan [20].
Azon
Azon (laurocapram, l-dodecylazacycloheptan-2-on) là chất được dùng nhiều
nhất trong số các chất làm tăng hấp thu qua da. Có thể dùng riêng hoặc đa phần
các trường hợp hay phối hợp với các acid oleic, PG, ...để làm tăne tính thấm của


các kháng sinh, các hoạt chất chống nấm, các corticosteroid dùng ngoài,các nội
tiết tố,...
Tính thấm của verapamin hydroclorid (hoạt chất có tác dụng chống co thắt
phế quản) qua da chuột cống tăng theo số lượng azon có trong công thức: nồng
độ azon tăng dần từ 3% lên 7% và 12% thì số lượng thuốc hấp thu tăng tương
ứng là 5, 11 và 22 lần (Agwala và cộng sự). Cũng các tác giả này đã chứng minh
rằng: khi sử dụng azon 3% trong công thức, sự hấp thu của verapạmin HC1 qua
da chuột cống tăng 5 lần, qua da chuột nhắt tăng 70 lần, còn qua da người cũng
tăng 3 lần. Một nhóm các nhà khoa học Nhật Bản và Tiệp Khắc đã chứng minh
tăng sự hấp thu qua da của insulin tăng lên khoảng 30 lần nếu sử dụng 0,1% azon
trong hỗn hợp tá dược có 40% propylen glycol [1].
Wotton và cộng sự đã chỉ ra rằng: số lượng metronidazol hấp thu qua da tăng

lên khoảng 25 lần khi có thêm 1% azon, phối hợp với 18% propylen glycol. Brain
đã sử dụng azon với nồng độ 3% trong gel với carbomer chứa 1% methotrexat
nhằm mục đích làm tăng hấp thu qua da của dược chất có tác dụng chống phân
bào này. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng: nếu không có azon, methotrexat chỉ
thấm qua da với tôc độ 0,26|ig/cm2.h; nếu có thêm 3% azon, tốc độ thấm của
dược chất tăng lên 19|ig/cm2.h; tức là mức tăng hấp thu qua da khoảng 73
lần... [ 1].
Một số chất có cấu tạo tương tự azon cũng có khả năng làm tăng hấp thu qua
da của các chất khó tan và ít tan, khó hấp thu. Một số các nhà bác học Đài loan
đã sử dụng capsaicin và nonivamid để nghiên cứu khả năng làm tăng hấp thu qua
da của indomethacin. Hai chất này có cấu trúc hoá học tương tự azon ở vòng 7
cạnh, chỉ khác nhau ở mạch nhánh nhiều cacbon. Capsaicin được chiết từ quả ớt,
còn nonivamid là dẫn chất của capsaicin được điều chế bằng phương pháp tổng
hợp. Họ thấy rằng, capsaicin và nonivamid đều có thể làm tăng hấp thu qua da tốt
hơn so với azon. Nhất là nếu kết hợp với việc điều trị trước bằng siêu âm thì hiệu
quả làm tăng hấp thu còn cao hơn nhiều so với sử dụng đơn độc từng biện pháp
điều trị [14].
Tóm lai'. Việc sử dụng các dung môi trơ, các chất diện hoạt, các chất làm tăng


hấp thu đã cải thiện đáng kể mức độ và tốc độ giải phóng cũng như mức độ và
tốc độ hấp thu qua da của nhiều dược chất ít hấp thu. Tức là làm tăng sinh khả
dụng của nhiều dược chất có sinh khả dụng hạn chế khi dùng thuốc theo đường
hấp thu qua da. Việc nghiên cứu lựa chọn các chất phụ thích hợp áp dụng cho
từng loại dược chất, dùng với tỷ lệ nào là tối ưu cần phải được nghiên cứu một
cách kỹ lưỡng, để đảm bảo và nâng cao tác dụng điều trị của các chế phẩm hấp
thu qua da.
1.3.
Mốt sỏ kết quà nghiên cứu về giải phóng và hấp thu indomethacln
qua đường da:

Okabe và cộng sự đã thử nghiệm 10 monoterpen vòng để làm tăng tính thấm
qua da chuột cống của indomethacin. Kết quả nghiên cứu in vivo cho thấy sự hấp
thu của indomethacin từ gel tăng lên do terpen hydrocarbon như d-limonen,
nhưng các terpen chứa oxy lại không có tác dụng. Tác giả kết luận rằng: các
monoterpen vòng có chỉ số thân dầu > 0 có tác dụng làm tăng tính thấm qua da
tốt nhất đối với indomethacin [35].
Obata và cộng sự cũng đã chứng minh rằng sự hấp thu của natri indomethacin
(thân nước) tăng lên khi có thêm 1-menthol và dl-menthon, nhưng không tăng khi
có thêm d-limonen và p-menthan [30].
Một nhóm các nhà khoa học Italia không sử dụng terpen mà điều chế dạng
este terpenoid của indomethacin như một tiền chất thuốc để so sánh khả năng
thấm qua da và tác dụng chống viêm với indomethacin và thấy rằng: este 1-2 làm
tăng nhẹ khả năng thấm qua da, este 3 làm giảm, không thấy este 4 thấm qua da
in vitro, so với indomethacin. Có thể là do tính thân dầu của các dẫn chất này cao
hơn nhiều so với indomethacin nên chúng ít tan trong nước hơn. v ề thử in vivo
thì trong số các este 1-4, chỉ có các este 1-2 làm tăng khả năng hấp thu qua da
của indomethacin, chỉ có este 1 có tác dụng ức chế khả năng gây ban đỏ của
methyl nicotinate sau 6h mạnh hơn indomethacin. Các este polyoxyethylen của
indomethacin cũng có tác dụng này tương tự este 1. Điều này đưa ra hướng điều
trị mới cho các thuốc chống viêm tại chỗ như indomethacin có hiệu quả tốt hơn