NGHIÊN cứu TỔNG hợp vật LIỆU Cu(OBA) và ỨNG DỤNG làm xúc tác CHO PHẢN ỨNG TỔNG hợp các dẫn XUẤT KHUNG PYRAZOLO1,5 aINDOLE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VẬT LIỆU
Cu(OBA) VÀ ỨNG DỤNG LÀM XÚC
TÁC CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP
CÁC DẪN XUẤT KHUNG
PYRAZOLO[1,5-a]INDOLE


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về dẫn xuất indole
Các hợp chất dị vòng vốn được biết đến với vai trò quan trọng
trong nhiều chu trình trao đổi chất và có hoạt tính sinh học cao. Vì
vậy các thuốc chữa bệnh đều phần lớn chứa trong nó các phân tử dị
vòng, điều đó giải thích vì sao hiện nay hơn một phân nửa số công
trình khoa học công bố trong các tạp chí về hóa học hữu cơ lại thuộc
về hợp chất dị vòng. Người ta ước tính rằng hơn 50% các tài liệu hóa
học được công bố có cấu trúc dị vòng và 70% tất cả các sản phẩm
dược phẩm có tiểu đơn vị cấu trúc dị vòng. Đặc biệt tính đến nay, có
hơn 10000 dẫn xuất indole có hoạt tính sinh học đã được chứng
minh [1]. Vì vậy, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất này có
tiềm năng rất lớn.
Indole được đánh giá là một khung thuốc quý trong các hợp chất
hóa dược và các sản phẩm tự nhiên, chẳng hạn như alkaloids [2].Sự
xuất hiện của các bệnh nhiễm trùng nguy hiểm do nhiều chủng vi
khuẩn kháng thuốc đã đặt ra một thách thức lớn cho lĩnh vực hóa
hữu cơ nói chung cũng như trong ngành hóa dược nói riêng, đòi hỏi
phải tổng hợp các chế phẩm sinh học có hoạt tính mạnh hơn [3].Vì
vậy, các dẫn xuất của indole đang được quan tâm rất lớn trong
ngành công nghiệp dược phẩm và tại thời điểm hiện tại hàng ngàn
các dẫn xuất mới cụ thể được báo cáo hàng năm. Nghiên cứu đã

được thúc đẩy bởi một loạt các dẫn xuất indole trong tự nhiên và
thông qua các hoạt động sinh học của nhiều dẫn xuất indole, của cả
nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp. Các dẫn xuất của indole đã được
chứng minh có hoạt tính kháng khuẩn, ức chế sự phát triển của tế
bào ung thư, hỗ trợ điều trị bệnh giảm tiểu cầu, chống sốt rét, kháng
virus, hỗ trợ điều trị HIV, là chất chống oxy hóa và cũng được tìm
thấy trong thành phần của thuốc điều hòa hệ miễn dịch. Không


những thế, một số hợp chất chứa khung indole còn có tác dụng
kháng viêm và giảm đau [4].

Vindolin

Perivin

Vincaleucoblastin: R = - CH3
Leucocristin: R = - CHO
Hình 1.2. Một số khung thuốc chứa pyrazolo[1,5-a]indole
Vì vậy, từ trước đến nay, các nhà khoa học trên thế giới đã phát
triển rất nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp các dẫn xuất
chứa khung indole, chủ yếu tập trung tổng hợp các hợp chất có
nhóm thế gắn ở một vị trí (N-1, C-2 hoặc C-3) hoặc cả hai vị trí (C-2
và C-3 hoặc N-1 và C3). , nhóm thế còn có thể gắn ở 3 vị trí N-1, C-2
và C-3 cùng lúc nhưng khá hiếm. Nghiên cứu này sẽ trình bày một
vài ví dụ về các phương pháp tổng hợp khung chất này có nhóm thế
gắn ở các vị trí kể trên.


Theo như công bố trên tạp chí Chemical Society Reviews,

nitroalkene được xem là một alkene hoạt hóa thích hợp cho phản
ứng alkyl hóa Friedel-Crafts với indole.
1.2. Tổng quan về vật liệu khung cơ kim tâm đồng
1.2.1.

Giới thiệu về vật liệu khung cơ kim

Vật liệu khung cơ kim – MOFs (metal-organic frameworks) còn
được gọi là vật liệu cấu trúc kim loại-hữu cơ, hoặc các polymer tổ
hợp kim loại. Các nhóm chức cho điện tử (chứa các nguyên tử còn
cặp điện tử chưa liên kết như O, N, S, P) tạo các liên kết phối trí và
cố định các ion kim loại hoặc cụm (Cluster) các ion kim loại tạo
thành đơn vị cấu trúc cơ bản nhất của MOFs, gọi là đơn vị cấu trúc
thứ cấp (secondary building unit, SBU) [5]. Các SBU lại được nối với
nhau thông qua các cầu nối hữu cơ (còn được gọi là ligand hay
linker) để hình thành cấu trúc 2 hoặc 3 chiều (hình 1.1) có trật tự
nghiêm ngặt trong không gian với những lỗ xốp có kích thước xác
định và có diện tích bề mặt riêng lớn [6].

Hình 1.3. Cấu trúc của vật liệu khung cơ kim [6]
Các nút kim loại thường sử dụng là các cation kim loại chuyển tiếp
(Cr3+, Cu2+,Zn2+, Al3+, Fe3+, Pb2+,...) ứng với các muối kim loại thường
dùng để tổng hợp là loại muối ngậm nước như Cr(NO 3)2.9H2O,
Cu(NO3)2.4H2O, Zn(NO3)2.6H2O.... Bởi vì kim loại chuyển có nhiều
obitan hóa trị, trong đó có nhiều obitan trống và có độ âm điện lớn
hơn kim loại kiềm và kiềm thổ nên có khả năng nhận cặp electron vì


vậy khả năng tạo phức của các nguyên tố chuyển tiếp (nhóm B) rất
rộng và đa dạng. Những ligand dùng cho tổng hợp MOFs là những

hợp chất hữu cơ đa chức phổ biến như là phosphonate, cacboxylate
hoặc sulfonate và các dẫn xuất nito như pyridine. Chúng đóng vai
trò là cầu nối liên kết các SBU với nhau hình thành nên vật liệu MOFs
với lượng lớn lỗ xốp bên trong. Một số hợp chất hữu cơ là dẫn xuất
của axit cacboxylic thường dùng làm linker trong tổng hợp vật liệu
MOFs như: 4,4’ Bipyridin (4,4’-BPY); 1,4-benzendicacboxylic axit
(BDC);

1,4-napthalendicacboxylic

axit

(1,4-NDC);

1,3,5-

benzentricacboxylic axit (BTC); 2,6-napthalendicacboxylic axit (2,6NDC);…Hình 1.3 minh họa cấu trúc của một số ligand phổ biến
dùng trong tổng hợp MOFs.

4,4’-Bipyridine

Terephthalic acid

Dimethylterephthalic acid

Benzene-1,3,5-tricarboxylic acid
Oxalic acid

Fumaric acid

2,5-


4,4’,4’’-Benzene-1,3,5-tribenzoic acid
Hình 1.3. Cấu trúc của một số ligand
MOFs được xem là loại vật liệu “nóng” nhất hiện nay, và thu hút
rất nhiều các nhà khoa học trên thế giới, mở ra nhiều triển vọng cho
nền công nghệ “xanh” và đang làm thay đổi diện mạo của hóa học
chất rắn và khoa học vật liệu. Do cấu tạo không gian theo kiểu
khung rỗng của MOFs đã hình thành ra các khoảng trống kích thước
nano bên trong với các kênh mở cho phép chúng có diện tích bề mặt
riêng lớn (gần 7000 m2g-1, trong khi than hoạt tính khoảng 2000 m 2g1

và zeolit xấp xỉ 900 m2g-1)

[7]

, tỉ trọng thấp [8], có khả năng siêu

hấp phụ lượng lớn các phân tử và hơn hết là có thể điều chỉnh được
kích thước lỗ xốp như mong muốn [9, 10]. Đây chính là những đặc
tính có ưu thế vượt trội so với các vật liệu xốp vô cơ đã biết đến từ
lâu như than hoạt tính, zeolit... MOFs có thể được tổng hợp với hàng
loạt các cấu trúc khác nhau tùy theo các tâm kim loại và các cầu nối
hữu cơ, mặt khác số lượng các kiểu tổ hợp của các cầu nối hữu cơ
với các tâm kim loại là rất lớn, vì vậy trong những năm trở lại đây rất
nhiều vật liệu MOFs với cấu trúc khác nhau được tìm ra cùng với các
những khả năng ứng dụng vô cùng đa dạng của chúng.
Với những ưu điểm vượt trội kể trên, MOF đang được ứng dụng
trong rất nhiều lĩnh vực như: lưu trữ khí [11], thiết bị cảm biến [12],

điện cực cho pin, chất xúc tác [13], dẫn truyền thuốc và chỉ thị hình
ảnh y sinh [14-17]…Sự ra đời ngày càng nhiều loại MOF, với rất


nhiều cấu trúc đa dạng (13000 cấu trúc) có khả năng đáp ứng linh
hoạt các nhu cầu trong lĩnh vực xúc tác và tổng hợp hữu cơ [18, 19].
Ở Việt Nam, việc nghiên cứu vật liệu khung cơ kim chưa được
nhiều. Một số nhà khoa học ở trường Đại học Bách khoa TP.HCM đã
tiến hành tổng hợp vật liệu MOFs, nghiên cứu khả năng tách chất
(H2/CH4, CH4/CO2,..) và tính chất xúc tác của MOFs trong các phản
ứng Friedel-Crafts Acylation , Knoevenagel, Aza-Michael và Paal–
Knorr. Đặc biệt, một Hội nghị quốc tế về vật liệu khung hữu cơ kim
loại MOFs đầu tiên được tổ chức tại thành phố Hồ Chí Minh 3-2011
với sự tham gia của các nhà khoa học nổi tiếng thế giới về MOFs như
giáo sư Omar Yaghi (ĐH California, Los Angeles), người tiên phong
chế tạo MOF từ đầu thập kỷ 90. Điều đó chứng tỏ vấn đề nghiên cứu
vật liệu MOFs có tính thời sự, nhận được sự quan tâm rất lớn trong
cộng đồng các nhà khoa học, đặc biệt là các nhà hóa học.
Hầu hết quá trình tổng hợp MOFs được tiến hành bằng phương
pháp nhiệt dung môi, dựa trên sự thay đổi của dung môi phân cực
kết hợp với nhiệt độ thích hợp. Cụ thể, một hỗn hợp gồm các phối tử
và các muối kim loại hòa tan trong dung môi (hoặc hỗn hợp các
dung môi) được đun nóng dưới 300°C trong 8-48h để phát triển tinh
thể [20]. Bằng phương pháp nhiệt dung môi có thể tổng hợp được
các vật liệu MOFs với cường độ tinh thể cao để xác định cấu trúc
bằng cách đo XRD. Tuy nhiên, các phương pháp này cũng bị hạn chế
như thời gian phản ứng dài, tổng hợp quy mô lớn bị hạn chế và có
nhiều sai số và không phù hợp với những tác chất ban đầu dễ bị
phân hủy bởi nhiệt. Để khắc phục những nhược điểm, các phương
pháp khác đã được nghiên cứu, Chang và đồng nghiệp, Ni và Masel

đã nghiên cứu và đưa ra quy trình tổng hợp MOFs sử dụng vi sóng,
phương pháp điện hóa [21], hoặc tổng hợp cơ-hóa học [22]. Nhưng
các phương pháp này không thể mang lại các tinh thể có đủ chất


lượng để xác định cấu trúc bằng XRD so với phương pháp nhiệt dung
môi.
Ngoài ra, tổng hợp vật liệu bằng phương pháp nhiệt dung môi đơn
giản, có thể kiểm soát hình thái của các tinh thể bằng cách thay đổi
điều kiện tổng hợp và ít tốn kém. Vì vậy, trong nghiên cứu này, tôi
sử dụng phương pháp nhiệt dung môi để tổng hợp vật liệu Cu(OBA).
1.2.2.

Vật liệu khung cơ kim có tâm kim loại là đồng (Cu-

MOFs)
1.2.2.1. Giới thiệu chung
Nhiều phản ứng hữu cơ xảy ra được xúc tác bởi kim loại hoặc các
ion kim loại trong dung dịch. Các kim loại này hòa tan sẽ tồn tại
trong dung dịch dưới dạng muối kim loại hoặc các phức kim loại
chuyển tiếp, và được gọi là chất xúc tác đồng thể. Chất xúc tác đồng
thể đã được chứng minh mang lại hiệu quả cao trong các phản ứng,
nhưng chúng cũng còn nhiều nhược điểm cần phải khắc phục. Đó là
việc khó tách chúng ra khỏi sản phẩm và không thể thu hồi để tái sử
dụng cho các phản ứng tiếp theo, thậm chí là chúng tạo sản phẩm
phụ không mong muốn [23].
Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã nghiên cứu và chỉ
ra rằng MOFs có thể được sử dụng làm chất xúc tác dị thể bởi vì
MOFs có những đặc tính nổi bật như diện tích bề mặt riêng lớn, cấu
trúc rất đa dạng và linh động thông qua việc thay đổi các kim loại

hay ligand, cấu trúc xốp - cho phép các phân tử khác ở trạng thái khí
hoặc lỏng có thể ra vào trong hệ thống lỗ xốp ở những điều kiện
nhất định mà không làm ảnh hưởng đến khung sườn của vật liệu; dễ
dàng thu hồi và tái sử dụng sau phản ứng [24], khắc phục được các
nhược điểm của xúc tác đồng thể, nâng cao hiệu quả kinh tế.
Đã có những bài báo về khả năng xúc tác của Fe-MOFs, Zn-MOFs,
Ni-MOFs và Co-MOFs trong thời gian gần đây, trong đó thì các bài


báo về sử dụng Cu-MOFs làm chất xúc tác cho phản ứng vẫn chiếm
số lượng đáng kể nhờ tâm đồng có thể đóng vai trò là acid Lewis
hoặc chất oxy hóa-khử nên thích hợp làm chất xúc tác cho nhiều
dạng phản ứng tổng hợp hữu cơ [25-30]. Các Cu-MOFs đã được
nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng làm xúc tác cho các phản ứng
tổng hợp hữu cơ như Cu 3(BTC)2 [31], Cu2(BDC)2(DABCO) [32, 33],
Cu(BDC) [30], Cu2(BDC)2(BPY) [34], Cu2(BPDC)2(BPY) [35, 36],
Cu2(NDC)2(DABCO) [37],...
Ví dụ vào năm 2003, Wang và các đồng nghiệp đã cho thấy tiềm
năng của Cu-MOFs (Cu(2-pymo)2, Cu3(BTC)2 và Cu(BDC)) khi sử dụng
làm chất xúc tác cho phản ứng cộng vòng benzyl azide và
phenylacetylene trong dung môi EtOH, thay vì sử dụng xúc tác là
Cu+ như các báo cáo trước đây [38].

Hình 1.4. Phản ứng cộng vòng benzyl azide và phenylacetylene
sử dụng Cu-MOFs [38]
Theo kết quả nghiên cứu của Dongmei Jiang cùng các cộng sự vào
năm 2008, Cu(BPY)(H2O)2(BF4)2(BPY) được sử dụng cho phản ứng mở
vòng

epoxit

với

methanol

ở

nhiệt

độ

phòng

vì

Cu(BPY)

(H2O)2(BF4)2(BPY) đóng vai trò như một chất xúc tác acid Lewis có
hoạt tính và độ chọn lọc cao. Hiệu suất phản ứng đạt 93%, cao hơn
hẳn khi sử dụng các MOFs hoặc các kim loại chuyển tiếp khác thì chỉ
cho hiệu suất từ thấp đến trung bình [39].


Hình 1.5. Phản ứng mở vòng styrene oxide và methanol sử
dụng vật liệu khung cơ kim Cu(BPY)(H2O)2(BF4)2(BPY) [39]
Năm 2011, tác giả Shi cùng các cộng sự đã tiến hành phản ứng
cyclopropan hóa giữa styrene và ethyldiazoacetate (EDA) (Hình 1.6)
trong hệ dung môi dichloromethane CH2Cl2 dưới điều kiện nhiệt độ
phòng, trong việc sử dụng MOF-Cu(I) [Cu 2(SO4)(4,4’-biby)2]4.24H2O
làm xúc tác acid Lewis [40].

Hình 1.6. Phản ứng cyclopropan hóa với xúc tác MOF-Cu(I)
[Cu2(SO4)(4,4’-biby)2]4.24H2O [40]
Một nghiên cứu về Cu-MOF-199 năm 2013 đã công bố phải kể đến
công trình nghiên cứu của Nguyễn Thị Lê Liên và các đồng nghiệp.
Nghiên cứu của họ cho biết rằng Cu-MOF-199 đóng vai trò là chất
xúc tác dị thể cho phản ứng aza-Michael (Hình 1.7). Trước đây, để
điều chế các hợp chất β-amino carbonyl và các dẫn xuất của nó
bằng phản ứng aza-Michael thì các nhà khoa học đã sử dụng một số
chất xúc tác của axit Lewis như AlCl 3, HgCl2, TiCl4

[41]

, Bi(NO)3

[42]

,

CeCl3.7H2O-NaI [43], FeCl3.6H2O [44], LiClO4 [45]...Khi sử dụng các chất
xúc tác này thì việc thanh lọc sản phẩm sẽ gây khó khăn bởi các
chất xúc tác này hòa tan hoàn toàn trong dung dịch phản ứng, dẫn
đến thải một lượng lớn chất độc hại ra môi trường. Với nghiên cứu
của Nguyễn Thị Lê Liên và đồng nghiệp thì việc sử dụng Cu-MOF-199
trong phản ứng aza-Michael giúp cải thiện và có những đóng góp
lành tính cho hóa học xanh. Chất xúc tác dị thể này có thể tái chế và
tái sử dụng mà hiệu quả xúc tác không bị suy giảm đáng kể [46].


Hình 1.7. Phản ứng aza-Michael sử dụng xúc tác Cu-MOF-199 [46]

Cũng trong năm 2013, tác giả Phan cùng các cộng sự đã nghiên
cứu thành công việc sử dụng Cu2(BPDC)2(BPY) làm xúc tác cho phản
ứng dehydro hóa ghép đôi giữa 2-hydroxybenzaldehyde với DMF
(Hình 1.8) [47]. Ngoài việc cho hiệu suất phản ứng cao,
Cu2(BPDC)2(BPY) còn có thể thu hồi và tái sử dụng nhiều lần như các
xúc tác dị thể khác.

Hình

1.8.

Phản

ứng

dehydro

hóa

ghép

đôi

2-

hydroxybenzaldehyde với DMF [47]
Trước đây, để hình thành liên kết C-C trong tổng hợp hữu cơ và
công nghiệp dược phẩm, người ta hay dùng phản ứng ghép đôi kiểu
Ulmann [48, 49] và phản ứng Goldberg (sử dụng Cu làm xúc tác cho
phản ứng N-aryl hóa) [50, 51]. Tuy nhiên, quá trình khử của phản

ứng đòi hỏi nhiệt độ phản ứng cao, lượng xúc tác lớn, nồng độ base
cao, điều kiện phản ứng khắc nghiệt.Trong những năm qua, hệ xúc
tác chứa tâm palladium đã được phát triển thay vì sử dụng xúc tác
đồng nhằm khắc phục các nhược điểm nói trên. Nhưng khi sử dụng
xúc tác palladium trong phản ứng N-aryl hóa kiểu Buchwald-Hartwig
cổ điển đòi hỏi phản ứng phải tiến hành trong môi trường khí trơ,


thời gian phản ứng có thể kéo dài hơn 40h, xúc tác đắt tiền do đó
làm giới hạn phạm vi ứng dụng của hệ xúc tác này [52]. Do đó trong
những năm gần đây, rất nhiều hệ xúc tác trên cơ sở Cu đã được phát
triển mạnh mẽ trong phản ứng N-aryl hóa như sự thay thế phù hợp
cho hệ xúc tác trên cơ sở palladium cổ điển [53-55].
Mặt khác, năm 1998, nhóm nghiên cứu của Chan, Evans và Lam
đã sử dụng Cu(OAc)2 làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa aryl boronic
acid với amine và một số chất ái nhân khác, tạo liên kết chéo C-X
[56]. Đến năm 2017, nhóm nghiên cứu của Armaqan Khosravi đã
báo cáo vật liệu Cu2(BDC)2(BPY) tổng hợp bằng phương pháp cơ học
(nghiền bi) có thể sử dụng làm chất xúc tác dị thể tạo liên kết chéo
của amine vòng thơm và phenyl boronic acid đem lại hiệu suất cao
hơn trong điều kiện tối ưu thay vì sử dụng Cu(OAc)2 [52].

Hình 1.9. Phản ứng giữa amine vòng thơm và phenyl
boronic aicd [52]
1.2.2.2. Vật liệu Cu(OBA)
Dù đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về việc sử dụng vật liệu
khung cơ kim tâm đồng trong lĩnh vực xúc tác, tuy vậy số lượng
công bố về vật liệu Cu(OBA) – một loại vật liệu khung cơ kim được
hình thành từ muối Cu(NO 3)2.3H2O và ligand 4,4’-oxybis(benzoic
acid) (H2OBA) vẫn còn khá ít.

Bản thân vật liệu Cu(OBA) cũng giống với các loại vật liệu khung
cơ kim khác được xây dựng dựa trên ligand là các polycarboxylic
acid. Ligand này có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành
cấu trúc của vật liệu. Nhóm carboxylate vốn được biết đến bởi khả
năng hình thành cấu trúc khung sườn mở nhờ vào khả năng tạo nối


[57]. Một trong những cách tiếp cận khi tìm hiểu cấu trúc khung vật
liệu dạng này liên quan đến việc hình thành các mạng polymer sắp
xếp liên tiếp nhau hay đan xen chồng lấn lẫn nhau (self-penetrated
networks) nhờ vào sự liên kết giữa các phối tử (hay còn gọi là ligand)
lưỡng cực với nhau, ví dụ như các ligand có nhóm chức dicarboxylate
[58, 59]. Tuy nhiên, ligand 4,4’-oxybis(benzoic acid) của vật liệu
Cu(OBA) có cấu trúc dạng hình chữ “V”, chứa liên kết π và nó có thể
phối trí với kim loại bằng việc phối trí đơn (monodentate) (một tâm
kim loại phối trí với một hoặc nhiều linker tương ứng), phối trí đa
(chelate) (phức gồm nhiều tâm liên kết phối trí với nhiều linker) hay
phối trí kiểu cầu nối (bridging bidentate) (một linker phối trí với hai
hay nhiều tâm kim loại). Quá trình hình thành liên kết này có đi kèm
với hiện tượng proton hoàn toàn hay không hoàn toàn các nhóm
carboxylate trong linker, dẫn đến việc hình thành các liên kết
hydrogen, tạo thành một mạng cấu trúc khung nhất định [60].

a

b

c

d

e
Hình 1.10. Các trường hợp phối trí cluster kim loại với ligand OBA
[61]


a,b. Phối trí đơn; c,d. Phối trí đa; e. Phối trí kiểu cầu nối
Cấu trúc hình chữ “V” của ligand giúp hình thành các chuỗi xoắn
ốc. Ligand H2OBA dài tạo ra các khoảng trống lớn hơn, nhờ các
khoảng trống đó mà cấu trúc mạng lưới không gian 3 chiều có khả
năng thâm nhập cao hơn và giúp ổn định chế độ xoắn ốc cũng như
ổn định cấu trúc vật liệu. Mặt khác, theo các nghiên cứu trước đây
thì ligand càng chứa nhiều nhóm carboxylate sẽ hình thành càng
nhiều liên kết hydrogen tương ứng [62].

Hình 1.11. Cấu trúc 3D của vật liệu Cu(OBA)
Theo công bố của Amitabha Datta vào năm 2017, mỗi đơn vị cấu
trúc thứ cấp của vật liệu Cu(OBA) bao gồm một tâm đồng liên kết
với bốn nhóm carboxylate của bốn ligand OBA riêng biệt. Khoảng
cách liên kết Cu-O nằm trong phạm vi 1,942 - 2,181 Å [63]. Khoảng
cách giữa 2 đơn vị thứ cấp SBU từ 14,69 đến 14,76 Å [64].
1.2.2.3. Hướng tiếp cận và mục tiêu của đề tài
Khung pyrazolo[1,5-a]indole có vai trò quan trọng về mặt dược lý,
được xem như là “giàn giáo hữu cơ” (organic scaffold) thu hút nhiều
sự chú ý của các nhà nghiên cứu khoa học tổng hợp hữu cơ. Hiện tại,
chỉ có một vài bài báo công bố tổng hợp dẫn xuất khung
pyrazolo[1,5-a]indole nhưng xúc tác được sử dụng là muối kim loại
chuyển tiếp (chất xúc tác đồng thể). Phần lớn đòi hỏi điều kiện phản

ứng sử dụng dung môi không thân thiện với môi trường, không đảm
bảo an toàn, xúc tác không thu hồi được, gây ô nhiễm môi trường.
Cu-MOF gần đây đã nổi lên như một loại MOF mới với các tính
năng nổi bật khi làm vai trò là chất xúc tác cho phản ứng và cũng đã
được chứng minh là chất xúc tác dị thể cho một số phản ứng tổng
hợp hữu cơ trong nhiều báo cáo trước đây. Do đó, trong khóa luận
này sẽ tiến hành nghiên cứu và sử dụng Cu-MOF làm xúc tác dị thể
cho quá trình tổng hợp dẫn xuất khung pyrazolo[1,5-a]indole


Chương 2: THỰC NGHIỆM
2.1. Dụng cụ và hóa chất
2.1.1. Dụng cụ thí nghiệm
Cá từ, pipet (1 mL, 5 mL, 10 mL), becher (50 mL, 100 mL, 250
mL), erlen (100 mL, 250 mL), chai bi (15 mL), phễu lọc, phễu chiết,
bình sắc ký, bản mỏng, giấy lọc, pipet nhỏ giọt, ống nghiệm, đũa
khuấy, muỗng cân, bình cầu, kim tiêm, cột chạy sắc ký, ống mao
quản, nhiệt kế (100oC), micropipet.
2.1.2. Hóa chất
Bảng

: Danh sách hóa chất

ST
T

Tên hóa chất

Hãng sản xuất

Độ tinh khiết
(%)

1

Copper (II) nitrate trihydrate
(Cu(NO3)2.3H2O)

Sigma-Aldrich

99

2

2-Phenylindole

Sigma-Aldrich

95

3

N,N-Dimethylformamide
(DMF)

Chemsol

97

4

Acetophenone

Sigma-Aldrich

99

5

Acetic anhydride

Sigma-Aldrich

98

6

Chlorobenzene

Sigma-Aldrich

99,8

7

Ethyl acetate

Chemsol

98

8

Diphenyl ether

Sigma-Aldrich

99

9

Methanol

Chemsol

99

10

Hexane

11

Petroleum ether

12

Dichlomethane

13

Tất cả các hóa chất và dung môi phản ứng được lưu trữ ở điều
kiện thích hợp và sử dụng không qua bất kỳ quá trình tinh chế nào.
2.2. Các phương pháp phân tích
Các phương pháp hóa lý dùng tong khảo sát và phân tích:
Phân tích nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD): dùng để xác định cấu
trúc tinh thể của vật liệu, được phân tích tại phòng thí nghiệm
Nghiên cứu cấu trúc vật liệu (MANAR) – Đại học Bách Khoa Tp. HCM
và tiến hành trên máy AXS D8 Advantage Bruker vói nguồn phát là
CuKα (λ = 1,5406Å tại 40 KV, 40 mA).
Hấp phụ vật lý: dùng để xác định bề mặt riêng và kích thước lỗ
xốp của xúc tác, được phân tích tại phòng thí nghiệm Nghiên cứu
cấu trúc vật liệu – Đại học Bách Khoa Tp. HCm và thực hiện trên máy
Micromeritics ASAP 2020. Các mẫu được hoạt hóa trước trong chân
không ở 140oC trong 6h, rồi tiến hành hấp phụ nitơ ở 77K và áp suất
thấp.
Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) được phân tích tại Khoa công
nghệ vật liệu – Đại học Bách Khoa Tp. HCM và được tiến hành trên
máy Netzsch Thermoanalyzer STA 409 với tốc độ gia nhiệt
10oC/phút từ nhiệt độ phòng lên 600oC trong điều kiện khí trơ.
Phân tích hàm lượng đồng bằng phương pháp phổ khối lượng
plasma cảm ứng ICP-MS được phân tích tại Viện môi trường và tài
nguyên – Đại học Bách Khoa Tp. HCM.


Phổ hồng ngoại (FT-IR) được đo tại Viện Khoa học vật liệu và ứng
dụng Tp. HCM bằng máy Nicolet 6700, với mẫu được nén viên với
nền KBr dùng để xác định các nhóm chức trong vật liệu.
Các kết quả kính hiển vi điện tử quét (SEM) và kính hiển vi điện tử

truyền qua (TEM) lần lượt thu được khi đo trên máy S4800 và JEOL
JEM 1400 được phân tích tại Phòng thí nghiệm Siêu cấu trúc – Viện
Vệ sinh dịch tễ trung ương – Hà Nội.
Phân tích sắc ký khí (GC) được tiến hành bằng máy sắc ký
Shimadzu GC 2010-Plus tại phòng Thí nghiệm Nghiên cứu cấu trúc
vật liệu – Đại học Bách Khoa Tp. HCM. Máy sử dụng đầu dò ion hóa
ngọn lửa (FID), với cột SPB-5 (chiều dài cột = 30 m, đường kính trong
= 0,25 mm, bề dày lớp film = 0,25 μm).
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) được tiến hành trên máy phổ
Bruker AV 500 tại Đại học Khoa học tự nhiên Hà Nội.
2.3. Quy trình tổng hợp Cu-MOFs
Vật liệu khung cơ kim Cu(OBA) được tổng hợp theo phương pháp
nhiệt dung môi trên cơ sở điều chỉnh một số yếu tố của công trình
nghiên cứu đã công bố trước đây [65]. Hỗn hợp gồm: muối
Cu(NO3)2.3H2O (0.242 g, 1 mmol) và ligand 4,4’-oxybis(benzoic) acid
(H2OBA) (0.258 g, 1 mmol) được cho vào dung môi DMF (8 mL) và
nước cất (3 mL). Hỗn hợp dung dịch được đem đi siêu âm 5 phút cho
các chất hòa tan hoàn toàn trong dung môi và nước cất. Bình cầu
chịu áp 250 mL chứa toàn bộ hỗn hợp dung dịch được cho vào lò
phản ứng 85oC. Sau 48h, bình cầu được lấy ra khỏi lò phản ứng và
làm lạnh đến nhiệt độ phòng, sản phẩm rắn được gạn ra khỏi dung
dịch và tiến hành trao đổi với DMF trong 3 ngày (3 × 20 mL) và
methanol trong 3 ngày (3 × 20 mL). Sản phẩm được hoạt hóa trong
hệ thống Shlenk-line ở 150oC trong 6h dưới dạng tinh thể màu xanh.


Tương tự, phương pháp tổng hợp các vật liệu khung cơ kim
Cu3(BTC)2 (MOF-199), Cu(BDC), Cu2(BDC)2(DABCO), Cu2(BPDC)2(BPY),
Cu(DHTP)

(Cu-MOF-74),

Cu(CPB)

(Cu-MOF-891),

Cu 2(OBA)2BPY,

Cu(NDC) và Cu(BPDC) xem thêm phụ lục.
2.4. Quy trình tổng hợp acetophenone oxime acetate (AOA)
2.4.1. Tổng hợp ketoxime
Hỗn

hợp

gồm:

acetophenone

(22

mmol),

hydroxylamine

hydrochloride NH2OH.HCl (33 mmol, 2,3 mg) và EtOH (10 mL) được
khuấy ở 60oC trong 1h. Trong thời gian tiến hành phản ứng, K 2CO3
(22 mmol, 3,04 mg) được thêm từ từ vào hỗn hợp dung dịch. Khi
phản ứng kết thúc (theo dõi bằng TLC), hỗn hợp được làm lạnh tới
nhiệt độ phòng. Sản phẩm được chiết với etyl acetate (20 mL), sau

đó được rửa với nước cất (3 × 10 mL) và làm khan với Na 2SO4.
NH2OH.HCl
Ethanol
Acetophenone
33
mmol
10 mL
22 mmol

K2CO3
Khuấy

22 mmol

Làm nguội
Ethyl acetate
30 mL

Chiết

Nước cất
20 mL
Na2SO
4

Rửa

Làm khan

Ketoxime

60oC, 1h


Na2SO4

Hình 1.12. Quy trình tổng hợp ketoxime
2.4.2. Tổng hợp acetophenone oxime acetate
Hỗn hợp: ketoxime (22 mmol), acetic anhydride (44.4 mmol) và
EtOAc được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1h. Trong thời gian phản
ứng, K2CO3 (22 mmol) được thêm từ từ vào hỗn hợp. Phản ứng kết
thúc, hỗn hợp được làm nguội tới nhiệt độ phòng. Chiết dung dịch
với nước cất (20 mL), nước muối pha loãng (dung dịch NaCl 10%).
Sau đó, làm khan sản phẩm với Na2SO4.

Ethyl acetate
10 mL

Acetic anhydride
33 mmol

Ketoxime

K2CO3
Khuấy
22 mmol
Ethyl acetate
25 mL

Chiết

Nước cất 20 mL
Rửa

Nước muối loãng 10 mL
Na2SO4

Làm khan

AOA

to phòng, 1h


Hình 1.13. Quy trình tổng hợp acetophenone oxime acetate
2.5. Quy trình tổng quát trong thí nghiệm khảo sát hoạt tính
xúc tác cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung pyrazolo[1,5a]indole
Vật liệu khung cơ kim Cu(OBA) sau khi hoạt hóa được làm xúc tác
cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung pyrazolo[1,5-a]indole. Hỗn
hợp

phản

ứng

gồm:

2-Phenylindole

(0.0389

g,

0.2

mmol),

acetophenone oxime acetate (0.0425g, 0.24 mmol), chlorobenzene
(1 mL), xúc tác Cu(OBA) (10 mg, 15% mmol) được cho vào chai bi
phản ứng loại 12 mL và tiến hành sục khí O 2 vào chai bi. Tỷ lệ mol
xúc tác được tính toán dựa trên tỷ lệ số mol Cu/2-Phenylindole. Sau
đó, hỗn hợp phản ứng được khuấy trên bếp từ ở nhiệt độ 100 oC. Sau
6h, hỗn hợp được làm nguội đến nhiệt độ phòng. Cho nội chuẩn
diphenyl ether (35 µL) vào chai bi. Tiến hành trích ly bằng
ethylacetate và nước, làm khan với Na2SO4 để loại phần nước còn sót
lại trong pha hữu cơ và phân tích bằng sắc ký khí GC. Hiệu suất sản
phẩm chính của phản ứng được theo dõi thông qua đường chuẩn lập
từ kết quả sắc ký khí GC, sau đó được cô lập bằng phương pháp sắc
ký cột, xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1H và

13

C NMR).

Để khảo sát khả năng thu hồi của xúc tác, Cu(OBA) sau phản ứng
được phân tách ra khỏi dung dịch bằng cách ly tâm (6500
vòng/phút, 7 phút),

và tiến hành rửa với DMF (3 × 20 mL) và

methanol (2 × 20 mL) nhằm loại bỏ các tác chất dư. Sau đó hoạt
hóa ở 150oC dưới áp suất chân không trong 6h. Xúc tác được sử
dụng lại với điều kiện như ban đầu.


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Khảo sát đặc trưng của vật liệu sau khi tổng hợp
3.2. Khảo sát khả năng xúc tác của vật liệu trong phản ứng
tổng hợp dẫn xuất khung pyrazolo[1,5-a]indole
3.2.1. Thăm dò khả năng xúc tác của các vật liệu khung cơ
kim khác và muối đồng thể
Trên cơ sở điều chỉnh một số yếu tố trong báo cáo của Huawen
Huang’, phản ứng khảo sát khả năng xúc tác của các vật liệu khung
cơ kim khác và muối đồng thể được tiến hành như sau: cho vào chai
bi phản ứng loại 12 mL gồm 2-Phenylindole (1 eq = 0.2 mmol),
acetophenone oxime acetate (1.2 eq = 0.24 mmol), 15% mol xúc
tác (Bảng 3.1), dung môi chlorobenzen (PhCl) thay cho dung môi
1,4-dioxane, sục khí O2 và thực hiện khuấy ở 80oC trong 4h.

Hình 1.14. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyrazolo[1,5-a]indole
Bảng 3.1. Khảo sát các loại xúc tác

ST
T
1

Loại xúc tác
Muối đồng thể

Tên xúc tác

Hiệu suất
(%)
(tính theo
GC)

CuCl2

52

2

Cu(NO3)3.3H2O

45

3

Cu(OAc)2.H2O

58


4

NiSO4.6H2O

0

5

Fe(NO3)3.9H2O

0

6

FeCl2.4H2O

0

7

FeCl3.6H2O

0

8

Co(OAc)2.4H2O

0

9

Cu3(BTC)2(Cu-MOF199)

30

10

Cu(BDC)

61

11

Cu2(BDC)2(DABCO)

4

12

Cu(BPDC)

54

13

Cu2(BPDC)2(BPY)

35

Cu(DHTP)(Cu-MOF-74)

4

Cu3(CPB)2(Cu-MOF891)

34

16

Cu(OBA)

57

17

Cu2(OBA)2(BPY)

8

18

Cu(NDC)

51

19

Cu2+-doped ZIF-8
(25%Cu/ZIF-8)

12

20

Cu(II)@UiO-66-NH2

19

14
15

Vật liệu khung cơ
kim tâm đồng

Theo như kết quả trên, khi sử dụng các muối đồng thể của đồng
làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyrazolo[1,5-a]indole
thì cho hiệu suất tương đối (45-58%), còn các muối đồng thể của
kim loại khác không có hoạt tính xúc tác đối với phản ứng. Tuy
nhiên, phản ứng được thực hiện trên xúc tác đồng thể gây khó khăn
trong việc thu hồi xúc tác và tinh chế sản phẩm.
Tiếp tục tiến hành khảo sát xúc tác của các vật liệu khung cơ kim
tâm đồng. Kết quả cho thấy rằng khi sử dụng các vật liệu Cu(BDC),
Cu(BPDC), Cu(OBA) và Cu(NDC) làm xúc tác thì cho hiệu suất phản
ứng tương đối cao (trên 50%).


Để lựa chọn Cu-MOFs thích hợp cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất
khung pyrazolo[1,5-a]indole, thực hiện thu hồi và tái sử dụng bốn
loại Cu(BDC), Cu(BPDC), Cu(OBA) và Cu(NDC) để chọn lọc ra loại vật
liệu thích hợp nhất.
3.2.2. Khảo sát điều kiện phản ứng thích hợp cho phản ứng
tổng hợp dẫn xuất pyrazolo[1,5-a]indole
Đối với các phản ứng sử dụng kim loại chuyển tiếp làm xúc tác,
dung môi cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình hòa tan
các tác chất và tạo điều kiện cho phản ứng diễn ra. Trong nhiều

trường hợp, sự thay đổi dung môi phản ứng có làm tăng hoặc giảm
đáng kể hiệu suất phản ứng, tùy thuộc vào tính chất của chất xúc
tác rắn [72, 73]. Vì vậy, yếu tố đầu tiên tiến hành khảo sát là việc
lựa chọn dung môi thích hợp cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất
pyrazolo[1,5-a]indole sử dụng Cu(OBA) làm xúc tác. Phản ứng tiến
hành ở 100oC (ngoại trừ ethyl acetate (EA) và acetonitrile (CH3CN) ở
80oC) trong 4h, 2-Phenylindole : oxime tương ứng tỷ lệ mol là 1 :1.2,
15% mol Cu(OBA) làm xúc tác, sử dụng nhiều loại dung môi ở cùng
thể tích 1 mL, sục O 2. Dung môi được chọn gồm các nhóm không
phân cực, phân cực aprotic, và phân cực protic (Bảng 3.2).
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng
STT

Dung môi (mL)

Nhiệt độ (oC)

Hiệu suất (%)

1

Chlorobenzene

100oC

57

2

1,4-dioxane

3

Ethyl acetate (EA)

80oC

4

4

Dimethylformamide
(DMF)

100oC

7

5

Acetonitrile (CH3CN)

80oC

28

6

Dimethyl sulfoxide
(DMSO)

100oC

9

7

Glycerol

100oC

3

100oC