Tối ưu hóa tiếp cận đích tác động và đưa thuốc ra thị trường

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN...............................................................................................................i
LỜI CAM ĐOAN........................................................................................................ii
TÓM TẮT...................................................................................................................iii
MỤC LỤC................................................................................................................... iv
DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG 2............................................................................vii
DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG 4.............................................................................ix
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT........................................................................................i
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU................................................................................................1
CHƯƠNG 2. LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU.....................................................................3
2.1 TỐI ƯU HÓA TÍNH ƯA NƯỚC/KHÔNG ƯA NƯỚC...................................3
2.1.1 Bao phủ nhóm phân cực để giảm độ phân cực.........................................4
2.1.2 Thêm hoặc loại bỏ các nhóm chức cực để thay đổi cực............................4
2.1.3 Thay đổi các nhóm thế không ưa nước để thay đổi cực...........................5
2.1.4 Sự thay đổi, thế của N-alkyl để thay đổi giá trị pKa................................5
2.1.5 Sự thay đổi các gốc thơm để thay đổi giá trị pKa.....................................6
2.1.6 Bioisosteres cho các nhóm cực...................................................................6
2.2 LÀM CHO THUỐC KHÁNG ĐƯỢC SỰ THOÁI HÓA HÓA HỌC VÀ
ENZYME.................................................................................................................. 7
2.2.1 Lá chắn vô trùng.........................................................................................7
2.2.2 Hiệu ứng điện tử của sinh phẩm sinh học.................................................7
2.2.3 Steric và điện tử sửa đổi.............................................................................8
2.2.4 Chuyển hóa chẹn blockers..........................................................................9
2.2.5 Loại bỏ hoặc thay thế các nhóm trao đổi chất dễ bị phá vỡ...................10
2.2.6 Chuyển đổi nhóm......................................................................................10
2.2.7 Sự biến đổi vòng và các gốc thay thế vòng..............................................12
2.3 LÀM ỨC CHẾ TRAO ĐỔI CHẤT CỦA THUỐC........................................13
2.3.1 Kết hợp thuốc với chất dễ bị chuyển hóa................................................13
2.3.2 Thuốc tự hủy..............................................................................................14
2.4 TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC.............................................................................14

2.4.1 Thuốc tác động đến tế bào khối u : “ tiềm kiếm và tiêu diệt”................14
2.4.2 Nhiễm trùng đường tiêu hóa....................................................................15
2.4.3 Nhắm mục tiêu tác động vùng ngoại biên thay vì hệ thần kinh trung
ương.................................................................................................................... 15
2.4.4 Tác động gắn với màng tế bào..................................................................16


2.5 GIẢM ĐỘC TÍNH...........................................................................................16
2.6 TIỀN DƯỢC.....................................................................................................17
2.6.1 Tiền dược để cải thiện độ thẩm thấu màng.............................................18
2.6.2 Hợp chất để kéo dài hoạt động của thuốc...............................................20
2.6.3 Các hợp chất che dấu độc tính và phản ứng phụ của thuốc..................22
2.6.4 Tiền dược có khả năng hòa tan trong nước thấp....................................22
2.6.5 Tiền dược để cải thiện khả năng hòa tan trong nước.............................23
2.6.6 Tiền dược được sử dụng trong việc nhắm đến tác động của thuốc.......23
2.6.7 Tiền dược để tăng sự ổn định hóa học.....................................................24
2.6.8 Tiền dược được kich hoạt bởi tác nhân bên ngoài (tác nhân ngủ)........24
2.7 THUỐC LIÊN HỢP.........................................................................................25
2.7.1 Thuốc 'Sentry'...........................................................................................25
2.7.2 Địa hóa một khu vực hoạt động của thuốc..............................................26
2.7.3 Tăng hấp thu.............................................................................................26
2.8 CÁC HỢP CHẤT NỘI SINH NHƯ THUỐC................................................26
2.8.1 Các chất dẫn truyền thần kinh. (Neurotransmitters).............................26
2.8.2 Hormone tự nhiên, peptide, và protein như thuốc.................................27
2.8.3 Kháng thể như là thuốc............................................................................29
2.9 PEPTIDE VÀ PEPTIDOMIMETICS TRONG THIẾT KẾ THUỐC.........31
2.9.1 Peptidomimetics........................................................................................32
2.9.2 Thuốc peptide............................................................................................34
2.10 OLIGONUCLEOTIDES NHƯ THUỐC......................................................35
CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................37

CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.............................................................39
4.1 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG VÀ LÂM SÀNG...................................39
4.1.1 Kiểm tra độc tính......................................................................................39
4.1.2 Nghiên cứu về chuyển hóa thuốc..............................................................41
4.1.3 Dược phẩm, công thức, và thử nghiệm ổn định......................................43
4.1.4 Các thử nghiệm lâm sàng.........................................................................44
4.2 CẤP BẰNG SÁNG CHẾ VÀ CÁC VẤN ĐỀ VỀ QUẢN LÝ........................50
4.2.1 Bằng sáng chế............................................................................................50
4.2.2 Các vấn đề pháp lý....................................................................................54
4.3 HÓA CHẤT VÀ QUY TRÌNH PHÁT TRIỂN...............................................58
4.3.1 Phát triển hóa chất....................................................................................58
4.3.2 Phát triển quy trình..................................................................................60
4.3.3 Lựa chọn ứng cử viên về thuốc................................................................61


4.3.4 Sản phẩm tự nhiên....................................................................................61
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ............................................................63
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................65


DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG
Hình 2. 1 Tăng tính phân cực trong các tác nhân chống nấm.........................................4
Hình 2. 2 Việc sử dụng một lá chắn vô trùng để bảo vệ tác nhân chống thấp khớp D
1927............................................................................................................................... 7
Hình 2. 3 Thay thế isosteric nhóm methyl với nhóm amin............................................8
Hình 2. 4 Sửa đổi điện tử và Steric mà làm cho lidocain gây tê cục bộ dài lâu hơn so
với procain..................................................................................................................... 9
Hình 2. 5 Việc sử dụng các chất thay thế flo như chất chẹn chuyển hóa (X = H, CGP
52411; X = OH, chất chuyển hóa; X = F, CGP 53353)..................................................9
Hình 2. 6 Tolbutamide (X = Me; n = 3) và chlorpropamide (X = Cl; n = 2)................10

Hình 2. 7 Salbutamol và noradrenaline........................................................................11
Hình 2. 8 Metyl hóa trao đổi chất của một chất tương tự noradrenaline. X biểu thị một
nguyên tử âm điện........................................................................................................11
Hình 2. 9 Ổn định một thế methyl thơm hoặc dị hợp tử bằng cách thêm một nitơ vào
vòng............................................................................................................................. 13
Hình 2. 10 Thêm một nhóm methyl chuyển hóa dễ phân hủy để rút ngắn tuổi thọ của
thuốc............................................................................................................................ 14
Hình 2. 11 MitoQ đóng vai trò là tiền dược.................................................................16
Hình 2. 12 Thay đổi các nhóm thế thơm để giảm độc tính...........................................17
Hình 2. 13 Thay đổi vị trí thay thế để giảm tác dụng phụ............................................17
Hình 2. 14 Enalapril (R = Et); Enalaprilate (R = H)....................................................18
Hình 2. 15 Hiệu ứng cảm ứng về sự ổn định của việc rời khỏi nhóm..........................19
Hình 2. 16 Các este carboxylic axit Cyclopropane là tiền dược và các bioisosteres cho
các este α, β-không bão hòa.........................................................................................19
Hình 2. 17 N-Demethylation của hexobarbitone..........................................................19
Hình 2. 18 Levodopa và dopamine..............................................................................20
Hình 2. 19 Azathioprine hoạt động như một tiền dược cho 6-mercaptopurine (GS =
glutathione).................................................................................................................. 20
Hình 2. 20 Valium (diazepam) là một tiền dược có thể cho nordazepam.....................21
Hình 2. 21 Cycloguanil pamoate..................................................................................21
Hình 2. 22 Fluphenazine decanoate.............................................................................22
Hình 2. 23 Aspirin (R = COCH3) và axit salicylic (R = H).........................................22
Hình 2. 24 Pargyline như một tiền dược cho propiolaldehyde.....................................22
Hình 2. 25 Chloramphenicol (R = H) và tiền dược chloramphenicol; cloramphenicol
palmitate (R = CO(CH2)14CH3); cloramphenicol succinate (R = CO (CH2)2CO2H).
..................................................................................................................................... 23
Hình 2. 26 Clindamycin phosphate..............................................................................23
Hình 2. 27 Hetacillin và ampicillin..............................................................................24
Hình 2. 28 Ức chế decodboxyl hóa levodopa..............................................................25
Hình 2. 29 Metoclopramide.........................................................................................26

Hình 2. 30 Protein PEGyl hóa......................................................................................29
Hình 2. 31 Ví dụ về các nhóm chức năng có thể được sử dụng để thay thế một liên kết
peptide......................................................................................................................... 33
Hình 2. 32 Thay đổi dư lượng tiếp xúc để tăng độ hòa tan trong nước........................34
Hình 2. 33 Các indan trisubstituted là một peptidomimetic cho một chuỗi tripeptide
trong một α-helix.........................................................................................................34


Hình 2. 34 Goserelin (Zoladex). Các màu xanh da trời tăng sức đề kháng chuyển hóa
và ái lực thụ thể............................................................................................................ 35
Hình 2. 35 Sửa đổi về oligonucleotides.......................................................................36
Y

DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG 4

Hình 4. 1 So sánh các đường liều lượng điều trị và gây chết người.............................40
Hình 4. 2 Fialuridine....................................................................................................41
Hình 4. 3 Thuốc đã được loại bỏ khỏi thị trường do hậu quả của các tác dụng phụ hiếm
gặp............................................................................................................................... 49
Hình 4. 4 Levobupivacaine và armodafinil..................................................................54
Hình 4. 5 Tổng hợp aspirin..........................................................................................59
Hình 4. 6 Tổng hợp, bán tổng hợp paclitaxel (Taxol)..................................................62


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
QSARs : Mối quan hệ cấu trúc định
lượng.
The Lead * Compound : chất dẫn đầu.

ISR : Báo cáo tìm kiếm quốc tế.

IPER : Báo cáo xét nghiệm sơ bộ quốc
tế.

ADME : độ tan, hấp thu, phân bố,
chuyển hóa và bài tiết.

TRIPS : Quyền sở hữu trí tuệ. được.

Hydrophobic : kỵ nước.
HPLC : sắc ký lỏng hiệu năng cao.

FAO : Cục Quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ.

Hydrophilic / Hydrophobic : Ưa nước /
Kỵ nước.

EMEA : Cơ quan Thẩm định Châu Âu
về Thẩm định Sản phẩm Dược.

Electron : Điện tử.

IND : Miễn trừ Điều tra đối với Đơn
Thuốc mới.

CNS (Central Nervous System) : hệ
thống thần kinh trung ương.
AD : bệnh Alzheimer.
PEG : Polyethylene Glycol.

WTO : Tổ chức Thương mại Thế giới.

NDA : Đơn Thuốc Mới.
MAA : Đơn Đăng ký Cho phép Tiếp
thị.

LD50 : liều chết đòi hỏi để giết 50%
nhóm động vật.

NCE : Thuật ngữ thực thể hóa học mới.

NMR : quang phổ điện từ hạt nhân.

GMP : Thực hành tốt sản xuất.

HPLC : sắc ký lỏng hiệu năng cao.

SOPs : Các quy trình thao tác chuẩn.

PUMA : Ủy quyền Tiếp thị Sử dụng
Nhi

GCP : Các quy tắc Thực hành lâm sàng
Tốt.

EPO : Văn phòng Sáng chế Châu Âu.

IRB : Ban Đánh giá Thể chế.

EPC : Công ước Sáng chế Châu Âu.

NICE : Viện Y tế Quốc gia và Y tế của
Anh Quốc.

PCT : Hiệp ước Hợp tác Sáng chế.

GLP : Thực hành phòng thí nghiệm tốt.


CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU
Hòa cùng bước tiến lên công nghiệp hóa và hiện đại hóa ,trong sự phát triển
không ngừng của khoa học kỹ thuật hiện đại .Mỗi chúng ta dưới góc độ là những tế
bào của xã hội ,chúng ta phải tự trang bị cho mình những kiến thức cơ bản để góp
phần thúc đẩy sự phát triển chung của xã hội ,cũng như tránh quy luật đào thải của xã
hội .
Bên cạnh đó, trước thế kỷ XX, các loại thuốc bao gồm chủ yếu là thảo dược và
potions, và cho đến giữa thế kỷ XIX, những nỗ lực nghiêm túc đầu tiên đã được thực
hiện để cô lập và thanh lọc các nguyên tắc hoạt động của các biện pháp khắc phục
đó. ). Sự thành công của những nỗ lực này đã dẫn đến sự ra đời của nhiều công ty
dược phẩm mà chúng ta biết ngày nay. Kể từ đó, nhiều loại thuốc tự nhiên đã được
phát hiện và cấu trúc của chúng được xác định (ví dụ: morphine từ thuốc phiện,
cocaine từ lá coca, quinin từ vỏ cây cinchona).
Những sản phẩm tự nhiên này đã tạo ra một nỗ lực tổng hợp lớn, nơi các nhà
hóa học thực hiện hàng ngàn chất tương tự trong một nỗ lực cải thiện những gì thiên
nhiên đã cung cấp. Phần lớn công việc này được thực hiện trên cơ sở thử nghiệm và
sai sót, nhưng kết quả thu được cho thấy một số nguyên tắc chung đằng sau thiết kế
thuốc.
Một mô hình tổng thể cho phát hiện thuốc và phát triển thuốc cũng đã phát
triển, nhưng vẫn còn một yếu tố cao của thử nghiệm và lỗi liên quan đến quá trình này.
Cơ chế mà một loại thuốc làm việc ở mức độ phân tử hiếm khi được hiểu và nghiên

cứu thuốc tập trung nhiều vào cái được gọi là chất dẫn đầu (the lead * compound) nguyên tắc hoạt động được phân lập từ một nguồn tự nhiên hoặc một hợp chất tổng
hợp được chuẩn bị trong phòng thí nghiệm.
Tối ưu hóa tiếp cận đích tác động:
Trong những năm gần đây, hóa dược đã trải qua một sự thay đổi mang tính cách mạng.
Những tiến bộ nhanh chóng trong khoa học sinh học đã dẫn đến một sự hiểu biết tốt
hơn về cách cơ thể hoạt động ở cấp độ tế bào và phân tử. Kết quả là, hầu hết các dự án
nghiên cứu trong ngành công nghiệp dược phẩm hoặc đại học giờ đây bắt đầu bằng
cách xác định một đích tác động phù hợp trong cơ thể và thiết kế một loại thuốc tương
tác với đích tác động đó. Một sự hiểu biết về cấu trúc và chức năng của đích tác động,
cũng như cơ chế mà nó tương tác với các loại thuốc tiềm năng, là rất quan trọng đối
với phương pháp này.
Trong chương này, chúng ta sẽ nghiên cứu các chiến lược thiết kế có thể được sử dụng
để chống lại các rào cản đó, và liên quan đến sự thay đổi của thuốc. Có những phương
pháp khác để giúp thuốc đạt được tác động của nó, bao gồm liên kết thuốc với polyme


hoặc kháng thể, hoặc đóng gói nó trong một chất mang polymer. Nói chung, mục tiêu
là thiết kế các loại thuốc sẽ được hấp thụ vào máu, đạt được tác động của nó một cách
hiệu quả, đủ ổn định để tồn tại trong hệ tuần hoàn, và sẽ được loại bỏ trong một
khoảng thời gian hợp lý. Tất cả đều nằm dưới biểu ngữ dược động học của thuốc.
Đưa thuốc ra thị trường :
Chúng ta xem xét các vấn đề khác nhau cần được giải quyết trước khi một thuốc hứa
hẹn tìm đến phòng khám và đi vào sản xuất đầy đủ. Giai đoạn cuối cùng này có giá trị
hơn về mặt thời gian và tiền bạc so với khám phá chì hoặc thiết kế thuốc, và nhiều loại
thuốc sẽ rơi xuống bên đường. Trung bình mỗi 10.000 kết cấu được tổng hợp trong
quá trình thiết kế ma túy, 500 người sẽ đạt được thử nghiệm trên động vật, 10 người sẽ
đạt được các thử nghiệm lâm sàng pha I và chỉ có 1 người sẽ tiếp cận được thị trường.
Chi phí phát triển tổng thể trung bình cho một loại thuốc mới gần đây ước tính là 800
triệu đô la hoặc 444 triệu bảng.
Ba vấn đề chính liên quan đến việc đưa thuốc vào thị trường. Thứ nhất, thuốc phải

được kiểm tra để đảm bảo rằng nó an toàn và hiệu quả, và có thể được quản lý trong
một thời trang phù hợp. Điều này bao gồm các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng
bao gồm độc tính, chuyển hóa thuốc, ổn định, xây dựng, và các xét nghiệm dược lý.
Thứ hai, có nhiều sáng chế và các vấn đề pháp lý. Thứ ba, thuốc phải được tổng hợp
với số lượng ngày càng tăng để thử nghiệm và sản xuất cuối cùng. Đây là lĩnh vực
được biết đến như là sự phát triển của quá trình hóa học và quá trình. Nhiều vấn đề này
phải được giải quyết song song.
Vì vậy chúng ta cũng phải không ngừng nghiên cứu, tìm ra những phương pháp
tối ưu nhất.


CHƯƠNG 2. LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU
2.1 TỐI ƯU HÓA TÍNH ƯA NƯỚC/KHÔNG ƯA NƯỚC.
Các đặc tính ưa nước / không ưa nước của một loại thuốc rất quan trọng ảnh hưởng
đến độ tan, hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết (ADME). Các loại thuốc quá phân
cực hay quá ưa nước không thể xuyên qua các màng tế bào của ruột. Một trong các
đường dùng là tiêm, nhưng tiêm không thể được sử dụng với các tác động nội bào vì
chúng sẽ không qua màng tế bào. Chúng cũng có khả năng có các nhóm chức phân
cực có thể làm cho chúng dễ bị ràng buộc với protein huyết tương, các phản ứng liên
hợp trong quá trình trao đổi chất II và bài tiết nhanh . Nhiều thuốc có tính không ưa
nước không có khả năng hấp thu tốt. Nếu chúng được sử dụng bằng đường uống,
chúng có thể bị hòa tan trong globules chất béo trong ruột và sẽ bị hấp thu kém. Nếu
chúng được tiêm, chúng không hòa tan trong máu và có thể sẽ bị các mô mỡ lấy đi,
dẫn đến mật độ lưu thông thấp. Chúng cũng đã được quan sát thấy rằng chất độc
chuyển hóa có nhiều khả năng được hình thành từ thuốc không ưa nước.
Tính chất không ưa nước của thuốc có thể được đo bằng thực nghiệm bằng cách kiểm
tra sự phân bố tương đối của thuốc trong hỗn hợp n-octanol / nước. Các phân tử
hydrofobic sẽ thích hòa tan trong lớp n-octanol của hệ này, trong khi các phân tử ưa
nước lại thích lớp nước hơn. Sự phân bố tương đối được gọi là hệ số phân chia (P) và
được lấy từ phương trình sau:

Các hợp chất hydrophobic có giá trị P cao, trong khi các hợp chất ưa nước có giá trị P
thấp. Trong thực tế, các giá trị log P thường được sử dụng như là một biện pháp
hydrophobicity. Các quy trình thử nghiệm khác để xác định log P bao gồm sắc ký lỏng
hiệu năng cao (HPLC) và thủ tục chuẩn độ mô-đun tự động. Cũng có thể tính các giá
trị log P cho một cấu trúc nhất định bằng cách sử dụng các chương trình thích hợp.
Các ước tính như vậy được gọi là các giá trị Clog P để phân biệt chúng với các giá trị
log P có nguồn gốc thực nghiệm. Nhiều loại thuốc có thể tồn tại như một sự cân bằng
giữa một dạng ion hoá và không bị ion hóa. Tuy nhiên, log P chỉ đo sự phân bố tương
đối của các loài không bị ion hóa giữa nước và octanol. Sự phân bố tương đối của tất
cả các loài (cả ion hóa và không ion hóa) được cho bởi log D.
Nói chung, sự cân bằng hydrophilic / hydrophobic của một loại thuốc có thể được thay
đổi bằng cách thay thế các đơn vị dễ tiếp cận. Những thay đổi như vậy đặc biệt mở cho
một cách tiếp cận định lượng được gọi là mối quan hệ cấu trúc định lượng (QSARs),
được thảo luận.


Như đã biết, các tính chất hydrophilic / hydrophobic của một loại thuốc không phải là
yếu tố duy nhất gây ra sự hấp thu thuốc và sự sẵn có bằng đường uống. Khả năng sinh
học phân tử cũng có vai trò quan trọng trong tính khả dụng sinh học ở đường uống và
do đó các thủ thuật cứng nhắc được mô tả có thể hữu ích trong việc cải thiện sự hấp
thu thuốc.
2.1.1 Bao phủ nhóm phân cực để giảm độ phân cực.
Các phân tử có thể được giảm độ phân cực hơn bằng cách bao phủ một nhóm chức
phân cực với một nhóm alkyl hoặc acyl. Ví dụ, rượu hoặc phenol có thể được chuyển
đổi thành ête hoặc este, một axit carboxylic có thể được chuyển đổi thành este hoặc
amit, và các amin bậc nhất và thứ cấp có thể được chuyển thành amit hoặc các amin
amin bậc hai và bậc ba. Sự phân cực không chỉ bị thay thế bởi nhóm phân cực, mà còn
thêm một nhóm alkyl nữa không ưa nước nữa - các nhóm alkyl lớn hơn có ảnh hưởng
mạnh hơn không ưa nước. Người ta phải cẩn thận trong việc thay thế các nhóm phân

cực, vì chúng có thể đóng vai trò quan trọng trong việc ràng buộc thuốc với đích. Bao
phủ các nhóm như vậy sẽ giảm tương tác ràng buộc và hoạt động thấp hơn. Nếu đúng
như vậy, không nên bao phủ nhóm phân cực trong thời gian tạm thời để loại bỏ bao
phủ khi thuốc hấp thu (mục 2.1.6).
2.1.2 Thêm hoặc loại bỏ các nhóm chức cực để thay đổi cực.
Một nhóm chức cực có thể được thêm vào một loại thuốc để tăng độ phân cực của nó.
Ví dụ, thuốc kháng nấm Tioconazole chỉ được sử dụng cho các nhiễm trùng da bởi vì
nó không phân cực và không hòa tan trong máu. Việc giới thiệu một nhóm hydroxyl
cực và nhiều vòng dị vòng cực hơn đã dẫn tới thuốc kháng nấm hoạt tính đường uống
Fluconazole, với độ tan tốt hơn và tăng hoạt tính chống lại nhiễm trùng hệ thống
(nghĩa là trong cung cấp máu) (Hình 2.1).

Hình 2. 1 Tăng tính phân cực trong các tác nhân chống nấm.


Một ví dụ khác có thể được tìm thấy trong nghiên cứu trường hợp 1, nơi một nhóm
sulphonamide phân cực được thêm vào Rosuvastatin để làm cho nó phân cực nhiều
hơn và mô nhiều hơn chọn lọc. Cuối cùng, các heterocycles chứa nitơ (ví dụ
morpholine hoặc pyridin) không được thêm vào các thuốc để tăng tính phân cực và độ
tan trong nước của chúng. Điều này là do nitơ có tính cơ bản và có thể tạo ra muối tan
trong nước. Ví dụ về chiến thuật này có thể được nhìn thấy trong thiết kế của gefitinib
và chất ức chế synthase thymi-dylate. Nếu một nhóm cực được thêm vào để tăng khả
năng hòa tan trong nước, tốt hơn là nên thêm nó vào phân tử theo cách mà nó vẫn tiếp
xúc với nước xung quanh khi thuốc gắn với vị trí gắn kết đích. Điều này có nghĩa là
năng lượng không phải tiêu hao trong việc giải phóng.
Sự phân cực quá mức của một loại thuốc có thể giảm xuống bằng cách loại bỏ các
nhóm chức cực. Chiến lược này đặc biệt thành công với các hợp chất chì có nguồn gốc
tự nhiên (ví dụ như alkaloids hoặc các peptide nội sinh). Tuy nhiên, điều quan trọng là
không nên loại bỏ các nhóm chức năng quan trọng đối với các tương tác ràng buộc của
thuốc với tác động của nó. Trong một số trường hợp, một loại thuốc có thể có quá

nhiều cực thiết yếu. Ví dụ, tác nhân kháng khuẩn thể hiện có hoạt tính in vitro tốt
nhưng hoạt tính trong cơ thể kém vì có nhiều nhóm cực. Một số trong những nhóm
này có thể được gỡ bỏ hoặc che giấu, nhưng hầu hết trong số chúng là cần thiết cho
hoạt động. Do đó, thuốc không thể dùng trên lâm sàng.

2.1.3 Thay đổi các nhóm thế không ưa nước để thay đổi cực.
Sự phân cực có thể thay đổi bằng cách bổ sung, loại bỏ, hoặc biến thể các chất thế k
hydro nước thích hợp. Ví dụ, các nhóm alkyl phụ có thể được bao gồm trong bộ xương
cacbon của phân tử để tăng tính không ưa nước nếu đường truyền tổng hợp cho phép.
Ngoài ra, các nhóm alkyl hiện có có thể được thay thế bằng các nhóm lớn hơn. Nếu
phân tử không phải là cực cực đại, thì có thể sử dụng chiến lược đối diện (nghĩa là
thay thế các nhóm alkyl lớn với các nhóm alkyl nhỏ hơn hoặc loại bỏ chúng hoàn
toàn). Đôi khi có một lợi ích trong việc tăng kích thước của một nhóm alkyl và giảm
kích thước của một nhóm khác. Đây được gọi là methylene shuffle và đã được tìm
thấy để thay đổi hydrophobicity của một hợp chất. Việc bổ sung các chất thế halogen
cũng làm tăng tính k hydro nước. Các nhóm thế chlorua hoặc các đơn vị fluoro thường
được sử dụng, và ít phổ biến hơn, một nhóm thế bromo.
2.1.4 Sự thay đổi, thế của N-alkyl để thay đổi giá trị pKa.
Thuốc có pKa ngoài phạm vi 6-9 có khuynh hướng bị ion hóa quá mạnh và được hấp
thu kém qua màng tế bào. Giá trị pKa có thể được thay đổi để đưa nó vào giá trị thích


hợp. Ví dụ, điều này có thể được thực hiện bằng cách thay đổi bất kỳ N-alkyl gốc nào
có mặt. Tuy nhiên, đôi khi lại khó khăn để dự đoán những biến đổi như thế nào sẽ ảnh
hưởng đến pKa. Các nhóm N-alkyl hoặc các nhóm N-alkyl lớn hơn sẽ làm gia tăng sự
trao đổi điện tử, làm tăng tính cơ bản, nhưng tăng kích cỡ hoặc số nhóm alkyl làm tăng
số lượng steric xung quanh nguyên tử nitơ. Điều này cản trở các phân tử nước hòa tan
dạng ion hóa của bazơ và ngăn ngừa sự ổn định của ion. Điều này lần lượt làm giảm
cơ bản của amin. Ở đó, có hai hiệu ứng khác nhau tác động chống lại nhau. Tuy nhiên,
các alkyl thay thế khác nhau là một chiến thuật hữu ích để thử.

Một biến thể của chiến thuật này là để 'bao bọc' một nitơ cơ bản trong vòng một. Ví
dụ, cấu trúc benzamidine có hoạt tính chống huyết khối, nhưng nhóm amidin có mặt là
quá cơ bản để hấp thụ hiệu quả. Kết hợp nhóm vào một hệ thống vòng isoquinolin
(PRO 3112) làm giảm tính cơ bản và tăng sự hấp thụ.
2.1.5 Sự thay đổi các gốc thơm để thay đổi giá trị pKa.
Giá trị pKa của amin thơm hoặc axit carboxylic có thể thay đổi bằng cách thêm các
đơn vị rút electron hoặc các electron thu hồi vào vòng. Vị trí của chất thay thế liên
quan đến amin hoặc axit carboxylic là rất quan trọng nếu cơ sở này tương tác với vòng
qua sự cộng hưởng. Một minh hoạ của điều này có thể thấy trong sự phát triển của
oxamniquine.
2.1.6 Bioisosteres cho các nhóm cực.
Việc sử dụng bioisosteres đã được mô tả trong việc thiết kế các hợp chất với sự tương
tác được cải thiện. Bioisosteres cũng đã được sử dụng làm chất thay thế cho các nhóm
chức năng quan trọng được yêu cầu cho các tương tác mục tiêu, nhưng gây ra các vấn
đề về dược động học. Ví dụ, một axit cacboxylic là một nhóm cực cao có thể ion hóa
và cản trở sự hấp thụ của bất kỳ loại thuốc nào chứa nó. Một cách để tránh vấn đề này
là che mặt nó như một tiền dược ester. Một chiến lược khác là thay thế nó bằng một
loại bioisostere có cùng tính chất hóa lý, nhưng có một số lợi thế hơn so với axit
carboxylic ban đầu. Một vài công thức sinh học đã được sử dụng cho axit cacboxylic,
nhưng phổ biến nhất là một vòng 5-tetrazole. Giống như các axit cacboxylic, các
tetrazole chứa một proton axit và được ion hoá ở pH 7.4. Chúng cũng có cấu trúc
phẳng. Tuy nhiên, chúng có lợi thế là anion tetrazole có tính chất dễ hấp thụ gấp 10 lần
anion carboxylat và kết quả là sự hấp thu thuốc. Chúng cũng kháng với nhiều phản
ứng trao đổi chất xảy ra trên axit cacboxylic. N-acetylosulfonamid cũng được sử dụng
làm chất sinh học cho axit cacboxylic. Các nhóm Phenol cũng thường có trong các loại
thuốc nhưng dễ bị phản ứng liên hợp chuyển hóa. Các công thức sinh học khác bao


gồm amit, sulfonamid, hoặc vòng dị vòng đã được sử dụng khi một nhóm N-H bắt
chước nhóm phenol O-H.

2.2 LÀM CHO THUỐC KHÁNG ĐƯỢC SỰ THOÁI HÓA HÓA HỌC VÀ
ENZYME.
Có nhiều phương pháp có thể được sử dụng để làm cho thuốc có khả năng kháng thủy
phân và chuyển hóa hoạt chất hơn, và do đó kéo dài hoạt động của chúng.
2.2.1 Lá chắn vô trùng.
Một số nhóm chức năng dễ bị suy thoái hóa học và enzyme hơn các nhóm khác. Ví dụ,
este và amit đặc biệt dễ bị thủy phân. Một chiến lược chung được sử dụng để bảo vệ
các nhóm như vậy là thêm các lá chắn vô trùng, được thiết kế để cản trở việc tiếp cận
của một nucleophile hoặc một enzyme đến nhóm dễ bị tổn thương. Chúng thường liên
quan đến việc bổ sung một nhóm alkyl cồng kềnh gần nhóm chức năng. Ví dụ, nhóm tbutyl trong tác nhân chống thấp khớp D 1927 đóng vai trò như một lá chắn vô trùng và
ngăn chặn sự thủy phân của liên kết peptide đầu cuối (Hình 2.2). Các lá chắn vô trùng
cũng được sử dụng để bảo vệ penicillin khỏi lactamases, và để ngăn ngừa các loại
thuốc tương tác với các enzyme cytochrome P450 [SCh 226374 và CGS27023].

Hình 2. 2 Việc sử dụng một lá chắn vô trùng để bảo vệ tác nhân chống thấp khớp D
1927.
2.2.2 Hiệu ứng điện tử của sinh phẩm sinh học.
Một chiến thuật phổ biến khác được sử dụng để bảo vệ một nhóm chức năng không
bền vững là để ổn định nhóm bằng cách sử dụng một bioisostere. Isosteres và nonisosteres thường được sử dụng như bioisosteres. Ví dụ, thay thế nhóm methyl của một
este ethanoate với NH 2 dẫn đến một nhóm chức urethane ổn định hơn so với este ban
đầu (Hình 2.3). Nhóm NH2 có cùng kích thước và kích thước như nhóm methyl, và do
đó không có hiệu quả, nhưng nó có các tính chất điện tử hoàn toàn khác nhau vì nó có
thể làm cho các electron vào các nhóm carboxyl và ổn định nó từ sự thủy phân. Chất


chủ vận cholinergic carbachol được ổn định theo cách này, cũng giống như cefoxitin
cephalosporin.
Ngoài ra, một nhóm ester không bền vững có thể được thay thế bằng một nhóm amit
(NH thay thế O). Amit kháng lại sự thủy phân hóa học, một lần nữa, với một cặp nitơ
cho ăn các electron của nó vào nhóm carbonyl và làm cho nó ít điện phân hơn.

Hình 2. 3 Thay thế isosteric nhóm methyl với nhóm amin.
Điều quan trọng là phải nhận ra rằng sinh phẩm sinh học thường đặc trưng cho một
đặc tính cụ thể là hóa học dược liệu. Thay thế một ester bằng urethane hoặc amit có
thể làm việc trong một loại thuốc nhưng không phải là loại khác. Một người cũng phải
đánh giá cao rằng bioisosteres khác với isosteres. Đó là sự duy trì các hoạt động sinh
học quan trọng quyết định xem một nhóm là một chất tái sinh sinh học, không phải là
tính hợp lý. Do đó, các nhóm không thuộc nhóm isosteric có thể được sử dụng làm
bioisosteres. Ví dụ, một vòng pyrrole đã được sử dụng như là một chất tái sinh sinh
học cho một liên kết amit trong sự phát triển của chất đối kháng dopamine Du 122290
từ sultopride. Tương tự, các vòng tiazolyl được sử dụng làm chất sinh học cho các
vòng pyridin trong sự phát triển của ritonavir.
Một là không giới hạn trong việc sử dụng bioisosteres để tăng sự ổn định. Các nhóm
hoặc các chất thế có điện tử quy nạp đã thường được kết hợp thành các phân tử để tăng
tính ổn định của một nhóm chức không bền vững. Ví dụ, các nhóm thu hồi điện tử
được kết hợp vào chuỗi bên của penicillin để tăng khả năng đề kháng thủy phân axit.
Tác động quy nạp của các nhóm cũng có thể xác định sự dễ dàng mà các produgs ester
được thủy phân.
2.2.3 Steric và điện tử sửa đổi.
Trật tự Steric và ổn định điện tử đã được sử dụng cùng nhau để ổn định các nhóm
không bền. Ví dụ, procaine là thuốc gây tê cục bộ tốt, nhưng ngắn hạn, bởi vì nhóm
este của nó nhanh chóng được thủy phân (Hình 2.4). Thay đổi nhóm este sang nhóm
amide ít phản ứng sẽ làm giảm sự nhạy cảm đối với thủy phân hóa học. Hơn nữa, sự
hiện diện của hai nhóm ortho-metyl trên vòng thơm giúp bảo vệ nhóm carbonyl khỏi
sự tấn công của nucleophiles hoặc các enzyme. Điều này dẫn đến việc gây tê tại chỗ
lâu hơn lidocaine. Các ví dụ thành công hơn nữa của biến đổi steric và điện tử được
thể hiện bằng oxacillin và bethanechol.


Hình 2. 4 Sửa đổi điện tử và Steric mà làm cho lidocain gây tê cục bộ dài lâu hơn so

với procain.
2.2.4 Chuyển hóa chẹn blockers.
Một số loại thuốc được chuyển hóa bằng cách đưa các nhóm cực vào các vị trí cụ thể
trong bộ xương của chúng. Ví dụ, steroid có thể được oxy hóa ở vị trí 6 của vòng
tetracyclic để giới thiệu một nhóm hydroxyl cực. Việc giới thiệu nhóm này cho phép
tạo ra các liên hợp cực mà có thể được loại bỏ nhanh chóng từ hệ thống. Bằng cách
đưa vào nhóm methyl ở vị trí 6, sự trao đổi chất bị chặn lại và hoạt động của steroid
kéo dài. Thuốc ngừa thai dạng uống megestrol acetate là một chất có chứa một nhóm
chặn 6-methyl.
Trên cùng một đường, một phương pháp phổ biến để bảo vệ các vòng thơm từ quá
trình trao đổi chất ở vị trí para là giới thiệu một nhóm thay thế fluoro. Ví dụ, CGP
52411 (Hình 2.5) là một chất ức chế enzym hoạt động trên vị trí vận động kinase của
thụ thể tăng trưởng biểu bì. Nó tiếp tục cho các thử nghiệm lâm sàng như là một tác
nhân chống ung thư và đã được tìm thấy phải trải qua quá trình chuyển hóa oxy hoá ở
vị trí para của các vòng thơm. Các nhóm thế Flo đã được bổ sung thành công vào
tương tự CGP 53353 để ngăn chặn sự trao đổi chất này. Chiến thuật này cũng được áp
dụng thành công trong việc thiết kế gefi-tinib. Flo bây giờ đã được sử dụng rộng rãi
để ngăn chặn sự trao đổi chất trong nhiều tình huống cấu trúc.

Hình 2. 5 Việc sử dụng các chất thay thế flo như chất chẹn chuyển hóa (X = H, CGP
52411; X = OH, chất chuyển hóa; X = F, CGP 53353).
Một cách tiếp cận khác đang được nghiên cứu một cách tích cực là thay thế một
nguyên tử hydro bằng đồng vị deuterium. Mối liên kết cộng hoá trị giữa cacbon và


deuterium mạnh gấp đôi so với carbon và hydro, điều này có thể giúp ngăn chặn các
cơ chế trao đổi chất.
2.2.5 Loại bỏ hoặc thay thế các nhóm trao đổi chất dễ bị phá vỡ.
Một số nhóm hóa học đặc biệt nhạy cảm với các enzyme chuyển hóa. Ví dụ, các nhóm
methyl trên các vòng thơm được oxy hoá thành các axit cacboxylic. Những axit này

sau đó có thể được loại bỏ nhanh chóng khỏi cơ thể. Các phản ứng trao đổi chất thông
thường khác bao gồm C-hydroxylations dị dưỡng và thơm, oxy hóa N và S, O và S dealkylations, và sự khử muối.
Các nhóm dễ bị tổn thương đôi khi có thể được loại bỏ hoặc thay thế bởi các nhóm có
tính ổn định để oxy hóa để kéo dài tuổi thọ của thuốc. Ví dụ, các chất thế thơm methyl
của thuốc chống loạn nhịp tolbutamide được thay thế bởi một nhóm chloro để cho
chlorpropamide, lâu hơn nhiều (Hình 2.6). Chiến thuật này cũng được sử dụng trong
việc thiết kế gefitinib. Một chiến lược khác thay thế là cố gắng thay thế nhóm methyl
dễ bị tổn thương bằng CF3, CHF2 hoặc CH2F. Các nguyên tử flo làm thay đổi khả năng
oxy hóa của nhóm methyl và làm cho nó kháng được oxy hóa hơn.

Hình 2. 6 Tolbutamide (X = Me; n = 3) và chlorpropamide (X = Cl; n = 2).
Một ví dụ khác mà một nhóm chuyển hóa dễ bị thay thế được xem trong đó một este
nhạy cảm trong cephalosporins được thay thế bằng các nhóm ổn định về mặt chuyển
hóa để cho cephaloridine và cefalexin.
2.2.6 Chuyển đổi nhóm.
Loại bỏ hoặc thay thế một nhóm dễ bị tổn thương về mặt chuyển hoá là khả thi nếu
nhóm liên quan không tham gia vào các tương tác ràng buộc quan trọng với vị trí liên
kết. Nếu nhóm đó là quan trọng, thì chúng ta phải sử dụng một chiến lược khác.
Đây là hai phương pháp khả thi. Chúng ta có thể che giấu nhóm dễ bị tổn thương trên
cơ sở tạm thời bằng cách sử dụng một tiền dược (mục 2.1.6) hoặc chúng ta có thể thử
chuyển nhóm dễ bị tổn thương trong bộ xương phân tử. Chiến thuật thứ hai được sử
dụng trong sự phát triển của salbutamol (Hình 2.7). Salbutamol đã được giới thiệu vào
năm 1969 để điều trị bệnh suyễn và là một chất tương tự của chất dẫn truyền thần kinh
noradrenaline - một cấu trúc catechol chứa hai nhóm ortho-phenolic.


Hình 2. 7 Salbutamol và noradrenaline.
Một trong những vấn đề mà các chất catechol phải đối mặt là methyl hóa chuyển hóa
của một trong các nhóm phenolic. Do cả hai nhóm phenol liên quan đến liên kết hydro
với thụ thể, sự methyl hóa một trong các nhóm phenol phá vỡ liên kết hydro và làm

cho hợp chất không hoạt động. Ví dụ, chất tương tự noradrenaline có hoạt tính chống
hen, nhưng tác dụng ngắn vì hợp chất được chuyển hóa nhanh thành ête methyl không
hoạt tính.(Hình 2.8)

Hình 2. 8 Metyl hóa trao đổi chất của một chất tương tự noradrenaline. X biểu thị một
nguyên tử âm điện.
Loại bỏ OH hoặc thay thế nó bằng một nhóm methyl ngăn ngừa sự trao đổi chất,
nhưng cũng ngăn ngừa các tương tác liên kết hydro quan trọng với các trang web liên
kết.
Vậy vấn đề này có thể được giải quyết như thế nào? Câu trả lời là di chuyển nhóm
hydroxyl dễ bị tổn thương ra khỏi vòng bởi một đơn vị các-bon. Điều này đã đủ để làm
cho hợp chất không thể nhận ra được enzyme chuyển hóa, nhưng không đến vị trí thụ
thể liên kết.


May mắn thay, thụ thể có vẻ khá khoan dung đối với vị trí của nhóm liên kết hydro và
điều thú vị là một nhóm hydroxyetyl cũng được chấp nhận. Ngoài ra, hoạt động bị mất
vì nhóm OH nằm ngoài phạm vi hoặc nhóm quá lớn để xác định. Kết quả này cho thấy
rằng tốt hơn nên xem xét một vùng liên kết trong vị trí thụ thể liên kết như là một khối
lượng có sẵn, hơn là tưởng tượng nó như là cố định tại một chỗ. Một loại thuốc sau đó
có thể được thiết kế để nhóm liên kết có liên quan được định vị trong bất kỳ phần nào
của thể tích có sẵn đó.
Chuyển đổi một nhóm ràng buộc quan trọng là dễ bị tổn thương về mặt chuyển hóa
không thể đảm bảo hoạt động trong mọi tình huống. Nó cũng có thể làm cho phân tử
không thể nhận ra cả tác động của nó và các enzyme chuyển hóa.
2.2.7 Sự biến đổi vòng và các gốc thay thế vòng.
Một số hệ thống vòng có thể dễ bị chuyển hóa và do đó thay đổi vòng có thể cải thiện
sự ổn định về chuyển hóa. Điều này có thể được thực hiện bằng cách thêm một nitơ
vào vòng để làm giảm mật độ electron của hệ thống vòng. Ví dụ, vòng imidazole của
thuốc chống nấm tioconazole đã đề cập trước đây rất dễ bị chuyển hóa, nhưng thay thế

bằng một vòng 1,2,4 - triazole, như trong fluconazole, dẫn đến sự ổn định được cải
thiện. (Hình 2.1)
Các vòng thơm giàu electron, chẳng hạn như các nhóm phenyl, đặc biệt dễ bị oxy hóa
chuyển hóa, nhưng có thể được ổn định bằng cách thay thế chúng bằng các vòng dị
vòng chứa nitơ, chẳng hạn như pyridin hoặc pyrimidin. Ngoài ra, các nguyên tử thu
hồi điện tử có thể được thêm vào vòng thơm để giảm mật độ electron.
Sự biến dạng vòng cũng có thể giúp ổn định các chất thay thế methyl hoặc thơm mẫn
cảm dễ bị chuyển hóa. Nhóm thế như vậy có thể được thay thế bằng nhóm thế ổn định
hơn, nhưng đôi khi methyl nhóm thế phải được giữ lại cho hoạt động tốt. Trong những
trường hợp như vậy, việc đưa một nguyên tử nitơ vào vòng thơm / heteroaromatic có
thể mang lại lợi ích, vì làm giảm mật độ electron trong vòng cũng giúp làm cho nhóm
metyl thay thế nhiều hơn đề kháng với sự trao đổi chất. Ví dụ , F13640 đã trải qua các
thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II như một thuốc giảm đau (Hình 2.9) . Nhóm metyl
trên vòng pyridin dễ bị oxy hóa và chuyển thành axit cacboxylic, không hoạt động.
Nhóm methyl đóng vai trò ràng buộc quan trọng và phải có mặt. Do đó, vòng pyridin
đã được thay đổi thành một vòng pyrimidin tạo ra một hợp chất (F15599) làm tăng sự
ổn định về chuyển hoá mà không có ái lực gắn kết.


Hình 2. 9 Ổn định một thế methyl thơm hoặc dị hợp tử bằng cách thêm một nitơ vào
vòng.
2.3 LÀM ỨC CHẾ TRAO ĐỔI CHẤT CỦA THUỐC.
Cho đến nay, chúng tôi đã xem xét làm thế nào hoạt động của thuốc có thể được kéo
dài bằng cách ức chế sự trao đổi chất của họ. Tuy nhiên, một loại thuốc mà là cực kỳ
ổn định để chuyển hóa và được bài tiết rất chậm có thể gây ra cũng giống như nhiều
vấn đề như một trong đó là nhạy cảm với sự trao đổi chất. Nó thường được mong
muốn có một loại thuốc mà những gì nó có nghĩa là để làm, sau đó dừng lại làm nó
trong một thời gian hợp lý. Nếu không, ảnh hưởng của thuốc có thể kéo dài quá lâu và
gây độc và kéo dài các tác dụng phụ. Do đó, việc thiết kế các loại thuốc có độ ổn định
về hóa học và trao đổi chất giảm đôi khi có thể hữu ích.

2.3.1 Kết hợp thuốc với chất dễ bị chuyển hóa.
Việc kết hợp thuốc với các nhóm chất dễ bị chuyển hoá là một cách tốt để rút ngắn
thời gian bán hủy của một loại thuốc. Ví dụ, một nhóm methyl đã được kết hợp với
thuốc chống viêm khớp L 787257 để rút ngắn thời gian bán hủy của nó. Nhóm metyl
của hợp chất thu được (L 791456) được oxy hoá về mặt chuyển hóa thành một cồn
cực, cũng như với axit cacboxylic. (Hình 2.10)


Hình 2. 10 Thêm một nhóm methyl chuyển hóa dễ phân hủy để rút ngắn tuổi thọ của
thuốc.
Một ví dụ khác là remifentanil giảm đau, nơi các nhóm ester được kết hợp với thuốc
để làm cho thuốc có thời gian bán hủy ngắn. Esmolol beta-blocker cũng được thiết kế
để thời gian bán hủy ngắn hạn bằng cách đưa vào nhóm este.
2.3.2 Thuốc tự hủy.
Thuốc tự huỷ là thuốc ổn định về mặt hoá học trong một điều kiện, nhưng trở nên
không ổn định và giảm đi độ ổn định một cách tự nhiên trong một điều kiện khác. Ưu
điểm của thuốc tự huỷ là sự bất hoạt không phụ thuộc vào hoạt động của các enzyme
chuyển hóa có thể khác nhau tùy theo từng bệnh nhân. Ví dụ điển hình nhất của loại
thuốc tự huỷ là chất chống nấm thần kinh ngăn cản atracurium ổn định ở pH acid
nhưng tự hủy khi đáp ứng các điều kiện kiềm nhẹ của máu. Điều này có nghĩa là thuốc
có thời gian hoạt động ngắn, cho phép các nhà gây mê kiểm soát mức máu trong quá
trình phẫu thuật bằng cách cung cấp nó như là một giọt nhỏ trong tĩnh mạch.
2.4 TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC.
Một trong những mục tiêu chính trong thiết kế thuốc là tìm cách nhắm tác động thuốc
đến những vị trí chính xác trong cơ thể nơi chúng cần thiết nhất. Nguyên tắc nhắm tác
động thuốc được tìm thấy từ Paul Ehrlich, người đã phát triển các loại thuốc chống vi
khuẩn có độc tính chọn lọc đối với các tế bào vi khuẩn trên tế bào người. Thuốc cũng
có thể được lựa chọn nhiều hơn để phân biệt giữa các tác động khác nhau trong cơ thể.
Ở đây, chúng ta thảo luận các chiến thuật khác liên quan đến việc nhắm mục tiêu các
loại thuốc.

2.4.1 Thuốc tác động đến tế bào khối u : “ tiềm kiếm và tiêu diệt”.


Mục tiêu chính trong hóa trị ung thư là nhắm mục tiêu các loại thuốc có hiệu quả
chống lại tế bào khối u hơn là các tế bào bình thường. Một phương pháp đạt được điều
này là thiết kế các loại thuốc sử dụng các hệ thống vận chuyển phân tử cụ thể. Ý tưởng
là gắn thuốc hoạt động vào một phân tử "khối xây dựng" quan trọng mà cần thiết với
số lượng lớn bởi các tế bào khối u phân chia nhanh chóng. Đây có thể là một axit amin
hoặc một bazơ axit nucleic (ví dụ như musara musil). Tất nhiên, các tế bào bình
thường cũng yêu cầu những khối xây dựng này, nhưng tế bào khối u thường phát triển
nhanh hơn các tế bào bình thường và đòi hỏi các khối xây dựng càng khẩn cấp. Do đó,
sự hấp thu là lớn hơn trong tế bào khối u.
Một ý tưởng gần đây là gắn thuốc kích hoạt (hoặc chất độc như ricin) vào các kháng
thể đơn dòng có thể nhận ra các kháng nguyên độc nhất đối với tế bào khối u. Một khi
kháng thể liên kết với kháng nguyên, thuốc hoặc chất độc sẽ được giải phóng để giết tế
bào. Những khó khăn trong cách tiếp cận này bao gồm xác định các kháng nguyên
thích hợp và sản xuất các kháng thể với số lượng đáng kể. Tuy nhiên, cách tiếp cận có
một hứa hẹn rất lớn cho tương lai và được đề cập chi tiết hơn. Khác chiến thuật đã
được sử dụng để nhắm tác động các loại thuốc chống ung thư là sử dụng một liên hợp
enzyme-kháng thể, nơi enzyme này hoạt động để kích hoạt một tiền dược chống ung
thư, và kháng thể hướng enzyme đến khối u. Các kháng thể cũng đang được nghiên
cứu như là một phương tiện để xác định virus.
2.4.2 Nhiễm trùng đường tiêu hóa.
Nếu một loại thuốc nhằm vào bệnh nhiễm trùng đường tiêu hóa, nó phải được ngăn
ngừa khỏi bị hấp thu vào máu. Điều này có thể được thực hiện bằng cách sử dụng một
loại thuốc ion hóa hoàn toàn không có khả năng qua màng tế bào. Ví dụ,
sulphonamides ion hóa cao được sử dụng chống lại nhiễm trùng đường tiêu hóa.
Bằng cách tăng tính phân cực của thuốc, chúng ít có khả năng vượt qua hàng rào máunão và điều này có nghĩa là chúng ít có khả năng có tác dụng phụ của CNS hơn. Đạt
được chọn lọc cho CNS trên các vùng ngoại vi của cơ thể không đơn giản như vậy. Để
đạt được điều đó, thuốc sẽ phải được thiết kế để vượt qua hàng rào máu-não hiệu quả,

trong khi được chuyển hóa nhanh chóng thành các chất chuyển hóa không hoạt động
trong hệ thống ngoại biên.
2.4.3 Nhắm mục tiêu tác động vùng ngoại biên thay vì hệ thần kinh trung ương.
Tác động của các loại thuốc thường nhắm sao cho chúng hoạt động ngoại vi và không
nằm trong hệ thần kinh trung ương (CNS). Bằng cách tăng cực tính của thuốc, thuốc ít
có khả năng vượt qua hàng rào máu-não, và điều này có nghĩa là thuốc ít có khả năng
có hiệu ứng bên ngoài của hệ thần kinh trung ương. Đạt được tính chọn lọc cho hệ
thần kinh trung ương trên các vùng ngoại biên của cơ thể không đơn giản như vậy. Để


đạt được điều đó, thuốc phải được thiết kế để vượt qua hàng rào máu-não một cách
hiệu quả, trong khi được chuyển hóa nhanh chóng thành các chất chuyển hóa không
hoạt động trong hệ thống ngoại vi.
2.4.4 Tác động gắn với màng tế bào.
Một số tác động thuốc gắn liền với màng tế bào và một cách để nhắm tác động thuốc
đến các mục tiêu tác động này là gắn kết các màng tế bào với thuốc để phân tử này
được neo trong màng gần với đích. Một loại thuốc ức chế miễn dịch khác đã được thiết
kế để ức chế enzyme β-secretase, với mục tiêu cuối cùng là điều trị bệnh Alzheimer
(AD). Enzyme này tạo ra các protein chịu trách nhiệm về các hợp chất protein độc hại
tìm thấy trong bộ não của AD và làm chủ yếu ở các cơ quan tế bào được gọi là
endosomes. Một chất ức chế chuyển tiếp trạng thái peptide đã được liên kết với sterol
sao cho nó được đưa vào endosomes bằng endocytosis. Sterol sau đó hoạt động như
một sợi dây thần kinh để khóa thuốc ở vị trí, như vậy nó nhắm mục tiêu β-secretase
trong endosomes hơn β-secretase ở các địa điểm khác. Các tác nhân tiềm năng để điều
trị AD cũng đang được nhắm mục tiêu đến ty thể trong đó AD dẫn đến sự hình thành
các gốc tự do và các phản ứng oxy hóa gây hại cho tế bào. MitoQ (Hình 14.16) là một
tác nhân đang trải qua những thử nghiệm lâm sàng có chứa một proquin oxy hóa có
liên quan đến một vị trí hydrophobic triphenylphosphine. Nhóm thứ hai trợ giúp sự
xâm nhập của thuốc vào ty thể, sau đó điều chỉnh nó với các bilayer phospholipid của
màng ty thể. Hệ thống quinone được giảm nhanh chóng thành dạng quinol hoạt tính,

sau đó có thể hoạt động như một chất chống oxy hoá để trung hoà các gốc tự do. Một
phương pháp tiếp cận khác để nhắm mục tiêu các thuốc chống oxy hoá đến ty thể đã
được để sửa đổi các tác nhân kháng khuẩn đã biết (ví dụ như gramicidin S) để chúng
hoạt động như chất chống oxy hoá hơn là các chất kháng khuẩn. Lý do ở đây là màng
ty thể có tính chất tương tự như màng tế bào vi khuẩn, và do đó các chất kháng khuẩn
có thể cho thấy sự chọn lọc của màng ty thể trên màng tế bào.

Hình 2. 11 MitoQ đóng vai trò là tiền dược.

2.5 GIẢM ĐỘC TÍNH.


Người ta thường thấy rằng một loại thuốc không thực hiện thử nghiệm lâm sàng vì các
tác dụng phụ độc hại. Điều này có thể là do các chất chuyển hóa độc hại, trong trường
hợp đó, thuốc nên được làm cho khả năng đề kháng với sự trao đổi chất như mô tả ở
trên. Cũng cần phải kiểm tra xem liệu có bất kỳ nhóm chức năng nào hiện diện đặc
biệt dễ bị các chất chuyển hóa độc hại. Ví dụ, các nhóm chức năng, chẳng hạn như các
nhóm nitro thơm, các amin thơm, các bromoaren, hydrazin, hydroxylamines, hoặc các
nhóm polyhalogen hóa, không được chuyển hóa thành các sản phẩm độc hại.
Các phản ứng phụ bên cạnh cũng có thể được giảm hoặc loại bỏ bằng các nhóm thay
thế rõ ràng không gây hại. Ví dụ, các chất thế halogen của thuốc chống nấm UK 47265
được thay đổi để tìm một hợp chất ít độc hơn đối với gan. Điều này đã dẫn đến
fluconazole chống nấm thành công.

Hình 2. 12 Thay đổi các nhóm thế thơm để giảm độc tính.
Thay đổi vị trí của các chất thay thế đôi khi có thể làm giảm hoặc loại bỏ các tác dụng
phụ. Chẳng hạn, chất đối kháng dopamine SB 269652 ức chế các enzyme cytochrome
P450 như là một phản ứng phụ. Đặt nhóm cyano ở một vị trí khác ngăn cản sự ức chế
này (Hình 2.13).

Hình 2. 13 Thay đổi vị trí thay thế để giảm tác dụng phụ.
2.6 TIỀN DƯỢC.
Tiền dược là các hợp chất không hoạt động trong bản thân chúng, nhưng được chuyển
đổi trong cơ thể thành thuốc hoạt động. Chúng có ích trong việc giải quyết các vấn đề
như độ nhạy acid, độ thấm màng kém, độc tính của thuốc, mùi vị xấu và thời gian hoạt
động ngắn. Thông thường, một enzyme chuyển hóa có liên quan đến việc chuyển tiền
dược thành thuốc hoạt tính, và do đó một cột sống tốt trong quá trình chuyển hóa


thuốc và các enzyme liên quan cho phép nhà hóa học thuốc thiết kế một tiền dược
thích hợp làm chuyển hóa thuốc trở thành một lợi thế hơn là một vấn đề. Các tiền dược
đã được thiết kế để kích hoạt bằng một loạt các enzyme chuyển hóa. Các tiền dược
ester được hydrolysed bởi các enzym esterase đặc biệt là com-mon, nhưng tiền dược
cũng đã được thiết kế được kích hoạt bởi N-demethylation, decarboxylation, và
hydrolysis của amit và phosphates. Tuy nhiên, không phải tất cả các tiền dược được
kích hoạt bằng enzym chuyển hóa. Ví dụ, liệu pháp photodynamic liên quan đến việc
sử dụng một nguồn ánh sáng ngoại vi để kích hoạt tiền dược. Khi thiết kế các thuốc
chống co giật, điều quan trọng là đảm bảo rằng tiền dược được chuyển đổi thành thuốc
hoạt tính một cách hiệu quả khi nó đã được hấp thu vào máu, nhưng cũng rất quan
trọng để đảm bảo rằng bất kỳ nhóm nào bị tách khỏi phân tử đều không độc hại.
2.6.1 Tiền dược để cải thiện độ thẩm thấu màng.
2.6.1.1 Eter như hợp chất.
Tiền dược đã chứng minh rất hữu ích trong việc tạm thời che giấu một nhóm chức
năng " nguy hiểm ", điều quan trọng là nhắm mục tiêu sự ràng buộc nhưng cản trở
thuốc đó đi qua các màng tế bào ở thành ruột. Ví dụ, một nhóm chức axit cacboxylic
có thể có một vai trò quan trọng trong việc ràng buộc một loại thuốc với vị trí liên kết
của nó thông qua liên kết ion hoặc hydrogen. Tuy nhiên, thực tế là nó là một nhóm
ionizable có thể ngăn cản nó đi qua một màng tế bào mỡ. Câu trả lời là để bảo vệ chức
năng axit như một este. Ester ít phân cực có thể xuyên qua các màng tế bào mỡ, và khi
nó đã có trong máu, nó sẽ được hydrolysed trở lại với axit tự do bởi esterases trong

máu. Các ví dụ về tiền dược ester được sử dụng để hỗ trợ tính thẩm thấu màng bao
gồm enalapril, là tiền chất của thuốc enalaprilate chống cao huyết áp và pivampicillin,
là một tiền dược penicillin. (Hình 2.14)

Hình 2. 14 Enalapril (R = Et); Enalaprilate (R = H).
Không phải tất cả các este được thủy phân hiệu quả như nhau và một loạt các este cần
phải được thử để tìm ra chất tốt nhất. Có thể khiến este dễ bị thủy phân hơn bằng cách
đưa các nhóm rút điện tử vào nhóm rượu (ví dụ OCH 2CF3, OCH2CO2R, OCONR2,
OAr). Tác động quy nạp của các nhóm này hỗ trợ cơ chế thủy phân bằng cách ổn định
nhóm rời khỏi alkoxit.


Hình 2. 15 Hiệu ứng cảm ứng về sự ổn định của việc rời khỏi nhóm.
Tuy nhiên, không nên làm cho ester quá phản ứng trong trường hợp nó trở nên không
ổn định về mặt hoá học và được thủy phân bởi các điều kiện axit trong dạ dày hoặc các
điều kiện kiềm chế hơn của ruột trước khi nó đến cung cấp máu. Để kết thúc, nó có thể
là cần thiết để làm cho ester ổn định hơn. Ví dụ, este axit xyclopropanecarboxylic đã
được nghiên cứu như là prole tiềm năng vì vòng cyclopropane có khả năng ổn định
nhóm carbonyl của este lân cận (Hình 2.16). Về mặt này, nó hoạt động như một chất
tái sinh sinh học cho một liên kết đôi. Một liên kết đôi liên hợp ổn định một nhóm
cacbonyl lân cận do tương tác của các hệ thống π liên quan. Người ta đề xuất rằng các
liên kết σ của một vòng cyclopropane được định hướng một cách chính xác để cho
phép một sự tương tác siêu liên kết có ảnh hưởng ổn định tương tự lên nhóm carbonyl
lân cận. Sự tương tác được đề xuất liên quan đến sự quyên góp siêu liên kết với quỹ
đạo π chống dính của nhóm carbonyl.

Hình 2. 16 Các este carboxylic axit Cyclopropane là tiền dược và các bioisosteres cho
các este α, β-không bão hòa.
2.6.1.2 N -Metyl hóa tiền dược.
N - Demethylation là một phản ứng trao đổi chất phổ biến ở gan, do đó amine cực có

thể được N - methyl hóa để giảm cực và cải thiện tính thấm màng. Một vài thuốc thôi
miên và thuốc chống động kinh thường tận dụng phản ứng này, ví dụ hexobarbitone
(Hình 2.17).

Hình 2. 17 N-Demethylation của hexobarbitone.