Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của vitamin b5 trong dung dịch thuốc nhỏ mắt

BỘ G IÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

NGUYỄN THị THANH XUÂN

NGHIÊN CỨU MỘT số YẾU Tố ẢNH Hư ở NG
■

ĐếN ĐỘ ổ N ĐịNH CỦA VITAMIN B5
TRONG DUNG DỊCH THUỐC NHỏ Mắ T

LUẬN VĂN THẠC sĩ

Dược

HỌC

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - Bào chế thuốc
Mã số: 60 73 01

Người hướng dẫn khoa học:
TS. HOÀNG N G Ọ C HÙNG

Hà nội, 2003


jiờ 9 e Ả M ơ ỉ^

k ế t tôi 'Zm ầàiỷ tả ÌồnCỷ. ỉiùếi cen- ẩâu, ẩắc tới
cMoàểiỶ AỹỢC J iỉu u ỷ

Jlà H(ịi€ũẾl UtầAỷ đ d tận^ ừ*íẤ lu^ớnCỷ ầ ẫ ^ VẦ d à n lt cẤiO- Ìẵi- iự CỷúÌỸ-

cỳUdỷ iỉáU’ tàữHỶ

ỗ ú ổ i Cỳ44XỈ tnZiJ^ HCỷUiêH’ Cih^ u à kờàn. U lànà luậm- uătn.,

^ời ^cùt iỉà4ỷ tữ- Ìắncỷ ỉú ếi
PQẵ.

PUạm /^(ịọc ãỉuuị,

PQẵ. '^ẵ. ỉ^(ị*ufễ*i Vă*tJÌ0H(ỷ
QimỶ tớàẦt tk ể c á c Uiầiỷ cã- Cịiảờ-, cdi^ ấậ kíỷ U tuậi ủậ môn- íìàờ- ũ k ê , ^nMằsmỷ '%ạl liẨỊc
cMà ^ìậi ầ ã n lilệ i Ùh U cịứỸ Ỷ ^

tụ<^ điầ4- kiệt^ UiuậH. ìxÁ chứ- ừĩl kơàn- tkànU

lu ận 4Ẳăn.
VỗI cãiiXỷ 'XÚV (ỷtU tM íìcu^ ẹidm- kiệ44., PUữHỶ đàờ- 4^ớ- doM^ đạ i kữc, ^n4^mcỷ % ạí liẨỊc
^wạsc J ịà Ị^ậò; PltànỶ nqhiên- cứỉ4- iàiển kà aí uà piiồncỷ kiểm ỈÁa okâi L«ỊíH<ỷ, X í
mỷlùêỸ

■pĂẩm V'kJ2 Lằn<ỷ ỉùết ũừi.uềảự (ịW34^ tâm ẹlÚỸ

tàoncỷ (fí4d tnmU lĩớc

tập- iẨầ kờàtn^ tkàMÃ LuẠ h. aăn.
'lữi ocừi ùiân ÌAxmxỷ cẩm cm- m íỉi^ (jui/fi' đ $ c ịi^ ầdu. nàiỷ .

J ià l^ ệ l HCỷàtỷ 2 ụ tkóMỶ

/ /

năm 2 0 0 3

I^ c ịU ỉỷ ễ ể i, " lỉụ '^ k a 4 iẤ X i4 ã 4 t


CÁC KÝ H IỆ U V IẾT TẤT DÙNG TR O N G LU Ậ N VÃN

AC

Đệm acetat

BEZ

Benzalkonium clorid

BOR

Đệm borat

BP

Bristish Pharmacopoeia

a

Đệm citrat

CLR

Chlorobutanol

cps

centipoise

Cl

Công thức

DĐVN

Dược điển Việl Nam

ĐK

Điều kiện

HPLC

High Pressure Liquid Chromatography

ICH

International Conference on Harmonisation

MB

Natri metabisulfid

NaEDTA

Dinatri edetat

pp

Đệm phosphat

I T l'l

Thuỷ linh trung tính

USP

United State Pharmacopoeia

W HO

World Health Organization


M ỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỂ

1

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN

2

1.1. Khái quát về dạng thuốc nhỏ mắt

2

1.1.1. Thành phần thuốc nhỏ m ắt

2

1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt

5

1.1.3. Sinh khả dụng và m ột số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của
thuốc nhỏ mắt

8

1.2. Vài nét về vitamin Bg

14

1.2.1. Công thức hoá học

14

1.2.2. Tính chất lý hoá

14

1.2.3. Độ ổn định

15

1.2.4. Dược động học

15

1.2.5. Tác dụng dược lý

15

1.2.6. Chỉ định, liều dùng và dạng bào chế

15

1.2.7. M ột số chế phẩm thuốc nhỏ mắt đa thành phầncó vitamin B5 trên
thị trường hiện nay

16

1.2.8. Phương pháp định lượng vitamin B

17

1.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc

17

1.3.1. Khái niệm về độ ổn định của thuốc

17

1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

17

1.3.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc

17

CHƯƠNG 2 - NGUYÊN LIỆU, MÁY - THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Nguyên liệu

25

2.2. Máy và thiết bị

25

2.3. Nội dung nghiên cứu

25

2.3.1. Ảnh hưởng của hệ đệm và chất điều chỉnh pH

25


2.3.2. Ảnh hưởng của pH
2 .3 .3

. Ảnh hưởng của chất chống oxy hoá

26

2 . 3 .4

. Ảnh hưởng của chất sát khuẩn

26

2 . 3 .5

. Ảnh hưởng của một số dược chất phối hợp tác dụng

26

2 . 3 .6

. Ảnh hưởng của bao bì đựng thuốc

26

2 . 3 .7

. Ảnh hưởng của điều kiện bảo quản

26

2.4. Phương pháp nghiên cứu

27

2.4.1. Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt

27

2.4.2. Phương pháp đánh giá độ ổn định của chế phẩm thuốc nhỏ mắt có
thành phần vitamin B,

30

2.4.3. Phương pháp định lượng dexpanthenol và các dược chất khác trong
dung dịch thuốc nhỏ mất

31

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN

34

3.1. Kết quả nghiên cứu ảnh hưỏiig của một sô yếu tô đến độ ổn định
của dung dịch thuốc nhỏ mắt có thành phần vitamin Bg

34

3.1.1. Ảnh hưởng của hệ đệm và chất điều chỉnh pH

34

3.1.2. Ảnh hưởng của pH dung dịch

37

3.1.3. Ảnh hưởng của chất chống oxy hoá

40

3.1.4. Ảnh hưởng của chất sát khuẩn

43

3.1.5. Ảnh hưởng của bao bì đựng thuốc

45

3.1.6. Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt có
thành phần vitamin B, khi bảo quản lâu dài ở điều kiện thường

47

3.1.7. Ảnh hưởng của các dược chất phối hợp tác dụng đến độ ổn định
của dexpanthenol

49

3.2, Bàn luận về kết quả nghiên cứu

50

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

56

TÀI LIỆU THAM KHẢO

58


Đ Ặ T VẤN ĐỂ

Các thuốc nhãn khoa có nhiều dạng bào chế với Ihành phần dược chất đa
dạng được dùng để điều trị hay chẩn đoán các bệnh về mắl. Trong đó thuốc nhỏ mắl
là dạng thuốc phổ biến nhất, chiếm tới 70% các chế phẩm nhãn khoa, vì dạng Ihuốc
nhỏ mắt rấl thuận tiện cho bệnh nhân khi sử dụng, hơn nữa dược chất chỉ lập trung
chủ yếu ở mắt nên hạn chế được các tác dụng không mong muốn trên toàn thân.
Hiện nay nhiều loại vitamin đã được sử dụng dưới dạng ihuốc nhỏ mắt. Trên
thị trường Việt Nam đang lưu hành rất phổ biến mộl số chế phẩm thuốc nhỏ mắl có
vitamin B5 phối hợp với nhiều dược chất khác. Tuy nhiên các chế phẩm của các
hãng dược phẩm nước ngoài có giá thành khá cao so với mức sống trung bình của

người dân. Hiện có một vài chế phẩm thuốc nhỏ mắt đa thành phần dược chất, trong
đó có vitamin B5 do xí nghiệp dược phẩm Việt Nam sản xuất nhưng có độ ổn định
Ihấp, đặc biệt hàm lượng vitamin B5 trong chế phẩm giảm rất nhanh. Do vậy các chế
phẩm này chưa được lưu hành rộng rãi trên Ihị trưcmg.
Xuất phái từ thực tế nhằm góp phần bào chế một loại chế phẩm thông dụng
và cần thiết giúp cho mắt khoẻ mạnh, chúng tôi chọn đề tài:
“ N ghiên cứu m ột số yếu tố ản h hưởng đến độ ổn đ ịn h của vitam in Bs
tro n g d u n g dịch thuốc nhỏ m ắt ”
để chuẩn bị cơ sở cho việc nghiên cứu công thức tối ưu thuốc nhỏ mắt có thành phần
vitamin B5 phục vụ sản xuất kinh doanh và đời sống.
Mục tiêu của đề tài là; Nghiên cứu ảnh hưcmg của một số yếu lố chủ yếu như
hệ đệm và chất điều chỉnh pH, pH, chất chống oxy hoá, chất sát khuẩn, các dược
chấl phối hợp tác dụng, bao bì và điều kiện bảo quản đốn độ ổn định của vitamin B,
trong dung dịch thuốc nhỏ mắt.


Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Khái quát về dạng thuốc nhỏ mắt
Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng vô khuẩn, có thể là dung dịch hoặc
hỗn dịch, chứa một hay nhiều dược chất, được pha chế và đóng gói ihích hợp để nhỏ
vào túi kếl mạc với mục đích điều trị hay chẩn đoán các bệnh ở mắt. Thuốc nhỏ mắl
cũng có thể được bào chế dưới dạng bộl vô khuẩn và được pha với chất lỏng vô
khuẩn thích hợp ngay trước khi dùng[l], [14], [34J.

1.1.1. Thành phần thuốc nhỏ mắt
Mộl chế phẩm thuốc nhỏ mắt gồm bốn thành phần: dược chấl, dung môi, các
chất phụ và bao bì đựng thuốc [14J, [32].
a. Dược chất

Dược chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt thuộc các nhóm hoạt chất như:
Ihuốc điều trị nhiễm khuẩn, thuốc chống viêm tại chỗ, thuốc gây lê bề mặt, thuốc
điều trị bệnh glaucom, thuốc co hoặc giãn đồng tử, các vitamin, thuốc dùng để chẩn
đoán... 114], [16J, [31], [32],
b. D ung môi
Dung môi dùng Irong thuốc nhỏ mắt chủ yếu là nước. Nước đổ pha chế thuốc
nhỏ mắt phải là nước cất vồ khuẩn, đạt tiêu chuẩn quy định của Dược điển. Dầu thực
vật cũng được dùng làm dung môi trong thuốc nhỏ mắt. Dầu phải lỏng ở nhiệl độ
phòng và không gây kích ứng đối với mắl. Dầu thầu dầu dùng tốt nhất vì có lác dụng
làm dịu niêm mạc mắt [1], [14],
c. Các chất phụ
*

Các chất sát khuẩn

Mặc dù Ihuốc nhỏ mắt là những chế phẩm vô khuẩn đã được tiệt Irùng bằng
các phương pháp Ihích h(íp và được pha chế trong điều kiện môi Irường vô khuẩn.
Nhưng thuốc nhỏ mắt đã được mở ra phải dùng nhiều lần mới hết một đem vỊ đóng
gói nên nguy cơ thuốc bị tái nhiễm khuẩn từ môi trường ben ngoài sau mỗi lần mở


ra dùng là rất cao. Để giữ cho Ihuốc luôn vô khuẩn, trong thành phần của chất nhỏ
mắt bao giờ cũng có thêm một hay nhiều chất sát khuẩn ở nồng độ Ihích hợp (Irừ
trường hợp có chống chỉ định).
Các chất sát khuẩn thưòng được dùng trong thuốc nhỏ mắt là benzalkonium clorid,
các hợp chất thuỷ ngân hữu cơ, clorobutanol, alcol phenyl elhylic, clohcxidin acclal,
các parabcn ... [1], [18], [32], [34J.
*

Các chất chống oxy hoá

O iất chống oxy hoá là cần thiết đối với các thuốc nhỏ mắtcó thành phần
dược chất dễ bị oxy

hoá. Các chấl chống ôxy hoá

như natri bisulíìd, natri

melabisulfid, natri thiosulfat... thường dùng một mình hoặc phối hợp với dinatri
EDTA để tăng tác dụng chống oxy hoá. Dinatri EDTA có tác dụng khoá các ion kim
loại hoá trị 2 hoặc 3, đồng thời còn có tác dụng làm

tăng

lính sát khuẩn của

benzalkonium clorid, clohexidin acetat, polymycin B sulfat [14J.
*

Các chất điều chỉnh p ỉí

Chất điều chỉnh pH được thêm vào công Ihức thuốc nhỏ mắl với mục đích giữ
cho dược chất có độ ổn định cao nhất, tăng độ tan với mộl số dược chất ít lan, tăng
khả năng hấp thu của dược chất qua giác mạc và lăng tác dụng diệt khuẩn của chất
sál khuẩn. Ngoài ra pH phù h(jp sẽ ít gây kích ứng đối với mắt, giảm phản xạ tăng
liết nước mắt, giảm rửa trôi liều thuốc đã nhỏ.
Một số dung dịch và hệ đệm thường dùng để điều chỉnh pH Ihuốc nhỏ mắl là dung
dịch acid boric 1,9% (kl/tt), hệ đệ borat, hệ đệm phosphat, hệ đệm acelat, hệ đệm
citrat... [14], [31],
*

Các chất đẳng trương

Chất đẳng trương được thêm vào thuốc nhỏ mắt với mục đích tạo ra áp suất
thẩm Ihấu của thuốc nhỏ mắl bằng với áp suất thẩm thấu của dịch nước mắt để ihuốc
không gây kích ứng mắt, không gây phản xạ tăng tiết nước mắt làm rửa trồi liều
thuốc.
Việc dùng các dung dịch đẳng trương như là một dung môi để pha thuốc nhỏ mắt đã
được nhiều Dược điển chấp nhận. Vì hàm lượng dược chất dùng Irong thuốc nhỏ mắi
thường rất thấp nên khi hoà tan dược chất vào một dung môi đẳng trương thì chế


phẩm thuốc nhỏ mắt thu được chỉ hơi ưu trưoĩìg so với dịch nước mắt, do đó không
gây khó chịu cho mắt.
Trong trường hợp cần thiết phải pha một chế phẩm thuốc nhỏ mắt hay dung dịch rửa
mắt đẳng trương với dịch nước mắt, thì khi xây dựng công Ihức thuốc nhỏ mắl phải
tính được lượng chất cần thêm vào để đẳng trương hoá thuốc nhỏ mắt đó.
Các chất thường được dùng để đẳng Irưoỉng các dung dịch thuốc nhỏ mắt là nalri
clorid, kali clorid, các muối dùng trong dung dịch đệm, dextrose, glucose, manilol
114], [32].
*

Các chất tăng độ nhớt

Q iất tăng độ nhớt được thêm vào thuốc nhỏ mắl với mục đích làm tăng thời
gian tiếp xúc của thuốc với các niêm mạc mắt, làm giảm lốc độ rúl thuốc khỏi mắt
theo đường mũi lệ, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Các chất tăng độ nh("n
của thuốc nhỏ mắt thường hay dùng là các polyme như alcol polyvinic có ưu điểm là
tương thích với nhiều chất thường gặp trong thuốc nhỏ mắl và có thể liệt khuẩn bằng
phương pháp lọc và bằng nhiệl. Ngoài ra methylccllulosc, hydroxypropyl methyl

cellulose, dexlran, P V P ... cũng được dùng trong thuốc nhỏ mắl [14], [31],
*

Các chất diện hoạt

Chất diện hoạt được sử dụng trong công thức thuốc nhỏ mắl với mục đích
tăng độ tan của các dược chất ít tan, làm chất gây Ihấm khi pha hỗn dịch nhỏ mắl.
Các chất diên hoạt có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt nên có tác dụng làm cho
thuốc phân tán nhanh vào màng nước mắt, giúp Ihuốc tiếp xúc tốt h(m với giác mạc
và kết mạc, làm lăng tính thấm của màng giác mạc và làm cho thuốc được hấp thụ
tốt hơn.
Tuy nhiên các chất diện hoạt đều có độc tính nhất định với mắt, gây kích ứng mắt và
gây tổn thương giác mạc. Mức độ độc với mắt xếp theo thứ tự: anion > cation >
không ion hoá. Vì vậy các chấl diện hoạt được sử dụng hạn chế trong thuốc nhỏ mắt
và chỉ nên dùng với nồng độ thấp nhất đủ để thực hiện ý đổ mong muốn.
Các chất hay dùng: benzalkonium clorid, benzethonium clorid, các chất diện hoạt
không ion hoá như tween 20, tween 80 [14], [32J.


d. Bao bi đựng thuốc nhỏ m ắt
Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt có vai trò rấl quan trọng và ảnh hưỏng trực tiếp
đến chất lượng thuốc. Các thành phần của thuốc và bao bì có thể thâm nhập vào
nhau và lương tác với nhau, gây ra các biến đổi của thuốc, có thổ ảnh hưcmg đến
hiệu lực và độ an toàn khi sử dụng. Do đó bao bì thuốc nhỏ mắt phải thích hợp, được
nghiên cứu cẩn thận, được kiểm Ira đạt yêu cầu của Dược điển quy định.
Bao bì đựng Ihuốc nhỏ mắt thường đi kèm với ống nhỏ giọt đổ tạo ra những giọt
thuốc có dung tích lừ 30-50 |J.1 theo liêu chuẩn . Bao bì phải được xử lý và tiệt trùng
trước khi đóng gói thuốc [ lj, [14], [18], [34],

1.1.2.Các yếu tò ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ mát

Độ ổn định của thuốc nhỏ mắt phụ thuộc vào một số yếu lố như công thức,
kỹ thuật bào chế, bao bì và điều kiện bảo quản (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng...) |2J,
[5].

1.1.2.1. Các yếu tố thuộc về cồng thức
a. Ảnh hưởng của dược chất
Độ ổn định của thuốc nhỏ mắt phụ thuộc vào các lính chấl vật lý, hoá học
vốn có của dược chất như độ tan, mức độ nhạy cảm đối với ánh sáng, nhiệt độ, độ
ẩm, khả năng tham gia vào các phản ứng hoá học như phản ứng oxy hoá khử ... ví dụ
như ciprofloxacin rất nhạy cảm với ánh sáng và có độ tan, độ ổn định cao nhất trong
dung dịch pH 4,5 [13], [14], [29].
Độ linh khiết của dược chất cũng có ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ
mắt. Nếu dược chất không tinh khiết, các tạp chất sẽ tương kỵ với các thành phần
khác của thuốc làm giảm độ ổn định của thuốc nhỏ mắt. Vì vậy yêu cầu dược chấl
phải có độ tinh khiết cao về lý, hoá, sinh, nếu có thể, đạl yêu cầu như dược chấl
dùng pha thuốc tiêm [14], [32].
Bên cạnh đó, dược chất có thể tồn tại dưới các dạng (acid, base, este, dạng
kết tinh, vô định hình, các loại muối khác nhau ...) có độ tan và độ bền vững hoá lý
khác nhau. Ví dụ dạng base tan tôì trong môi trường acid, dạng eslc dỗ thuỷ phân
trong môi trưòíng kiềm .... Do đó khi xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt cần lựa
chọn dạng dược chất phù h(5ỉp, đảm bảo độ tan và độ ổn định tốt nhất [14], [32].


b. Ảnh hưởng của dung môi
Dung môi pha chế thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng rất lớn đến độ tan của các
thành phần trong thuốc. Ví dụ dung môi nước hoà lan lốl bcnzalkonium clorid
nhưng ít hoà lan các paraben. Người la có thể dùng hỗn hợp dung môi đồng tan đổ
tăng độ tan của các dược chất ít tan. Ngoài ra dung môi cũng ảnh hưởng đến sự phân
huỷ dược chất. Dung môi nước và kiềm thúc đẩy phản ứng thuỷ phân xảy ra đối với
dược chất dễ bị thuỷ phân, có thể thêm dung môi đồng lan với nước để hạn chế quá

trình này [14], [26], [29].
c. Ánh hưởng của các chất phụ
*

Chất điều chỉnh pH

Mỗi dược chất chỉ tan tốt trong một khoảng pH nhất định. Hơn nữa pH là lác
nhân xúc tác các phản ứng phân huỷ thuốc (phản ứng thuỷ phân, phản ứng oxy hoá,
phản ứng racemic hoá ...) nên mỗi dược chất chỉ ổn định Irong mộl giới hạn pH nàt)
đó. Với dạng thuốc dung dịch, dược chất phân tán ở mức độ phân lử, các biến đổi
hoá học càng dễ xảy ra. Như vậy cần điều chỉnh pH về giá trị mà tại đó dược chất ổn
định và tan được ở mức nồng độ đảm bảo đủ gây tác dụng điều trị, ví dụ như
ofloxacin có độ tan và độ ổn định lốt nhất trong dung dịch pH = 6,4 [14], [31 ].
pH cũng có ảnh hưởng đến các thành phần khác trong thuốc nhỏ mắt, ví dụ
clorobutanol có tác dụng sát khuẩn tốt nhất ở pH < 5 nhưng benzalkonium clorid bị
giảm hiệu lực sát khuẩn khi pH < 5 [14], [26],
Trong quá trình bảo quản, dược chất bị phân huỷ dần, đồng thời các Ihành
phần của bao bì nhả vào thuốc làm cho pH thay dổi. Để khắc phục hiện tưcyng này
cần sử dụng các hệ đệm để duy trì pH mà tại đó thuốc ổn định. Tuy nhiên, các hệ
đệm nói chung như acetat, phosphat, borat đều có khả năng thúc đẩy tốc độ phân
huỷ thuốc nên người ta chỉ sử dụng hệ đệm ở nồng độ thấp lối thiểu có Ihể được.
Bên cạnh đó mỗi loại hệ đệm có khả năng đệm tốt nhất ở pH xác định, ví dụ hệ đệm
acetat ở pH = 4,76, dihydro phosphat ở pH = 7,21. Hơn nữa từng hệ đệm cũng có
ảnh hưcmg đến độ ổn định của dược chất. Do đó cần lựa chọn hệ đệm thích hợp với
pH của dung dịch thuốc và đảm bảo độ ổn định của thuốc [14], [28], [31J, [32],


*

Chất chống oxy hoá

Với các dược chất dễ bị oxy hoá, đặc biệt khi pha chế dưới dạng dung dịch
thuốc nhỏ mắt, sự oxy hoá xảy ra càng mạnh. Để hạn chế hiện tượng oxy hoá, người
ta thường thêm chất chống oxy hoá phù hợp với pH đã chọn. Ví dụ: dinalri edctat
thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt có tác dụng khoá các kim loại hoá trị 2 hay 3
dưới dạng phức chelat, làm mất tác dụng xúc tác của các ion này đối với quá Irình
oxy hoá dược chất, ngoài ra dinatri edetat còn làm tăng tác dụng của các chấl sál
khuẩn như benzalkonium clorid, clohexidin acetat, polymycin B sulíal [14], [26].
*

Các chất khác

Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt như các chất sát khuẩn, chấl diện
hoạt, chất làm tăng độ nhớt, chất đẳng trưcmg... cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của
thuốc.
Chất sát khuẩn làm tăng độ ổn định về mặt vi sinh của thuốc nhỏ mắt trong quá trình
bảo quản và sử dụng. Q iất diện hoạt và chất tăng độ nhớt làm lăng khả năng hoà tan
của các dược chấl ít tan. Tuy nhiên việc phối hợp các chấl này Irong công thức thuốc
nếu không hợp lý có thể gây ra tương tác giữa các thành phần của Ihuốc, làm giảm
độ ổn định của chế phẩm [14], [20], [31J, [32].

1.1.2.2. Yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế
Có nhiều yếu tố kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc như:
Irình tự, thời gian pha chế, pha chế kín hay hở, sự có mặt của các khí trơ, nhiệt độ và
thời gian tiệt k h u ẩn ....
Ví dụ: Trong công thức thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4%, độ lan trong nước của
cloramphcnicol là 1/400, natri borat có khả năng làm tăng độ tan của dược chất
nhưng dung dịch natri borat có pH kiềm (pH = 8,9), ở pH này cloramphenicol bị
phân huỷ và mất hoạt tính rất nhanh. Tuy nhiên hệ đệm boric borat Irong công Ihức
tạo ra pH vừa đủ (pH khoảng

6,8

- 7,2) để cloramphenicol hoà lan hoàn loàn và ổn

định Irong dung dịch. Do đó khi pha chế người la phải pha hệ đệm boric boral Irước,
sau đó mới hoà tan cloramphenicol [14],
Một yêu cầu rất quan trọng với thuốc nhỏ mắt là vô khuẩn. Thực tế chỉ có
một số ít dược chất trong dung môi nước thông thưòfng ổn định ở điều kiện tiệl trùng


121°c trong 20-30 phút. Do vậy thuốc nhỏ mắt thường được sản xuất và lọc vô
khuẩn vào bao bì đã được tiệt khuẩn cùng với chất sát khuẩn Irong thành phần thuốc
để đảm bảo thuốc ổn định về mặt sinh học trong suốt quá trình bảo quản [14], [32],

1.1.2.3. Yếu tố bao bì đựng thuốc
Mỗi loại bao bì đều có nhược điểm riêng. Các chất dẻo dễ thấm ẩm, thấm oxy, Ihấm
khí carbonic từ không khí, ngoài ra còn có Ihể hấp phụ, hấp thụ, tương tác với thuốc.
Thuỷ tinh có thể nhả kiềm và các ion kim loại ra dung dịch gây ra các phản ứng
phân huỷ thuốc. Do đó cần lựa chọn vật liệu thích hợp để làm bao bì đựng Ihuốc, sao
cho thuốc có độ ổn định tốt nhất. H(m nữa người ta còn chế tạo các loại bao bì đặc
biệt để có thể đảm bảo độ ổn định của thuốc, ví dụ như epincphrin là một dược chất
rất nhạy cảm với ánh sáng, người ta phải sử dụng bao bì là nhựa PE lỷ trọng thấp có
tráng titan dioxid ở mặt ngoài và được đựng trong hộp carton để tránh ánh sáng làm
tăng độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt này [32J.

1.1.2.4. Yếu tô điều kiện bảo quản
Điều kiện bảo quản thuốc nhỏ mắt như nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm đều ảnh
hưỏng đến độ ổn định của thuốc. Nhiệt độ thúc đẩy quá trình phân huỷ với hầu hết
các dược chất. Với các dược chất nhạy cảm với ánh sáng, sự liếp xúc với ánh sáng

làm giảm độ ổn định của thuốc. Vì vậy với mỗi chế phẩm cần có nghiên cứu để quy
định điều kiện bảo quản thích hợp nhằm đảm bảo tuổi thọ của thuốc [ 141, 118], [32],
[34],

1.1.3. Sinh khả dụng và một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc
nhỏ mắt
1.1.3.1. Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mát
Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt Ihường rất Ihấp, chỉ có khoảng 1% đến 3%
liều thuốc đã nhỏ vào mắt là thấm qua được giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng
tại các khoang ở trong mắt. Nguyên nhân chính làm cho thuốc nhỏ mắt có sinh khả
dụng thấp như vậy là do tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hộ Ihống nước mắt,
bản chất cấu tạo của các lớp mô của giác mạc và một phần do sự hấp thu Ihuốc qua
kếl mạc. Bên cạnh đó, cũng giống như các dạng thuốc khác, sinh khả dụng của
thuốc nhỏ mắt còn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như: đặc tính lý hoá của bản


thân dược chấl, mức độ đẳng trương với dịch nước mắt, pH của chế phẩm, nồng độ
d ư ợ cch ấl... [14], [20], [31],
Mắt người bình thường, nước mắt tiết ra liên tục từ tuyến nước mắl với lốc độ
lụ .1 trong một phút, tạo ra một màng nước mắt bao phủ toàn bộ bề mặt của giác mạc,
kết mạc. Màng nước mắt này có tác dụng bảo vệ mắt chống nhiễm khuẩn và giữ cho
mắt không bị khô. Nước mắt được chứa ở túi cùng kết mạc khoảng 20 |il - 30

,

dịch nước mắl thừa được rút vào túi nước mắt qua các ống tiểu quản nhờ áp suất âm
ở túi nước mắt. Khi chớp mắt, lúi nước mắl bị ép, nước mắt được bơm vào ống mũi
lệ và đổ vào khoang miệng, khoảng

2

mỗi lần chớp mắt, tốc độ thay dịch nước

mắt là 16% mỗi phút, chính cơ chế này làm giảm đáng kể sinh khả dụng của thuốc
nhỏ mắt [4J, [31].
Nước mắt là mộl dịch trong suốt có pH khoảng 7,4, có chứa các chấl điện
giải nôn nước mắt có khả năng đệm nhất định. Dịch nước mắl có chứa gần 0,7%
protein như albumin, globulin và lysozym nên có thể xảy ra liên kết prolein dược
chất, làm giảm sự hấp thu dược chất vào trong các niêm mạc mắt vì chỉ có dược chất
ở dạng tự do mới được hấp thu [4J.
Khi nhỏ một giọl thuốc vào vùng trước giác mạc, phần thừa ngoài sức chứa
của mắt sẽ trào ra má, phần còn lại được tháo vào ống mũi lệ và quá trình này tiếp
diễn cho đến khi thể tích dịch nước mắt Irở lại bình thường làm cho liều thuốc đã
nhỏ bị mất đi đáng kể. Hơn nữa khi thể tích nước mắt đã trở lại bình thưcmg thì sự
tiết nước mắt vẫn liếp diễn, nước mắt tiết ra tiếp tục pha loãng lượng Ihuốc còn lại
làm giảm gradient nồng độ dược chất làm giảm tốc độ và mức độ khuyốch tán dược
chất qua giác mạc [31],
Tác động của hệ thống nước mắt càng bất lợi khi thuốc nhỏ mắl có pH càng
khác 7,4 và được đệm bằng các hệ đệm có dung lượng đệm cao, vư(Ịft quá khả năng
tự điều chỉnh của nước mắt, thuốc sẽ gây kích ứng mạnh ở mắt, mắt phải phản xạ lại
bằng cách tăng tiết nước mắt. Nước mắt tiết ra càng nhiều, nồng độ dược chấl càng
bị pha loãng, quá trình khuyếch tán dược chất qua giác mạc càng giảm do gradient
nồng độ giảm. Nước mắt tiết ra càng nhiều liều thuốc đã nhỏ càng bị rửa trôi nhanh
chóng, thời gian tiếp xúc của Ihuốc với niêm mạc mắt càng ngắn, dược chất càng íl


10

được hấp Ihu. Dược chất có thể Ihấm vào các tổ chức bẽn Irong của mắt chủ yếu qua
giác mạc, ngoài ra thuốc cũng có thể được hấp thu qua kết mạc và củng mạc [14J.

Giác mạc là hàng rào chính gây trở ngại cho sự hấp thu dược chất từ thuốc
nhỏ mắl. Giác mạc được cấu lạo bởi ba lớp mô khác nhau, ngoài cùng là lófp biểu
mô rồi đến lớp đệm và trong cùng là lớp nội mô. Lớp biểu mổ và nội mồ cổ hàm
lượng lipid cao (thân lipid) vì thế các dược chất dễ tan Irong lipid, dược chất ở dạng
không ion hoá, có hệ số phân bố dầu nước cao từ

10

đến

100

sẽ dễ dàng ihấm qua

hai lớp mô này. Ngược lại lớp biểu mô và nội mô là hàng rào ngăn cản sự thấm của
các dược chất thân nước và dược chất ở dạng ion hóa. Lớp đệm nằm giữa lớp biểu
mô và nội mô có hàm lượng nước rất cao nên chỉ các dược chất thân nước hay dược
chất ở dạng ion hoá mới dỗ dàng khuyếch tán qua lớp đệm. Như vậy chỉ cổ các dược
chất vừa thân nước vừa thân lipid và có mức độ ion hoá vừa phải nghĩa là có khả
năng hoà tan trong cả hai pha dầu và nước mới dễ dàng Ihấm quan hàng rào lipid và
hàng rào nước của các lófp mô giác mạc [4],
Kết mạc có rất nhiều mạch máu và bản Ihân kết mạc là màng cổ tính thấm lốt
với nhiều dược chất, luy nhiên sự thấm dược chất từ vùng trước giác mạc vào các
phần bên trong của mắt qua đường kết mạc là không đáng kể so với đường giác
mạc. Dược chất được hấp thu qua kếl mạc chủ yếu đi vào tuần hoàn máu, có thể gây
ra nhiều tác dụng không mong muốn. Vì thế hấp thu thuốc qua kết mạc được xem
như là một yếu tố làm giảm sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt đối với dược chất cần
thấm sâu vào các tổ chức bên trong giác mạc, trừ trường hợp đích tác dụng của
thuốc chính là kết mạc [4].

1.1.3.2. Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mát
Để cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắl, hiện nay các nhà
bào chế tập trung nghiên cứu theo hai hướng chủ yếu là kéo dài thời gian lưu của
Ihuốc nhỏ mắt ở vùng trước giác mạc và làm tăng tính thấm của giác mạc đối với
dược chất [14], [31],


11

a. Kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc
Nếu giọt thuốc nhỏ vào mắt được lưu giữ lâu hcm ở vùng trước giác mạc,
nghĩa là thời gian dược chất tiếp xúc với giác mạc tăng lên, lượng dược chất được
hấp thụ sẽ lớn hơn và làm tăng sinh khả dụng [31 ].
Có nhiều cách để làm tăng thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc:
*

Làm tăng độ nhớt của dung dịch thuốc nhỏ mắt

Thêm vào công thức thuốc nhỏ mắl các polyme tan trong nước để làm tăng
độ nhớt của thuốc nhỏ mắt. Người ta thường sử dụng chất làm tăng độ nhcín như
methyl cellulose, hydroxypropyl methyl ccllulose, alcol polyvinic, dextran ... với
các nồng độ thích hợp. Độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ cản Irở sự rúl dịch
thuốc đã nhỏ qua ống mũi - lệ, làm chậm tốc độ rút thuốc khỏi mắt, đổng thời thuốc
cũng khó bị pha loãng hơn bởi dịch nước mắt [14], [20], [311, [32].
Độ nhớt tối ưu đối với thuốc nhỏ mắt trong khoảng 12 đến 15 centipoise
(cps). Nếu thuốc nhỏ mắt có độ nhớt cao quá, mắt sẽ có phản xạ lăng tiếl nước mắt,
tăng chớp mắt để thiết lập lại độ nhớt bình thường của dịch nước mắt và sẽ gây tác
dụng ngược lại [14], [32].
Chrai và Robinson nghiên cứu trên mắt thỏ đã cho thấy hằng số tốc độ rút
thuốc giảm đi ba lần khi độ nhớl của dung dịch trong khoảng lừ 1 đến 12,5 cps và

giảm đi khoảng ba lần nữa khi độ nhớt của dung dịch trong khoảng 12,5 - 100 cps
[32].
Bach và cộng sự cũng cho thấy nồng độ neomycin sulfat cần thiếl để đề
phòng nhiễm khuẩn giác mạc trên mắt thỏ thí nghiệm giảm đi hai lần khi dung dịch
thuốc có thêm 0,5% HPMC [4].
*

Bào c h ế dưới dạng hỗn dịch nhỏ mắt

Dược chấl trong hỗn dịch nhỏ mắt được phân tán trong môi Irưcmg phân tán
dưới dạng các tiểu phân có kích thước < 50 |j,m. Do đó khi nhỏ vào mắt, các liổu
phân sẽ khó bị rửa trôi bởi quá Irình động học của nước mắt. Thêm vào đó, dược
chất sẽ được hấp thu qua giác mạc hoặc kết mạc từ phần dung dịch bão hoà bao
quanh các tiểu phân chất rắn, nên các tiểu phân hoại chất rắn nằm Irước vùng giác
mạc có tác dụng như mộl kho dự trữ và bổ sung dung dịch bão hoà để quá Irình


12

khuếch tán xảy ra liên tục. Vì vậy hỗn dịch nhỏ mắt thường có sinh khả dụng cao
hcm và tác dụng kéo dài hơn so với dung dịch thuốc nhỏ mắl cỏ cùng nồng độ dược
chất. Tất nhiên tốc độ hoà tan dược chấl từ các tiểu phân vào dịch nước mắt nhất
thiết phải nhanh hơn tốc độ thải trừ dược chất từ mắt [31],
*

Bào c h ế dạng thuốc m ỡ tra mắt

Dược chất trong Ihuốc mỡ tra mắt có thể tan trong hỗn h(.yp lá dược (thuốc mỡ
kiểu dung dịch) hoặc được phân tán trong hỗn hợp tá dược với kích Ihước tiểu phân
< 75|im (Ihuốc mỡ kiểu hỗn dịch). So với thuốc nhỏ mắt, sinh khả dụng của dược

chấl từ dạng thuốc mỡ tra mắt thường vưc;rt trội hơn do: Ihời gian liếp xúc của Ihuốc
với niêm mạc mắt kéo dài, khó bị pha loãng bởi nước mắt, không bị loại trừ iheo
ống mũi lệ, thuốc được giải phóng từ từ do tác động của mỗi lần ch(í(p mắl. Tuy
nhiên, dạng thuốc mỡ tra mắt có nhược điểm làm mờ mắt lạm Ihời mõi khi ira Ihuốc,
nên thường phải dùng vào ban đêm trước khi đi ngủ [4],
*

Hạn c h ế gây kích ứng mắt

Khi nhỏ thuốc vào mắt, thuốc có thể gây khó chịu hoặc gây kích ứng mắt.
Nguyên nhân có thể do đặc tính của bản thân dược chất hoặc do thuốc có áp suất
Ihẩm thấu và pH khác biệt quá lớn so với chỉ số sinh lý bình thường của dịch nước
mắt. Mắt khi bị kích ứng sẽ tạo phản xạ chớp mắt làm tăng tiết nước mắl để nhanh
chóng lập lại trạng thái sinh lý ban đầu, do đó liều thuốc bị pha loãng và rửa trôi. Đổ
hạn chế gây kích ứng mắt, khi xây dựng công thức Ihuốc nhỏ mắl cần lác động vào
hai thông số là pH và độ đẳng trương [14], [31],
Nên điều chỉnh pH của Ihuốc nhỏ mắt về giá trị Irung tính hoặc gần Irung
tính, lý tưởng nhất là bằng pH của dịch nước mắt nếu pH đó không ảnh hưởng đến
độ lan hay độ ổn định của dược chấl trong thuốc nhỏ mắl. Nếu cần dùng hệ đệm đổ
điều chỉnh và giữ cho pH của thuốc nhỏ mắt ổn định thì chỉ nên dùng hệ đệm có
dung lượng đệm thấp, có như thế dịch nước mắt mới có thể trung hoà được pH của
thuốc một cách nhanh chóng sau khi nhỏ thuốc. Đối với Ihuốc nhỏ mắl, dung lượng
đệm thường từ 0,01 đến 0,1 là đủ với nồng độ muối và acid đệm lừ 0,05M đến 0,5M
[14], [28], [31],


13

Người ta đã chứng minh các dung dịch NaCl có nồng độ lừ 0,6 - 2% không
gây khó chịu cho mắt, như vậy mắt có thể dung nạp được các dung dịch có độ đẳng

trương khác với dịch nước mắt. Tuy nhiên dung dịch nhỏ mắt quá nhược trương có
thể gây phù nề giác mạc, còn các dung dịch quá ưu trương có Ihổ gây mất nước ở
biểu mô giác mạc. Ngoại Irừ một số thuốc nhỏ mắt cần ưu Irương để làm lăng hấp
thu và cung cấp nồng độ dược chất đủ lớn để có hiệu quả tức thì, còn phần lớn các
thuốc nhỏ mắt đều được điều chỉnh đẳng trương với dịch nước mắt để hạn chế tới
mức thấp nhấl khả năng gây kích ứng mắt khi nhỏ thuốc [14], [20], [31],
b. Làm tăng tính thấm của giác mạc đối vói dược chất
Có thể nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt thông qua việc làm lăng
tính thấm của biểu mô giác mạc đối với dược chất bằng hai cách sau:
*

Làm mất tính nguyên vẹn của biểu mô giác mạc

Thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt các chất hoại động bề mặt. Chất hoại
động bề mặt sẽ tác động lên biểu mô giác mạc làm thay đổi tính nguyên vẹn của
hàng rào lipid của biểu mô giác mạc, giúp cho các phân tử dược chấl dễ dàng
khuếch tán qua biểu mô giác mạc. Đồng Ihời các chất diện hoại còn có tác dụng làm
giảm sức căng bổ mặt giúp thuốc phân tán mạnh hơn vào màng nước mắt, tiếp xúc
tốt hơn với giác mạc, kết mạc, do đó dược chất được hấp thụ tốt hơn Ị14J.
* Đối với một s ố dược chất có khả năng ion hoá như muối của các acid yếu
hay base yếu khi hoà tan thành dung dịch thuốc, các dược chất này vừa có thể tồn tại
dưới dạng ion hoá (dạng muối) vừa có thể tồn tại dưới dạng không ion hoá (dạng
acid hay base tự do). Dạng không ion hoá của dược chất dỗ tan trong lipid do đó dễ
thấm qua biểu mô giác mạc nôn được hấp thu tốt hcTìi so vói dạng ion hoá. Mức độ
ion hoá phụ Ihuộc vào pKa của dược chất và pH của dung dịch thuốc. Chính vì vậy,
ở một mức độ nào đó, các nhà bào chế có thổ tác động đổ làm lăng tính thấm của
các phân tử dược chất với biểu mô giác mạc bằng cách điều chỉnh pH của dung dịch
thuốc đến một giá trị thích hợp mà tại pH đó dược chất có mức độ ion hoá đủ để hoà
tan hoàn toàn trong nước, đồng thời dễ dàng thấm qua màng giác mạc.
Ví dụ: Pilocarpin là dược chất có tính base yếu pKa = 7,07. Qua nghiên cứu la thấy

khi nhỏ mắl dung dịch pilocarpin pH = 6,5 cho hiệu lực điều trị cao hơn khi nhỏ


14

dung dịch pH = 5,0, vì ở pH = 6,5 tỷ lệ pilocarpin không ion hoá là 22%, còn ở pH =
5,0 tỷ lệ pilocarpin ion hoá chỉ có 1%. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy khi tăng
pH của dung dịch pilocarpin lừ 5,0 lên

8,6

thì lượng pilocarpin trong tiền phòng lăng

lẽn 2-3 lần [14], [31],

1.2.Vài nét vê vitamin

(dexpanthenol)

1.2.1 Công thức hoá học

HO

OH
OH

Tên khoa học: (R) - 2,4 - dihydroxy - N - (3 - hydroxypropyl) - 3,3 dimethylbutyramid
Công thức phân tử: C19H19NO3

Khối lượng phân tử: 205, 26

1.2.2. Tính chất lý hoá
a. L ý tính
Dcxpanthenol là chất lỏng nhớt, dễ hút ẩm, không màu hoặc màu hưi vàng
hay bột kếl tinh trắng. Rất dễ lan trong nước, dễ tan trong cthanol 96%, khó lan
trong ether.
Góc quay cực riêng của dexpanthenol lừ + 29° đến 32° tính theo chế phẩm khan 11J.
b. Hoá tính
- Dcxpanthenol là dẫn chất alcol của acid D - pantothenic và chỉ đồng phân D
(+) mới có hoạt tính vitamin [29].
- Phản ứng tạo phức: Dexpanthenol có phản ứng tạo phức với muối kim loại
nặng hay kim loại màu, phản ứng với đồng sulfat lạo ra muối phức màu xanh tím
[13].
- Phản ứng thuỷ phân: Dexpanthenol là một amid nên rất dỗ bị Ihuỷ phân
trong môi trường kiềm hoặc mồi trường acid [13],


15

1.2.3. Độ ổn định
Dung dịch dexpanthenol trong nước ổn định ở pH = 3,0 - 4,0 và ở pH này cỏ
thể hấp tiệt trùng nhưng nhiệt độ cao Irong thời gian dài sẽ gây ra phản ứng racemic
hoá.
Dcxpanthenol rất dễ bị thuỷ phân trong môi trường kiềm hoặc acid mạnh. Trong
môi trường pH = 3,0 - 5,0 dexpanthenol thường bền vững hofn dạng muối của acid
pantothenic [29].

1.2.4. Dược động học
Vitamin B5 tồn tại dưới dạng acid pantothenic Irong cơ thổ. Acid pantothcnic
được hấp thụ ngay từ ống tiêu hoá theo đưòng uống, phân bố rộng rãi trong các mô

của cơ thổ và xuất hiện trong cả sữa mẹ. 70% acid panlothcnic được bài xuất qua
đưòng nước tiểu dưới dạng không chuyển hoá và 30% còn lại được bài xuất qua
đưcmg phân [30],

1.2.5. Tác dụng dược lý
- Trong cơ thể, acid pantothenic tham gia vào thành phần của cocnzym A,
một enzym rấl cần thiết trong các phản ứng chuyển hoá carbonhydrat, chất béo và
protein và quá trình tổng hợp các hợp chấl steroid, acetylcholin [13], [30).
- Do acid pantothenic rất phổ biến trong Ihức ăn, mặt khác các vi khuẩn sống
ỏ đưcmg ruột cũng tạo nên chất này nên việc thiếu vitamin B5 ở người rất hiếm khi
xảy ra. Thường hiện tượng này chỉ gặp ở những người thiếu vitamin nhóm B nói
chung, người bị bệnh Beri - Beri hay người nghiện rượu [13], [301.

1.2.6. Chỉ định, liều dùng và dạng bào chế [30]
- INhu cầu vitamin B5 trung bình hàng ngày ở người trưởng thành là 5mg, lăng
lên 6 mg ở phụ nữ mang thai, bà mẹ cho con bú thì cần tới 7mg.
- Trong các chế phẩm, vitamin B5 thường được dùng dưới dạng dcxpanthcnol
panthenol hoặc dạng muối calci panthcnat.
- Dexpanthenol dùng với liều 250 -500 mg/ngày để phòng ngừa và điều trị
triệu chứng mất trương lực dạ dày - ruột, thường dùng đường liêm bắp hoặc có Ihể
truyền tĩnh mạch chậm.


16

- Dcxpanthenol cũng được sử dụng trong các chế phẩm dùng tại chỗ như
thuốc mỡ, kem bôi, dung dịch dùng ngoài (hàm lượng thông dụng là 2 %) đổ điều trị
một số rối loạn ở da, các trường hợp tổn thương ngoài da do bỏng, dị ứng.
- Trong các chế phẩm multivitamin cũng thường phối hợp thêm calci
pantothenic hoặc dexpanthenol.

1.2.7. Một số chê phẩm thuốc nhỏ lĩiát đa thành phần có vitamin B5 trên thị
trường hiện nay
a. D ung dịch thuốc nhỏ m ắt V.Rohto
Nhà sản xuất: Công ty dược phẩm Rohto (Nhật Bản )
Thành phần công thức:
Panthenol

0,100%

Potassium L-aspartat

1,000%

Pyridoxin hydroclorid

0,050%

Dipotassium glycyưhizinat

0,100%

Naphazolin hydroclorid

0,003%

Neostigmin methylsulfat

0,005%

Chlorpheniramin maleat

0,010%

Dung môi và các chất phụ vừa đủ 100%
V. Rohto là thuốc nhãn khoa chứa các hoạt chất có tác dụng phòng hoặc chữa chứng
mỏi mắt. Ngoài panthenol là

một vitamin thiết yếu cần cho hoạt động bình thường

của mắt, potassium L-asparlat và vitamin Bg được đưa vào để làm lăng hiệu lực của
thuốc, làm giảm nhẹ hoặc phòng ngừa chứng mỏi mắt. Thuốc được dùng để giảm
chứng mỏi mắt hoặc xung huyết mắt khi làm việc quá nhiều và để phòng bệnh mắl
khi bơi lội. Panthenol là một trong các acid pantothenic (vitamin nhóm B) được coi
là cần thiết đổ giữ mắt ở tình trạng khoẻ m ạnh.[3], [22]
b. D ung dịch thuốc nhỏ m ất Virondo và Virondo - D
Nhà sản xuất: Xí nghiệp dược phẩm TW II (Việt Nam)
Thành phần công thức: phỏng theo chế phẩm V-Rohto tuy nhiên cổ một số thay đổi
để phù hợp với khả năng công nghệ và điều kiên sản xuất.


17

Panthcnol

0,1 OOg

Pyridoxin hydroclorid

0,1 OOg

Q ilorpheniram in m aleat

0 ,0 lOg

Naphazolin nilral

0,025g

Dung môi và các chất phụ vừa đủ lOOml
Virondo-D có thành phần khác Virondo: thay panlhenol bằng dexpanlhenol và các
chất phụ khác nhau (hệ đệm, chất sát khuẩn, chấl chống oxy hoá).

1.2.8. Phương pháp định lượng vitamin Bs
Có nhiều phucfng pháp khác nhau để định lượng dexpanthenol. Tuy nhiên
định lượng dexpanthenol trong công thức thuốc nhỏ mắt gồm nhiều thành phần,
người ta Ihường sử dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với
dctector tử ngoại ở bước sóng

210

nm và pha động thích hợp.

1.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc
1.3.1. Khái niệm về độ ổn định của thuốc
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc Ihành phẩm)
bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hoá
học, vi sinh, dược lý, độc tính ... trong những giới hạn qui định [2 1 , |5 1 .

1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

Độ ổn định của thuốc chịu tác động của nhiều loại yếu tố, các yếu tố cụ Ihể
khác nhau tuỳ theo từng dạng thuốc nhưng có thể phân loại thành ba nhóm yếu lố
chính sau đây [5]:
- Yếu tố nội tại của dạng thuốc: gồm thành phần dược chấl, tá dược, các chấl
phụ Irong công thức thuốc và kỹ Ihuật bào chế.
- Yếu lố bao bì đựng thuốc.
- Yếu tố điều kiện bảo quản: nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng...

1.3.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc
Nghiên cứu độ ổn định của thuốc có nhiều phưcíng pháp khác nhau nhưng
đều căn cứ vào nguyên lắc chung: thuốc được bảo quản trong điều kiện nhất định,
sau từng thời gian xác định lại chất lượng thuốc theo tiêu chuẩn quy định [2 ], [5J,
[19].
CMHĨỹ

AỈỊhW'i


18

Một số phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc:

1.3.3.1. Phương pháp cấp tốc
Phương pháp cấp tốc là phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc bằng cách
làm tăng mức độ phân huỷ hoá học hoặc các thay đổi vậl lý của thuốc Irong các điều
kiện bảo quản bất thường.
Một số tác nhân thường được sử dụng trong phưtmg pháp cấp lốc như: nhiệl
độ, độ ẩm, ánh sáng, pH, lực ly tâm ... để theo dõi đánh giá độ ổn định của Ihuốc.
Mục tiêu của phương pháp cấp tốc là:
- Thúc đẩy nhanh mức độ phân huỷ thuốc trong các công thức bào chế khác

nhau nhằm lựa chọn được công thức tốt nhất.
- Dự đoán nhanh tuổi thọ của thuốc.
- Xác định điều kiện bảo quản Ihích hợp để thuốc có tuổi thọ như mong muốn
của nhà sản xuất.
ở đây chúng tôi trình bày phương pháp cấp tốc sử dụng nhiệl độ cao đã và đang
được áp dụng khá rộng rãi trên thế giới
a. Phương pháp cấp tốc ở nhiệt độ cao do Bộ J tế và Bộ công nghiệp y tế Liên Xô
qui định (1974) [5]
Thuốc được đặt ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản Irung bình, các quá
Irình lý hoá trong thuốc xảy ra nhanh hơn dẫn tới những Ihay đổi bấl lợi đối với
chất lưcmg thuốc. Xác định các chỉ tiêu chất lượng ở các nhiệl độ thực nghiệm cho
phép giảm đáng kể các thời gian cần thiết khi theo dõi luổi thọ ử nhiêl độ bảo quản
trung bình.
*

Phạm vi áp dụng của phương pháp

- Nhóm thuốc có thể áp dụng phương pháp cấp tốc ở nhiệt độ cao gồm các Ihuốc
tổng hợp, các kháng sinh, các vitamin, các hoạt chất tinh khiết chiết lừ dược liệu.
- Nhóm thuốc không thể áp dụng phương pháp cấp tốc ở nhiệt độ cao gồm các loại
dược liệu, các loại men, các chế phẩm nội tiết và các chế phẩm có nguồn gốc vi sinh
vât khác.


19

*

Giới hạn của phương pháp cấp tốc sử dụng nhiệt độ cao

Phương pháp cấp tốc chỉ có Ihể đánh giá tuổi thọ mộl cách gần đúng với tuổi thọ
thật của thuốc. M ặt khác phương pháp này không thể đánh giá tuổi thọ trên loàn bộ
chỉ tiêu chất lượng của thuốc. Một số chỉ tiêu bị ảnh hưcmg ở nhiệt độ cao (như độ rã
của viên nén ở nhiệt độ cao hơn 40°C) không được coi là tiêu chuẩn để xác định tuổi
thọ của thuốc theo phương pháp cấp tốc.
*

Phương pháp cấp tốc cho phép xác định

- Tuổi thọ dự đoán của thuốc khi bảo quản ở nhiệt độ trung bình (nhiệt độ trung bình
qui ước là 20°C).
- Nhiệl độ bảo quản thích hợp để đảm bảo luổi thọ mong muốn .
+ Tuổi thọ của Ihuốc (C) ở nhiệt độ bảo quản trung bình (t(b) tưcmg quan với luổi Ihọ
thực nghiệm (Q„) ở nhiệt độ cao (tj^) theo phương trình sau:
C = K .Q ,

(c ri.l)

Trong đó hệ số tương quan :
K=
Với At = v - U
Phương trình Irên dựa trên nguyên lý thực nghiệm của Vanhoff: lốc độ phản ứng
hoá học thường tăng lên 2 đến 3 lần khi nhiệt độ tăng 10°c, đối với phản ứng đồng
thể.
A là hệ số nhiệt độ của tốc độ phản ứng hóa học, qui ước A = 2
Bảng 1.1: Giá trị của hệ số K tương ứng với At (khi ttb = 2 0°c và A = 2)
At

10

20

30

40

50

60

70

Giá trị K

2

4

8

16

32

64

128

Ngoài phương pháp tính gần đúng theo Ihực nghiệm của Vanhoff người ta còn có
Ihể dự đoán tuồi thọ dựa trên cơ sở phương trình A ưhenius cho độ chính xác cao

hofn:


20

lg K = ----- ^

®

Trong đó:

2,303i?T

+ lg A

( C T 1.2 )

E: là năng lưọtig hoạt hoá
R: là hằng số khí lý tưỏmg
T : là nhiệt độ tuyệt đối

+ Nhiệt độ bảo quản thích hợp để đảm bảo thuốc có tuổi thọ đã đề ra được xác định
theo công thức sau:
+ T ^ x lg ^
IgA
trong đó:

(C T I.3 )

tjii: là nhiệt độ Ihích hợp để bảo quản thuốc đạt tuổi Ihọ mong muốn

là tuổi thọ nhà sản xuất mong muốn
C: là tuổi thọ bảo quản ở nhiệt độ

*

= 20°c

Điều kiện thực nghiệm

- Phương pháp cấp tốc được phép sử dụng nhiệt độ cao nhất để đảm bảo xác định
tuổi thọ thuốc trong thời gian ngắn nhâì. Tuy nhiên nhiệt độ Ihực nghiệm phải nằm
trong giới hạn không làm Ihay đổi cơ chế phản ứng phân hủy Ihuốc cũng như không
làm biến đổi trạng thái tập họp, cấu trúc cơ lý hoá của nguyên liệu thuốc hoặc thành
phẩm dạng bào chế. Nhưng nhiệt độ thực nghiệm phải lớn hơn nhiệt độ bảo quản
trung bình ít nhất là 10°c (nhiệt độ thực nghiệm tối thiểu phải là 30”C).
Quy định về nhiệt độ thiĩc nghiệm cao nhất như sau:
+ Đối với nguyên liệu: 60°c
+ Đối với viên nén, viên nang cứng, dung dịch tiêm và các dung dịch Ihuốc khác:
60°c
+ Đối với thuốc đặt và thuốc phun sương: 30°c
+ Đối với các thuốc khác: 40“c
+ Đối với nguyên liệu, viên nén, viên nang nếu biết các thông số về sự chịu nhiệt độ
cao của chúng thì có thể tiến hành thực nghiệm ở nhiệt độ cao hon 60°c
+ M ẫu thử được đặt trong bao bì theo tiêu chuẩn hoặc bao bì dự kiến sử dụng
+ Độ ẩm của mẫu thử không quá 90% và mẫu thử phải được tránh ánh sáng.