Nghiên cứu xây dựng dây chuyền thiết bị chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột sắn quy mô 5 kgmẻ

l ĩ ộ G IÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

BỘ Y TẾ

Dược HÀ

NỘI

^

ÍTí
íC / V

Đ Ặ N G THị THU HIỀN

NGHIÊN CỨU XÂY DựNG DÂY CHUYÊN THlẾT Bị
CH Ế TẠO TINH BỘT BlẾN TÍNH LÀM TÁ
■

■

DÍNH TỪ TINH BỘT SẮN

quy mô

Dược
■

5KG/MẺ

ĩLUẬN VĂN THẠC sĩ Dược HỌC

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - Bào ché thuốc
M ã số: 60 73 01

Người hướtig dẫn khoa học:
PG S. TS. PHAN TUỶ
PG S. TS. NGUYỄN V ă N LO NG

\
Ilà nội, 2004

\v V’- ’


Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất của mình tới
PGS.TS Phan Tuý
PGS.TS Nguyễn Văn Long
Là nhữn^ người thầy đã tận tình hướng dẫn và dành cho tôi sự giúp đỡ quí
háu trong suốt quá trình tiến hành và hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn cô Nguyễn Thị Thơm, Bộ môn v ỏ Cơ, về sự giúp
đỡ của cô trong suốt thời gian qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội và
Phỏníị đào tạo sau đại học đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá
trình học tập và hoàn thành luận văn.
1'ôi cũng xin cảm ơn toàn tlìể các thầy cỏ giáo, cán hộ kỹ thuật bộ môn Iloá
Vô Cơ và hộ môn lỉoá Dược - Trường đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi thực hiện luận ván của mình.
Tôi xin chân thành cảm ơn những sự giúp đỡ quí háu này.

Đặng Thị Thu Hiền


QU I ƯỚC V IẾT TẮT

SKD

Sinh khả dụng

TBBT

Tinh bột biến tính

USP

United State Pharmacopoeia
Nhiệt độ

DĐVN III

Dược điển Việt Nam III

PEG

Polyethylen glycol

CMC

Carboxymethyl cellulose

vsv

Vi sinh vật

TST

Tích số tan

DE

Dextro Equivalent


M ỤC LỤC
Trang

MỞ ĐẦU

1

PHÂN 1. TỔNG QUAN

2

1.1. Tinh bột sán

2

1.1.1. Cấu tạo và tính chất tinh bột

2

1.1.2. Đặc tính tinh bột sắn

4

1.2. Viên nén và ảnh hưởng của kỹ thuật bào

5

chê tới sinh khả

dụng viên nén
1.2.1. Viên nén và đặc điểm

5

1.2.2. Yếu tố ảnh hưỏng tới sinh khả dụng của dược chất trong viên

5

nén
1.2.3. Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên

7

1.3. Tinh bột biến tính và một sô tinh bột biến tính dùng làm tá

8

dược
1.3.1. Quá trình biến tính tinh bột và tính chất tinh bột biến tính

9

1.3.2. Các loại tinh bột biến tính sử dụng làm tá dược hiện nay

10

1.4. Biến tính tinh bột bằng phương pháp thuỷ phân

14

1.4.1. Thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym

15

1.4.2. Thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid

17

1.5. Thiết bị thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid

20

PHÂN 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT lỉỊ,NỘI DUNG

VÀ

22

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Nguyên liệu

22

2.2. Thiết bị

22

2.3. Nội dung nghiên cứu

23


2.4. PhưoTig pháp nghiên cứu

24

2.4.1. Biến tính tinh bột sắn bằng phương pháp thuỷ phân liên tục

24

trong dung dịch acid oxalic
2.4.2. Đánh giá chất lượng sản phẩm

24

2.4.2.1. Xác định và so sánh một số thông số vật lý của sản phẩm

24

thuỷ phân với Lycatab DSH trong cùng điều kiện
2.4.2.2. Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo một số tiêu chuẩn của

25

Maltodextrin (USP 24)
2.4.2.3.So sánh khả năng làm tá dược dính trong sản xuất viên nén

25

của sản phẩm thuỷ phân từ tinh bột sắn và Lycatab DSH

PHẦN 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

28

3.1. Thuỷ phân tinh bột bằng hệ thống thuỷ phân liên tục

28

3.1.1. Hệ thống thiết bị thuỷ phân liên tục

28

3.1.2. Biến tính tinh bột sắn bằng thiết bị thuỷ phân liên tục

29

3.2. Xác định các thông sô của tinh bột biến tính

33

3.2.1. Khả năng hoà tan

33

3.2.2. Thử khả năng tạo màu với dung dịch iod

34

3.2.3. Tỷ trọng biểu kiến

34

3.2.4. Độ nhớt

35

3.2.5. Xác định đường khử

36

3.2.6. Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo tiêu chuẩn maltodextrin

37

(USP 24)

3.3. So sánh khả năng làm tá dược dính của TBBT và Lycatab
DSH trong một sô công thức thuốc viên

38

3.3.1. Viên nén Phenobarbital lOOmg

39

3.3.2. Viên nén Cloroquin phosphat 250mg

45

3.3.3. Viên nén Cimetidin 300mg

51


P H Ẩ N 4. B À N L U Ậ N

57

KẾT LUẬN

60

T À I L IÊ U T H A M K H Ả O

62

M Ở ĐẦU

Trong kỹ thuật bào chế viên nén, tá dược giữ vai trò rất quan trọng vì theo
quan điểm sinh dược học, lá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của
dược chất trong viên.
Với quan điểm như vậy nên ngày nay người ta đã ch ế tạo nhiều loại tá dược
mới có những ưu điểm vượt trội so với m ột số tá dược truyền thống, ví dụ từ
tinh bột có thể chế tạo nhiều loại tinh bột biến tính có tính năng khác nhau và
hưn hẳn tinh bột tự nhiên Irong vai trò làm tá dược viên nén.
Hiện nay ở nước ngoài và ngay cả ở các xí nghiệp dược phẩm trong nước,
tinh bột biến lính được sử dụng rộng rãi làm tá dược. Tuy nhiên hàng năm các
xí nghiệp dược phẩm của Việt N am phải nhập hàng trăm tấn tinh bột biến tính
dược dụng của nước ngoài trong khi trong nước chưa có cơ sở nào nghiên cứu
sản xuất tinh bột biến tính dược dụng. Trên th ế giới, tinh bột biến tính được
sản xuất chủ yếu từ tinh bột gạo và tinh bột ngô.
Để góp phần nghiên cứu sản xuất tinh bột biến tính trên qui m ô lớn tại Việl
Nam, trong luận văn này chúng tôi lập trung nghiên cứu xây dựng dây chuyền
thiết bị chế tạo tinh bột biến tính từ tinh bộl sắn với m ục liêu:
1. C hế tạo tinh bột biến lính có các tính năng giống L ycatab DSH từ linh bột
sắn bằng thiết bị thuỷ phân liên tục năng suất 5 kg/m ẻ.
2. Đ ánh giá chất lượng sản phẩm thu được và so sánh với Lycatab DSH về:
+ Thông số vật lý
+ Thành phần hoá học
+ Khả năng sử dụng làm tá dược dính trong kỹ thuật bào chế viên nén.


PHẦN I

TỔNG QUAN

1.1. TINH BỘT SẮN
1.1.1.Cấu tạo và tính chất tinh bột
Tinh bột không phải là m ột chất riêng biệl, nó bao gồm hai thành phần là
am ilosc và am ilopectin. Am ilose thường chiếm 12 - 25% , còn amilopeclin
chiếm 75 - 85% phần tử tinh bộl. Hai chất này khác hẳn nhau về tính chất lý
học và hoá học. v ề phân tử lượng cũng có sự khác biệt khá rõ rệt, amilose có
phân tử lượng từ 3.10^

l.io'" còn am ilopcctin có phân tử lượng từ 5.10'^

1.10" [61.
Về cấu tạo hoá học, cả am ilose và am ilopectin đều có chứa các đơn vị
cấu tạo là m onosaccharides glucose. Trong am ilose, các gốc glucose được
gắn vào nhau nhờ liên kếl a - 1 ,4 - glucosid thông qua cầu oxy giữa nguyên tử
carbon thứ nhất của glucose này (nguyên tử carbon m ang tính khử) và nguyên
tử carbon thứ tư của glucose kia và tạo nên m ột chuỗi dài 200 - 1000 gốc
glucose, vì thế am ilosc chỉ gồm những m ạch thẳng [2],[6J. Phân tử amilose
bao gồm m ột số chuỗi xếp song song với nhau, trong đó các gốc glucose của
từng chuỗi cuộn vòng lại hình xoắn ốc [8]. Trong phân lử am ilopectin, các gốc
glucose được gắn với nhau không chỉ nhờ liên kết a - 1,4 m à còn nhờ liên kết
a - 1,6 - glucosid, vì vậy có cả cấu trúc nhánh trong am ilopectin, thông
thường có 20 - 30 gốc glucose giữa hai điểm phân nhánh.
Hai thành phần của tinh bột là amilose và am ilopectin do cấu tạo hoá học
khác nhau nên tính chất lý học cũng khác hẳn nhau. A m ilose tác dụng với iod


tạo thành phức hợp m àu xanh. Đ iều này phụ thuộc vào sự kết hợp của những
phân lử iod với vòng xoắn của các phân tử am ilose hydrat hoá. Mỗi phân tử
iod thu nhận 6 đcín vị glucose, chúng tạo thành các vòng xoắn hoàn toàn [8].

Khi đun nóng, liên kết hydro bị cắt đứt, chuỗi am ilose duỗi thẳng do đó iod bị
tách ra khỏi am ilose, dung dịch m ất m àu xanh [7]. A m ilopcctin có m àu nâu
với iod [8 ] do kết quả của sự hình thành nên các hợp chất hấp thụ.
Am ilose và am ilopectin cũng khác nhau về tính hoà lan; amilose dễ hoà
lan Irong nước ấm tạo nên dung dịch có độ nhớt không cao, còn amilopectin
chỉ hoà tan khi đun nóng và tạo nên dung dịch có độ nhớt cao [6]. Dung dịch
của am ilose không bền, nhất là khi nhiệt độ hạ thấp. Các dung dịch đậm đặc
của am ilose nhanh chóng tạo nên dạng gel vô định hình cứng rắn hoặc co dãn,
ít lâu sau sẽ tạo nên các gel tinh thể và các kết tủa không thuận nghịch. Vận
tốc thoái hoá đó phụ thuộc vào pH, vào sự có m ặt của các ion, vào nồng độ
của am ilose cũng như khối lượng phân tử của am ilosc. Khi thêm acid béo
hoặc các m onoglycerid sẽ hình thành với am ilosc các phức hợp ít nhiều hoà
tan, sẽ làm giảm sự trương phồng và độ nhớt trong khi nấu chín nhưng lại bảo
vệ được m ột phần khỏi thoái hoá. Còn am ilopectin có mức kếl linh thấp hơn
nhiều so với am ilose [2],[6 ],
A m ilose có khả năng tạo phức với nhiều chấl khác nhau. Điều lý Ihú là
phức vitam in A với am ilose thường bền, ít bị oxy hoá do đó có thể bảo vệ
vitamin A Irong thuốc bằng cách cho vitam in A tạo phức với am ilose [2].
Tinh bộl có khả năng tạo sợi, tạo m àng tốt. Tinh bột đậu xanh và dong
riềng chứa 40-50% am ilose vì thế người ta dùng rong riềng làm m iến. Màng
tinh bột giàu am ilose, m àng amilose có khả năng đặc biộl không thấm đối với
oxy nên có thể dùng bao thuốc viôn, am ilose phun sấy có thể làm tá dược dập
Ihẳng.


4

Am ilopectin hấp thụ nhiều nước khi nấu chín và là thành phần chủ yếu lạo nên
sự trương phồng của hạl linh bột. Các hạl linh bộl giàu am ilopeclin sẽ dễ hoà
lan Irong nước ở 95"c hơn các hạt tinh bột giàu am ilose. Do có sự cồng kềnh

lập thể nên các phân tử am ilopectin không có xu hướng kết tinh và do đó
chúng có khả năng giữ nước khác với các phân lử am ilosc. Các dung dịch
am lopcclin thông ihường không bị hiện tượng thoái hoá [2],[6].Tinh bộl ngô
nếp, thóc nếp giàu am ilopcclin ở dạng lỏng bảo quản ở nhiệt độ thấp

vẫn bền

không bị phân lớp, không bị thoái hoá.
Tinh bột gặp Irong lự nhiên thường dưới dạng hạt. Chúng khác nhau về
kích thước, hình dạng và tỷ lệ am ilosc/am ilopcctin. Tinh bột ở dạng hạt hoặc
linh bột chưa xử lý Ihì khó bị tấn công bởi những enzym thuỷ phân [8], Khi
hạl tinh bột được xử lý đồng thời bằng nhiệt và ẩm thì sẽ xảy ra hiện tượng hồ
hoá: trên 55 - 70"C, các hạt tinh bột sẽ trương phồng do hấp thụ nước vào các
nhóm hydroxyl phân cực. Khi đó độ nhớt của huyền phù tinh bột tăng m ạnh vì
các hạt trương phồng kết dính vào nhau. Nếu liếp tục kéo dài việc xử lý Ihuỷ
nhiệl có thể gây ra nổ vỡ hạt tinh bột, Ihuỷ phân lừng phần và hoà lan phần
nào các phân tử cấu thành của tinh bột, kèm ihco sự giảm độ nhớt của dung
dịch[23].
Khi dung dịch rất đậm đặc thì tinh bộl hình Ihành gel (độ nhớt lại lăng
lên) và đôi khi lại lạo kốl lủa. Hiện tượng này cũng xảy ra đôi khi với dung
dịch ít đậm đặc hơn nhưng được làm lạnh nhanh chóng hoặc để yên [6],
1.1.2. Đặc tính tinh bột sắn
Tinh bột sắn có hai thành phần cấu tạo: am ilose chiếm 18 - 22% và
am ilopectin chiếm 78 - 80%. N hiệt độ bắt đầu hồ hoá của tinh bột sắn là 58”c,
nhiệt độ hồ hoá là 65°c và nhiệt độ hồ hoá hoàn toàn là 68°c. Kích Ihước hạt
linh bột sắn là 15 - 20|im [4 .


Tinh bột sắn có m àu trắng sáng, óng ánh khi nhìn dưới ánh nắng. Tinh
bộl bị hồ hoá biến thành m àu trong hơi ngả về xám. Tinh bột sắn không có

mùi đặc trưng, khi hồ hoá dậy mùi đặc Irưng dễ phân biẹl với các loại tinh bộl
khác. Khi hồ hoá, độ nhớt tăng rất nhanh, độ dính rất cao so với tinh bột khác
[ 11 ],
Tinh bộl sắn được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp thực phẩm, công
nghiệp dược p h ẩm ...h o ặc dùng làm nguyên liệu Ihông qua các tác nhân hoá
học hoặc enzym của vi sinh vậl để sản xuất ra các sản phẩm như linh bột biến
lính, dextrin, m altose, fructose, cồn, mì chính, acid c itric ...f20Ị
Hiện nay ư V iệt Nam, nhiều nhà m áy sản xuất tinh bột sắn được xây
dựng.Trong công nghiệp dược phẩm tinh bột sắn được sử dụng rộng rãi đặc
biệl là làm tá dược sản xuất viên nén.
1.2. VIÊN N ÉN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA KỸ T H U Ậ T BÀO CHẾ TỚI
SINH KHẢ D Ụ NG (SK D) VIÊN NÉN
1.2.1. Viên nén và đặc điểỉii
Viên nén là dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất do có nhiều ưu điểm.
Tuy nhiên vồ m ặt sinh dược học viên nén là dạng Ihuốc có SKD thấl thường
nhấl vì đây là dạng thuốc có nhiều yếu lố tác động đốn khả năng giải phóng
dược chất Irong quá trình bào chế từ khâu xây dựng công thức đến quá trình
sản xuất[3].[5' .
1.2.2. Yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng của dược chất trong viên nén
Sau khi uống, m uốn phát huy tác dụng điều trị, vien nén phải được rã ra
nhanh chóng để giải phóng dược chất. Như vậy có sự m âu thuẫn giữa yêu cầu
về độ bền cơ học của viên trong quá trình bảo quản và việc viên rã ra nhanh


chóng trong đường tiêu hoá để gây tác dụng điều trị. N hà sản xuất có nhiệm
vụ giải quyết hài hoà m âu thuẫn cơ bản này trong quá Irình sản xuất viên nén.
Theo W agner quá trình giải phóng dược chất từ viên nén xảy ra theo sơ đồ.

Viên nén

R ã lần 1

H oà tan
rất han chế

Hạt

Hoà tan
han chế

tối ưu

H oạt chất trong m áu
H ình 1.1; Q uá trình giải phóng dược chất trong viên nén.

Rã và hoà tan là 2 quá trình liên quan chạt chẽ đến nhau, đặc biệt là với chất ít
hoà tan. Thực ra quá trình hoà tan xảy ra ngay khi viên chưa rã và ngay từ hạt,
nhưng phải đến liểu phân thì lốc độ hoà tan mới ảnh hưởng thực sự tới tốc độ
hấp thu dược chất. N hư vậy động học của quá trình giải phóng dược chất từ
viên nén là quá trình rã và hoà tan dược chất ở vùng hấp thu tối ưu trong
đường tiêu hoá. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này là các yếu tố tác động
lên tính SKD của dươc chất từ viên nén.


7

1.2.3. Các yếu tô thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên
Nội dung cơ bản của xây dựng công Ihức dập viên

là lựa chọn tá dược.Cơ

sở của việc lựa chọn tá dược dựa trên: [22
- M ục đích sử dụng của viên.
- Khối lượng viên, phương pháp dập viên.
- Tính chất dược chất: độ trơn, độ chảy, khả năng chịu

nén...

- Tính chất tá dược: trên thực tế có nhiều loại tưcỉng tác qua lạigiữa dược chất
- tá dược, tá dược - tá dược, tá dược - m ôi trường hấp thu. Do đó khi lựa chọn
tá dược cần có nghiên cứu cụ thổ với từng loại dược chất. Dựa trên đặc tính
của dược chất và m ục đích sử dụng của viên nén m à lựa chọn tá dược thích
hợp. Dưới đây là m ột số lá dược có ảnh hưởng nhiều đốn quá trình giải phóng
dược chất của viên nén 51, 12) , H .
* Tá dược độn: tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn trong viên, do đó có thể gây
nhiều lương lác ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất. Phần lớn tá dược độn
là loại không tan trong nước như tinh bột, calci carbonat, bentonit, m agnesi
carbonat... M ộl số tá dược độn tan được trong nước như saccarose, lactose,
m anitol... Hiện nay còn có m ộl số loại lá dược dập thẳng như Avicel...
* Tá dược dính; thường dùng các chấl kco thân nước ở dạng rắn hay dịch
thổ như hồ linh bột, gôm arabic, gclalin, các dẫn chất cellulosc. Nhìn chung tá
dược dính có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Tinh bột biến tính đang
được sử dụng ngày càng nhiều đổ làm tá dược dính do có nhiều ưu điểm như
làm viên chắc m à không ảnh hưởng đến độ rã của viên.


8

* Tá dược rã: các chấl được dùng làm tá dược rã là tinh bột, thạch, CMC,
avicel,... Tôì nhất để làm tá dược rã đó là tinh bột biến lính, đặc biệl là các

dược chất sơ nước.
* Tá dược trơn; hay được dùng trong nhóm này là bột lalc, m agncsi
stearat, calci stcaral, natri ben/.oat, aerosil. Với bản chất sơ nước (trừ m ộl số lá
dược tan được trong nước như nalri benzoal, PEG) tá dược trơn có xu hướng
làm viên khó thấm nước, kéo dài thời gian rã của viên.
* Tá dược bao: được sử dụng nhằm che giấu m ùi vị khó chịu của dược
chất cho dễ uống hoặc bảo vệ dược chất chống lại sự phân huỷ của dịch vị,
hay khu trú tác dụng của thuốc ở ruộl hoặc kéo dài tác dụng của thuốc. Các tá
dược bao hay được dùng như eudragil, dẫn chất cellulose,...
Tuỳ theo lính chất của dược chất m à lựa chọn tá dược và phương pháp
dập viên: xát hạ ướt, dập thẳng, xát hạt khô, đồng Ihời lựa chọn những thông
số kỹ thuậl Irong quá trình dập viên như lực nén để đảm bảo chất lượng viên
như yêu cầu đề ra. Lực nén và độ xốp của viên là những yếu tố quan trọng
trong việc giải phóng dưực chất khỏi viên[1Zj.
1.3. TINH lĩỘ T BIẾN TÍNH VÀ M Ộ T s ố TINH lìỘ T BIẾN TÍNH
DÙNG LÀM TÁ DƯỢC
Tinh bột được sản xuất từ các nguồn gốc khác nhau như củ, quả, hạt thì
có các đặc lính riêng. Nhờ vào tính đa dạng của tinh bộl m à hỗn hựp của
chúng đáp ứng nhiều yêu cầu kỹ ihuậl trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Tuy
vậy qua nghiên cứu người ta nhận thấy trong nhiều tiTTỜng hợp nếu lác dụng
lên linh bội các yếu tố vậl lý, hoá học, sinh học thì m ột số dạng sản phẩm của
linh bộl được tạo thành. Dạng tinh bộl mới có những đặc lính ưu việt m à bản


thân tinh bột tự nhiên không có được. Loại tinh bộl này gọi là linh bột biến
lính.
1.3.1. Quá trình biến tính tinh bột và tính chất tinh bột biến tính
Quá Irình biến tính tinh bột rất phức tạp, khó phân biệt quá trình vật lý
hay hoá học. M ột số nhà khoa học cho rằng bất kỳ sự tác động nào, sự biến
tính tinh bộl là kết quả của m ột số quá trình xảy ra đồng thời [30]:

- Phá vỡ liên kết giữa các phần tử Irong cấu trúc hạt tinh bột.
- Phá huỷ và giải trùng hợp những phân tử lớn của các polysaccharid linh
bột.
- Thay đổi cấu trúc phân tử tinh bột do đưa vào chúng những nhóm chức
mới m à bản thân tinh bột không có.
- X uất hiện những liên kếl mới giữa và trong các phân tử.
Tuy không Ihể phân biệt được quá trình vật lý hay hoá học trong

sự biến

tính linh bộl nhưng có thổ làm biến tính linh bột hoặc bằng phương pháp vật
lý, hoặc bằng phương pháp hoá học hay cnzym .M oi phương pháp cho m ộl số
loại linh bột nhất định. Tinh bộl biến lính về cảm quan không có gì khác biệt
so với tinh bột ban đầu, nhưng về tính chất và cấu tạo phân tử có những điểm
khác biệt so với tinh bột ban đầu:
- Liên kết với iod yếu hcTín.
- Độ nh("ít của hồ tinh bộl ở nhiệl độ cao giảm do cấu Irúc vô định hình bị
yếu khi phân cắt.
- Độ trương nở của tinh bột biến tính íl hơn Irong thời gian hồ hoá.


10

- Độ hoà lan trong nước nóng lăng.
- Nhiệt độ hồ hoá cao hơn.
- Trọng lượng phân tử thấp hơn.
- Số lượng nhóm OH trong phân tử lớn hơn.
Đ ặc biệt là Irong nước nóng tính chấl của tinh bột biến tính bị thay đổi rấl
rõ rệt so với tinh bột thường. Các hạt tinh bột biến tính Irương nở íl hơn trong
thời gian tạo gcl và thể lích gcl tạo thành cũng nhỏ

cấu trúc đặc trưng tạo

Ihành làm giảm độ nhếyi của dịch hồ linh bộl. N hiệl độ tạo gel của linh bộl
biến tính Irong nước nóng cũng thấp hơn, tinh bộl biến tính hoà tan nhiều
trong nước nóng ở nhiệt độ Ihấp và bằng nhiệt độ tạo gcl. Các nhà nghiên cứu
đã rút ra kết luận là hồ tinh bột biến tính có độ nhớt giảm do tinh bột biến tính
chứa ít phần Ihể tích của pha gel, m à càng ít phần thể lích hạt bộl tạo gel thì
độ hoà tan càng lớn và độ trương nở của hạt tinh bộl trong nước nóng càng
giảm [7],
Nhờ những tính châì đặc Irưng này của linh bột biến tính m à người la sử
dụng chúng trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau, giúp cho các quá Irình
sản xuất khắc phục được những khó khăn khi sử dụng linh bột thường.
1.3.2. Các loại tinh bột biến tính sử dụng làm tá dược hiện nay
ở V iệt Nam các xí nghiệp dược phẩm đã sử dụng nhiều loại tinh bộl biến
tính trong quá trình sản xuấl viên nén nhờ những đặc lính ưu việt của chúng.
Dưới đây là m ột số tinh bột biến tính thông dụng:
■ Era - Gcl


11

Era - Gel là tinh bột gạo được thuỷ phân hoàn toàn. Được sử dụng Irong
quá trình tạo viên như là tá dược dính, sử dụng Irong phương pháp xát hạt ướt.
Khi thêm nước vào Era - Gel ta có thổ thu được hỗn hợp bột sệl, có độ nhớl
gần như hỗn hợp bột gạo. Có thổ trộn Era - Gel với các tá dược và nguyên liệu
khác dưới dạng khô trước, sau đó thêm nước. Đ ặc điểm thuận lợi là có thể sử
dụng Era - Gel để tạo hỗn hợp tại nhiệt độ thường. Tổng khối lượng chất kết
dính dạng khô cũng như lượng nước thêm vào có thể điều chỉnh được dễ dàng
[15J.

* Tỷ lệ dùng: 5 - 10% khối lượng viên Ihuốc.
* Đặc điểm kỹ Ihuậl: (theo tiêu chuẩn của tinh bột hồ hoá)
- M ất khối lượng do sấy khô;

K hông quá 14%

- Cặn sau khi nung:

K hông quá 0,5%

- Sắt;

K hông quá 0,002%

- pH:

4,5 - 7,0

- Chất oxy hoá:

K hông có

- Lưu huỳnh oxyd:

K hông có

- Giới hạn vi sinh vật:

Salm onella species: Không có.
E scherichia coli:

Không có.

■ Era - Pac
Era - Pac là tinh bột gạo được thuỷ phân m ột phần. Era - Pac được sử
dụng làm tá dược độn rất hiệu quả trong phương pháp xát hạt ướt. Nó không


12

chỉ là chấl độn ihông thường m à còn được dùng làm tá dược dính. Viên thuốc
được tạo ra từ Era - Pac đạt độ cứng cao và độ vỡ thấp [15].
* Đ ặc điểm kỹ Ihuật: (theo tiêu chuẩn của tinh bộl hồ hoá)
- Mấl khối lượng do sấy khô:

Không quá 14%

- Cặn sau khi nung:

Không quá 0,5%

- Sắt:

Không quá 0,002%

- pH:

4,5 - 7,0

- Chất oxy hoá:

Không có

- Lưu huỳnh oxyd:

Không có

- Giới hạn vi sinh vật;

Salm onella species: Không có
E scherichia coli:

Không có

kcc
■ DST - Nalri glycolat linh bột (Tên khoa:’Sodium glycolatc slarch)
Nalri glycolal tinh bột là dạng muối natri của carboxym cthyl ethcr của
tinh bột khoai tây. Thường được dùng làm tá dược rã Irong viên nén. Sử dụng
DST đổ dập viên trong phương pháp dập thẳng hay xát hạt ướl đều cho kếl quả
lốt [18] 116J.
* Nồng độ Ihường dùng: 2 - 8% khối lượng của viên, thường dùng 4%.
* Đặc điểm kỹ Ihuật:
- M ất khối lượng do sấy khô:

Không quá 10%.

- pH:

5,5 - 7,5

13

- Sắt:

K hông quá 20ppm

- Nalri clorid:

K hông quá 7,0%

- Kim loại nặng;

Không quá 20ppm

- Giới hạn vi sinh vật:

Salmonella; Không có
Escherichia coli: Không có.

■ Lycatab DSH
Hiện nay L ycatab DSH được sử dụng rộng rãi trong các cơ sở sản xuất
Ihuốc và được đánh giá là tá dược có nhiều tính năng vượt Irội. Do đó Irong
luận văn này, chúng tôi tập trung nghiên cứu sản xuất m ột loại tinh bộl biến
tính có các tính năng lương tự Lycatab DSH từ linh bộl sắn.
Lycatab DSH là hỗn hợp saccharid của các polym e có chứa các đơn vị Dglucosc, với m ột iưưng đương dextrose nhỏ hơn 20. L ycatab DSH là sản phẩm
của quá trình thuỷ phân tinh bột lchông hoàn loàn với xúc lác acid hoặc enzym
thích hợp. Quá Irình này tạo ra dung dịch có chứa các polym c của glucose với
các chiều dài khác nhau. Dung dịch này được lọc, cô, và làm khô để được sản
phẩm [211Lycatab DSH được dùng làm tá dược dính trong phương pháp xát hạt ướt

với nồng độ 3-10% và trong phưưng pháp dập thẳng với nồng độ 2-40% |21]
[25] [26], Ngoài ra Lycatab DSH còn được dùng để làm tăng độ sánh của các
dung dịch và ngăn ngừa sự kếl tinh của sirô [21 ].
* M ột số chỉ liêu chính quy định:
- L ycaíab DSH là bột m àu trắng, không mùi, vị không ngọt.
- M ất khối lượng do sấy khô:

Không quá 6 %


14

- Cặn sau khi nung:

Không quá 0,5 %

- Kim loại nặng:

Không quá 5ppm

- Cỡ hạt:

Lớn hơn 200fj.m:

Tối đa 5%

Nhỏ hơn 5()|im:

ít nhất 90 %

* Độ lan: L ycatab DSH dỗ bị phân tán và tan hoàn toàn trong nước.
* Độ nhớt: ở nồng độ thường dùng làm tá dược dính, độ nhớt của dung
dịch không đáng kể và không làm ảnh hưởng lới quá trình thao tác.
Lycalab DSH kết hợp được lính chất kết dính của hồ tinh bột với ưu điểm
của m ột chất hoà tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ thường[27 .
* ở dạng dung dịch; Lycatab DSH có khả năng phân tán dễ dàng ở 2 { f c
và nhanh chóng tan Irong dung môi phân cực chỉ bằng sự khuấy trộn đơn giản.
Dung dịch này được tạo ra m à không cần các biện pháp phức tạp nào và có ihể
dùng ngay để làm lá dược dính [29J.
* ở dạng bột khô: Lycalab DSH có khả năng bắt dính rất tốt và có Ihể
phối hựp thẳng vào khối bột |29J.
1.4. BIẾN TÍN H TIN H BỘT BANG PHƯƠNG PH Á P TH U Ỷ PHÂN
Trong quá trình thuỷ phân linh bột, người ta sử dụng xúc tác là acid hoặc
cnzym. Quá trình lác động của acid hoặc enzym lên tinh bột có ihể biểu diễn
theo sơ đồ

Tinh bột

Dcxlrin

M altose

Glucose


15

Tuỳ vào yêu cầu sử dụng, người la dùng nồng độ hỗn hợp tinh bột và xúc
lác phù hợp, điều chỉnh nhiệt độ và Ihời gian liến hành phản ứng để được sản
phẩm ửiích hc;:fp.

1.4.1. Thuỷ phân tinh bột vói xúc tác enzym
Quy ùình ửiuỷ phân linh bộl với xúc lác bằng cnzym có ứiể biểu diễn như sau.
Tinh bôt

->■

Nước

Enzym

-►

Sữa tinh bột

Hồ hoá và dịch hoá

Diộí m en - làm nguội

Điều chỉnh pH = 4,5

Than hoại -------^ Tẩy màu, lọc
▼
Kết tinh

->

Ly tâm

H ình 1.2. Q uy trình thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym

>

Sấy


16

Hiện nay Irong sản xuất TBBT bằng cnzym , người ta sử dụng chủ yếu là
a-am ilase. Cơ ch ế chung của các loại a-am ilasc là thuỷ phân không định vị
các liên kê't a - 1,4 glucosid của các polysaccharid. Loại enzym này Ihuộc loại
endocnzym , có nghĩa là các cnzym tấn công

các liên kếl nội phân tử. Tác

dụng của a - am ilase lên amilosc dẫn đến giảm nhanh chóng độ nhớt, cũng
như làm m ất khả năng nhuộm m àu với iod và lăng khả năng khử. Tác dụng
của a - am ilase lên am ilopeclin cũng tương tự, hơn nữa ở các điổm nhánh có
liên kếl a - 1,6 glucosid thì không bị thuỷ phân và tạo ra m ột lượng nào đó các
Irisaccharid panosc chứa liên kết này [8],
Dưới lác dụng của a - am ilasc, dung dịch tinh bộl bị loãng và độ nhc^íl lại
bị giảm xuống, do đt5 người la gọi quá trình này là quá trình dịch hoá.
a-am ilasc có trong nước bọl , hạt hoà thảo nảy m ầm , đặc biệt có nhiều
Irong các chế phẩm nuôi cấy nấm mốc và vi khuẩn. R ất nhiều chủng v s v có
khả năng sinh lổng hợp a-am ilasc nhưng a-am ilasc được sản sinh bởi các
chủng v s v khác nhau có nhiều tính chấl giống nhau nhưng cũng có nhiều
tính chất khác nhau [2|. Chúng giống nhau chủ yếu về lính năng lác dụng đối
với cư chất nhưng lại rấl khác nhau về khả năng bền vững với t° và pH, đồng
thời các sản phẩm thuỷ phân cơ chất của chúng cũng khác nhau. Người ta thấy
rằng a-am ilasc của vi khuẩn bền vững ở 1° cao hưn so với a-am ilasc của nấm
mốc. Trong các ngành công nghiệp, a-am ilase của vi khuẩn được sử dụng

nhiều hơn a-am ilase của nấm m ốc do a-am ilasc của vi khuẩn thường không
có độc tố, lại có hoạt lực cao hơn hẳn. M ặt khác a-am ilasc của nấm m ốc bị
m ấl hoạt tính Irước lúc đun nóng và ngay khi bị hồ hoá, do đó người la thường
dùng a-am ilasc của vi khuẩn chịu được t° cao , có hiệu quả kinh tế cao hơn aam ilase nấm m ốc [1 7 |[í9 ].


17

. M z ' ■:
Ỉ L;

Phương pháp sản xuất tinh bột biến tính bằng enzym tuy cho sản phẩm
chất lượng cao nhưng quá trình sản xuất phức tạp, nhiều công đoạn, nhiều
Ihiếl bị và khó khống chế quá liình.
1.4.2. Thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid
Việc sản xuất linh bột biến lính bằng phưcíng pháp acid lần đầu tiên được
Linner [31] sử dụng vào năm 1886 bằng cách cho tinh bộl khoai tây vào dung
dịch HCl 17,5% và cho vào dung dịch H ,SƠ 4 15%, để ở nhiệt độ phòng m ộl
thời gian và sau đó đem loại bỏ acid và sấy khô.
Năm 1897 G. Bcllmas [31] lại đưa ra m ột phương pháp khác với phương
pháp của Linncr đó là xử lý ở nồng độ acid loãng h(ín nhưng nhiệt độ cao hơn
như vậy thu được sản phẩm trong thời gian ngắn hơn. Bellm as cho tinh bột vào
dung dịch acid có nồng độ 1 ^ 3% và gia nhiệt ở 50
12

55,5”c trong thời gian

14h, sau đó loại bỏ acid và sấy khô để Ihu được tinh bột biến lính.
Cho đến nay phương pháp này vãn được sử dụng để sản xuất TBBT có độ

nhớt Ihấp, phân tử lượng Irung bình nhỏ, độ hoà tan trong nước ấm lớn, nhiệl
độ hồ hoá cao. Nếu thuỷ phân linh bột với xúc tác là acid như trên nhưng được
liến hành ở 1° 100-150°c thì quá trình thuỷ phân xảy ra phức tạp hơn. Đầu
liên hạl tinh bột bị phá vỡ, hỗn dịch Irở thành khối đồng nhất, sau đó dưới tác
động của acid các liên kếl glucosid a-1,4; a - 1,6 bị đứt và m ộl phân tử nước
được gắn kết vào vị Irí liên kết bị đứt. Trường hợp đứt liên kết a -1 ,4 ion
của nước gắn vào cầu oxi ở carbon 1 của m ột gốc glucose, còn ion OH gắn
vào carbon 6 của gốc glucose thứ hai. Trường hợp đứt liên kết a -1 ,6 ion
cúa nước cũng gắn vào carbon 1, còn ion OH' cũng gắn vào carbon 6 . Liên kếl
a - 1,6 thường bị đứl sau vì nó bền hơn liên kết a -1 ,4 và trong cùng m ột thời
gian, các phân tử bị đứt nhiều chỗ, lạo nên nhiều sản phẩm như dcxlrin,
V

>

/


18

oligodextrin v .v...T hờ i gian thuỷ phân càng tăng thì mức độ polym e hoá càng
ngắn, phân tử lượng trung bình của sản phẩm càng nhỏ. Đ iều này có thể xác
định nhanh bằng cách cho sản phẩm thuỷ phân tạo m àu với dung dịch iod:
phức iod-tinh bột tan cho m àu xanh, phức iod-am ilodextrin cho m àu xanh tím.
Khi phân tử tinh bột bị cắt ngắn đến mức độ polym e nhỏ hơn 38 thì dung dịch
thuỷ phân tạo m àu m ận chín đỏ. Tuy dung dịch thuỷ phân là hỗn hợp nhiều
sản phẩm nhưng các m àu đặc trưng thổ hiện rất rõ. D ung dịch Lycatab DSH
với iod cho m àu m ận chín . M àu m ận chín là m àu của phức iod-acrodextrin
(mức độ polym e nhỏ hơn 38)[32 .
Acid dùng làm xúc tác thường là HCl, H2SO4 và đôi khi dùng H2QO4.

N guyên liệu thuỷ phân hay được dùng ở các nước là tinh bột ngô, tinh bột
khoai tây.
Những năm gần đây, nhóm nghiên cứu về lá dược ở trường đại học Dược
Hà Nội đã nghiên cứu dùng tinh bột sắn làm nguyên liệu thuỷ phân với xúc
tác là acid để sản xuất TBBT dạng Lycatab DSH làm tá dược [9].K ết quả
nghiên cứu ở phòng thí nghiệm cho thấy có thể dùng tinh bột sắn thay cho
linh bột ngô, tinh bột khoai tây làm nguyên liệu thuỷ phân. M àu của dung
dịch thuỷ phân phụ thuộc nhiều vào chất lượng linh bộl: tinh bột càng tốt thì
m àu dung dịch càng sáng nhưng không m ất m àu hoàn toàn. Có hiện tượng đó
là do trong quá trình thuỷ phân, m ột số phân tử glucose bị phân huỷ lạo
oxcim ctylfurfurol. Sản phẩm này polym e hoá lạo thành chất có m àu vàng nâu
[32],N hiều tài liệu cho biết, chất có m àu hình thành trong quá trình thuỷ phân
tinh bột m ang điện tích âm, có thể loại bỏ bằng than hoạt hoặc ionit.
Về chất xúc tác, nhóm nghiên cứu tá dược ở trường Đại học Dược Hà Nội
nhận thấy dùng H 2C2O4 nồng độ 0,1 M và 0,2M cho kết quả tốt nhất [9] [10 .
Với hai nồng độ trên phản ứng xảy ra chậm , dễ khống chế quá trình thuỷ
phân, sản phẩm có tính đồng nhất cao hơn. M ặt khác nếu dùng H 2C2O4, khi


19

trung hoà dịch thuỷ phân bằng CaCO, sẽ lạo CaC204 kết lủa.V ì TSTeaC2()4 =
2 ,6.10 '^ nên cắn nung của sản phẩm thuỷ phân Ihấp.
Hiện nay phương pháp sản xuấí tinh bột biến tính bằng acid Irên quy mô
công nghiệp đều dựa trên các phương pháp của Bellmas.
Tinh bộl

Nước

-►

Acid

Calci carbonat

Than hoạt

Sữa linh bột

Hồ hoá

->

-►

Trung hoà

Tẩy m àu, lọc

Mật tinh bột

Cô đặc

Sấy chân không
Hình 1.3. Quy trình sản xuất tinh bột biến túih bằng phương pháp acid.