NGHIÊN cứu VAI TRÒ của ACID URIC TRONG TIÊN LƯỢNG hội CHỨNG MẠCH VÀNH cấp tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-------------------------

NGUYỄN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC
TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH
VÀNH CẤP

Ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh, năm 2019


Công trình được hoàn thành tại:
Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Hoàng Quốc Hoà

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường
họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

vào hồi

giờ

ngày

tháng

năm

Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM


1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
Lý do và tính cần thiết của nghiên cứu
Bệnh tim mạch hiện là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới.
Trong đó, hội chứng mạch vành cấp, đặc trưng bởi sự mất ổn định của
mảng xơ vữa, là một trong những thể bệnh được quan tâm nhất vì đặc
tính cấp thời và tỷ lệ tử vong cao. Đánh giá tiên lượng hội chứng mạch
vành cấp nhằm tối ưu hoá chiến lược điều trị cho bệnh nhân là cần
thiết.
Sử dụng các dấu ấn sinh học trong tiên lượng bệnh là xu hướng
tiếp cận mới nhằm tối ưu hoá dự báo biến cố bất lợi. Acid uric huyết
thanh từ lâu đã được biết đến như một dấu ấn sinh học có liên quan
với các bệnh lý tim mạch. Tuy nhiên, mối liên quan giữa acid uric
huyết thanh với các yếu tố nguy cơ và bệnh lý tim mạch chưa được

giải thích rõ ràng bằng cơ chế sinh lý bệnh, vì thế vai trò acid uric ít
được chú ý trong một thời gian dài.
Trong khoảng hơn một thập kỷ gần đây, acid uric huyết thanh
được quan tâm với vai trò tiên lượng HCMVC, là do cơ chế tác động
của acid uric có những điểm tương đồng về mặt sinh bệnh học của
HCMVC như hiện tượng viêm, stress oxy hoá hệ mạch máu, kết dính
tiểu cầu và tạo lập huyết khối, nồng độ cao acid uric còn gây rối loạn
chức năng lớp nội mạc, giảm nitric oxide.
Ở vai trò dự báo tử vong nội viện và ngắn hạn trong HCMVC,
nồng độ acid uric huyết thanh có bằng chứng qua nhiều nghiên cứu.
Tuy nhiên, vai trò acid uric huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập tiên
đoán biến cố tim mạch và tử vong trung - dài hạn trong HCMVC vẫn
còn nhiều tranh cãi. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh
giá vai trò acid uric trong tiên lượng HCMVC ở giai đoạn trung hạn
36 tháng.


2
Mục tiêu nghiên cứu
1. Phân tích đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng
mạch vành cấp.
2. Xác định vai trò độc lập của acid uric huyết thanh trong tiên
lượng tử vong do mọi nguyên nhân của hội chứng mạch vành
cấp qua theo dõi 36 tháng.
3. So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang
điểm “GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang
điểm “GRACE xuất viện”) trong tiên đoán tử vong do mọi
nguyên nhân của hội chứng mạch vành cấp.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được

chẩn đoán là hội chứng mạch vành cấp.
- Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát đoàn hệ tiến
cứu.
Những đóng góp mới của nghiên cứu về mặt lý luận và thực tiễn
(1) Xác định tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh là 39% và nồng độ
acid uric huyết thanh trung bình là 6,4 ± 1,7 mg/dL trong hội
chứng mạch vành cấp.
(2) Xác nhận acid uric huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập tiên
đoán tử vong do mọi nguyên nhân trung hạn (36 tháng) của
hội chứng mạch vành cấp. Ứng với mỗi mức tăng 1mg/dL của
acid uric huyết thanh, nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân
trong hội chứng mạch vành cấp tăng 30%. Khả năng tiên đoán
tử vong do mọi nguyên nhân trong hội chứng mạch vành cấp
của acid uric huyết thanh là hằng định trong suốt 36 tháng theo
dõi.


3
(3) Xác định điểm cắt acid uric huyết thanh dự đoán tử vong ở
thời điểm 36 tháng của giới nữ là 6,13 mg/dL, của giới nam là
7,58 mg/dL.
(4) Phối hợp acid uric huyết thanh vào mô hình truyền thống là
điểm “GRACE xuất viện” giúp tăng khả năng dự báo tử vong.
(5) Phối hợp acid uric huyết thanh vào thang điểm “GRACE xuất
viện” giúp nhận diện đúng những bệnh nhân có nguy cơ thật
sự thấp.
Bố cục của luận án
Luận án gồm 129 trang được bố cục: Mở đầu: 03 trang; Tổng
quan: 34 trang; Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 17 trang; Kết
quả nghiên cứu: 30 trang; Bàn luận: 42 trang; Kết luận và kiến nghị:

03 trang; Luận án có 5 hình, 38 bảng, 18 biểu đồ, 2 sơ đồ, 261 tài liệu
tham khảo trong đó có 25 tài liệu tiếng Việt, 236 tài liệu tiếng Anh.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Cơ chế tác động của acid uric huyết thanh
1.1.1 Tác động chống oxy hoá – stress oxy hoá của acid uric

- Trong hệ tuần hoàn, acid uric bảo vệ tế bào nội mô mạch máu
chống oxy hóa. Acid uric gắn kết với những chất oxy hoá để tạo thành
các sản phẩm thoái biến không còn hoạt tính oxy hoá.

- Ngược lại, khi vào nội bào, acid uric không còn là chất chống
oxy hóa nữa mà trở thành chất tiền oxy hóa mạnh. Trong quá trình
thoái giáng từ hypoxanthine thành acid uric, xanthine oxidase cho
electron đến phân tử oxy, tạo thành các gốc oxy hoạt hoá như O2- và
H2O2. Phân tử O2- còn gắn với NO tạo phức hợp OONO(peroxynitrite), qua đó làm giảm hoạt tính sinh học của NO.


4
Stress oxy hoá là nguyên nhân chính gây giảm chức năng tế bào,
xảy ra khi có quá nhiều gốc tự do hoặc khi hệ thống chống oxy hoá bị
suy giảm. Tổn thương stress oxy hoá đặc biệt được quan tâm do ảnh
hưởng đến quá trình chuyển hoá lipid và lipoprotein. Quá trình oxy
hoá lipoprotein là cơ chế chính gây xơ vữa động mạch, thúc đẩy hình
thành tế bào bọt thông qua LDL bị oxy hoá (oxLDL). Nghiên cứu của
Cicero và cộng sự (2014) chứng minh có mối tương quan thuận giữa
acid uric huyết thanh với nồng độ oxLDL.
1.1.2 Tác động acid uric trên chức năng lớp nội mạc
Trong môi trường nội bào, acid uric ức chế hấp thu L-arginine (tiền
chất tổng hợp Nitric oxide) và tăng thoái biến L-arginine dẫn đến làm
giảm hoạt tính sinh học của NO, từ đó làm rối loạn chức năng lớp nội

mạc dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu, tăng sinh cơ trơn thành mạch
máu, mất điều hoà trương lực mạch gây giảm dòng chảy mạch vành.
1.1.3 Tác động acid uric trên phản ứng viêm
Viêm là cơ chế sinh bệnh học quan trọng trong HCMVC. Acid uric
hoà tan còn có khả năng kích thích những chất gây hóa hướng động,
như MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) và các dấu ấn của
phản ứng viêm như CRP siêu nhạy, bạch cầu, interleukin-1,
interleukin-6, interleukin-10, interleukin-18, endothelin và yếu tố hoại
tử u alpha.
1.2 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong của hội
chứng mạch vành cấp
Nồng độ acid uric huyết thanh được chứng minh vững chắc qua các
nghiên cứu là yếu tố tiên lượng tử vong và các biến cố tim mạch chính
ngắn hạn (nội viện và 30 ngày) trong HCMVC.
Cụ thể, đối với vai trò tiên đoán tử vong ngắn hạn, năm 2012,
Trkulja và Car thực hiện phân tích gộp với điểm cắt tăng nồng độ acid


5
uric huyết thanh dao động từ 5,3 – 7,0 mg/dL, cho thấy tăng acid uric
huyết thanh liên quan có ý nghĩa với nguy cơ tử vong ngắn hạn (RR =
2,95; KTC 95%: 2,29 – 3,80; p < 0,001). Đến năm 2014, Yan và cộng
sự đã tiến hành phân tích gộp từ 6 nghiên cứu với tổng số 5.686 bệnh
nhân HCMVC. Điểm khác biệt so với phân tích gộp trước đó là chỉ
chọn các nghiên cứu thành phần có ngưỡng tăng acid uric huyết thanh
khoảng 6,5 mg/dL. Nhóm tác giả cho thấy tăng acid uric huyết thanh
là yếu tố tiên đoán tử vong nội viện (RR = 2,1; KTC 95%: 1,03 – 4,26;
p = 0,04).
Tuy nhiên, bằng chứng về vai trò tiên lượng của acid uric huyết
thanh trong HCMVC trung - dài hạn còn nhiều tranh cãi, kết quả các

nghiên cứu vẫn chưa thống nhất.
Một số nghiên cứu cho thấy acid uric huyết thanh không là yếu tố
tiên đoán tử vong trong HCMVC. Lazzeri và cộng sự (2015) thực hiện
nghiên cứu tiến cứu trên 578 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên
kèm suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ (độ lọc cầu thận ước tính
60 - 89 ml/phút/1,73m2), tăng acid uric huyết thanh không liên quan
đến tiên lượng tử vong 1 năm sau khi hiệu chỉnh chức năng thận và
Troponin I. Tương tự, Hajizadeh (2016) công bố một nghiên cứu tiến
cứu đánh giá 608 bệnh nhân HCMVC ST chênh lên. Mặc dù bệnh
nhân tăng acid uric huyết thanh có mức độ Killip nặng hơn, có nồng
độ Troponin I cao hơn, có tỷ lệ tăng huyết áp và rung nhĩ cao hơn so
với nhóm acid uric huyết thanh bình thường, nhưng mối liên hệ này
không dẫn đến tăng nguy cơ tử vong trong suốt quá trình theo dõi 20
tháng sau NMCT cấp ST chênh lên.
Ngược lại, đa phần những nghiên cứu khác ghi nhận acid uric huyết
thanh là yếu tố tiên đoán tử vong độc lập cho HCMVC. Nghiên cứu
tiến cứu của Ndrepepa (2012) trên 5.124 bệnh nhân ở cả 3 dạng của


6
HCMVC cho thấy ứng với mỗi 1 mg/dL nồng độ acid uric huyết thanh
tăng thì nguy cơ tử vong 1 năm tăng 12%. Trong phân tích gộp của
Trkulja và Car (2012), đánh giá tiên lượng tử vong trung – dài hạn (>
1 năm), tăng nồng độ acid uric huyết thanh có ý nghĩa tiên lượng tử
vong. Tuy nhiên, tỷ số nguy cơ không cao như trong tiên lượng tử
vong ngắn hạn.
Như vậy mặc dù các kết quả nghiên cứu chưa thống nhất,
nhưng đa phần các nghiên cứu và phân tích gộp đều cho thấy tăng acid
uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán cho tử vong HCMVC cả ngắn hạn
và trung hạn.

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát đoàn hệ tiến cứu
2.2 Đối tượng nghiên cứu
2.2.1 Tiêu chí chọn bệnh: bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng
mạch vành cấp, đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2.2 Tiêu chí loại trừ

- Bệnh nhân < 18 tuổi.
- Bệnh nhân không tham gia tái khám và không theo dõi điều
trị tại cơ sở y tế.

- Bệnh nhân tử vong trước khi đến bệnh viện.
- Bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng kèm theo: xơ gan, ung thư,
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nhóm C-D, suy tim mạn giai đoạn D.

- Bệnh nhân trong tình trạng thường đi kèm sẵn tăng acid uric
huyết thanh: suy thận mạn với độ lọc cầu thận < 30 ml/phút/1,73m2
da, gút, suy giáp, nghiện rượu mạn.

- Bệnh nhân đang dùng thuốc ảnh hưởng nồng độ acid uric


7
huyết thanh trước nhập viện: lợi tiểu furosemide, thiazide, losartan,
ethambutol, pyrazinamide, nicotinic acid, levodopa, allopurinol,
febuxostat.
2. 3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: tuyển bệnh: từ 1/4/2013 đến 30/9/2014, theo
dõi: 36 tháng.

Địa điểm nghiên cứu: khoa Nội Tim Mạch - bệnh viện Nhân Dân
Gia Định.
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu
Cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu: n ≥ 270 bệnh nhân.
2.5 Xác định các biến số nghiên cứu
2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCMVC
Đau thắt ngực không ổn định, có 1 trong 3 đặc điểm sau:

- Đau thắt ngực khi nghỉ: đau thắt ngực xảy ra khi nghỉ và kéo
dài, thường trên 20 phút.

- Đau thắt ngực mới xuất hiện: đau thắt ngực mới xuất hiện và
nặng từ mức III theo phân độ CCS trở lên.

- Đau thắt ngực gia tăng: ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán
đau thắt ngực trước kia ổn định, nhưng gần đây mất tính ổn định, tối
thiểu đau thắt ngực ở mức III theo theo phân độ CCS.
Nhồi máu cơ tim cấp: Có sự tăng và/hoặc giảm troponin tim với
ít nhất một giá trị lớn hơn bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên, cùng
với một trong các tiêu chí sau:

- Triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim biểu hiện bằng cơn
đau thắt ngực kiểu mạch vành xuất hiện khi nghỉ và kéo dài trên 20
phút hoặc đau thắt ngực từ mức III theo phân độ CCS trở lên.

- Các thay đổi đáng kể đoạn ST – sóng T hoặc blốc nhánh trái
mới xuất hiện.


8

- Sự tiến triển sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ.
- Bằng chứng hình ảnh học của mất tính sống còn cơ tim mới
xuất hiện hay bất thường vận động vùng mới xuất hiện.

- Xác định có huyết khối trong lòng mạch vành bằng chụp mạch
vành.
2.5.2 Định nghĩa biến cố kết cục
Tử vong do mọi nguyên nhân: tử vong được xác định bằng hồ sơ
tử vong bệnh viện hoặc xác nhận tử vong của thân nhân.
2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
2.6.1 Acid uric huyết thanh
Thiết bị: máy phân tích sinh hoá tự động Olympus AU 5800, máy
quay ly tâm, thuốc thử: URIC ACID OSR 6298 (Beckman Coulter)
Phương pháp đo: định lượng bằng phương pháp đo quang trên máy
sinh hoá tự động
Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng acid uric huyết thanh

- Nam > 7mg/dL
- Nữ > 6mg/dL
2.6.2 Thu thập số liệu
a. Thu nhận bệnh nhân và thu thập dữ liệu trong bệnh viện
Nghiên cứu viên thu thập thông tin cần thiết bằng phỏng vấn trực
tiếp qua bảng câu hỏi soạn sẵn, khám lâm sàng và các kết quả xét
nghiệm từ hồ sơ bệnh án.
Trong thời gian nằm viện: Ghi nhận các biến cố tim mạch trong
thời gian nằm viện.
Tại thời điểm xuất viện: kiểm tra và ghi nhận toàn bộ các thông tin
của người bệnh. Đánh giá điểm “GRACE xuất viện” bao gồm 9 biến
số: tuổi, tiền căn suy tim sung huyết, tiền căn nhồi máu cơ tim, tần số

tim và huyết áp tâm thu lúc nhập viện, ST chênh lúc nhập viện, tăng


9
men tim, Creatinin huyết thanh nền và điều trị tái thông động mạch
vành trong thời gian nằm viện.
b. Theo dõi sau xuất viện
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ sau xuất viện HCMVC của
bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Đối với các bệnh nhân không tái khám
tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định sẽ được tái khám tại các cơ sở y tế
khác, định kỳ mỗi 3 tháng kiểm tra toa thuốc theo phác đồ điều trị sau
xuất viện HCMVC. Các thuốc được lưu ý bao gồm kháng kết tập tiểu
cầu, ức chế men chuyển/chẹn thụ thể Angiotensin II, chẹn thụ thể beta,
statin.
Tất cả bệnh nhân được theo dõi cho đến 36 tháng hoặc cho đến khi
bệnh nhân tử vong (đối với các trường hợp tử vong trước 36 tháng).
Lần khám kết thúc nghiên cứu: bệnh nhân được mời đến khoa Nội Tim
Mạch để thăm khám và ghi nhận các biến cố và các loại thuốc đang sử
dụng. Trường hợp không liên lạc được hoặc bệnh nhân không thể đến
bệnh viện, nghiên cứu viên đến nhà bệnh nhân.
2.7 Phương pháp phân tích dữ liệu: phân tích theo phần mềm IBM
SPSS phiên bản 24.0 và phần mềm R 3.5.1.
2.8 Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành với sự đồng ý của người bệnh hoặc thân nhân
người bệnh. Xét nghiệm acid uric huyết thanh được thực hiện cùng lúc
với mẫu máu thời điểm nhập viện và người bệnh không phải trả chi
phí cho xét nghiệm này.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Qua khảo sát 326 trường hợp HCMVC tải khoa Nội tim mạch
bệnh viện Nhân Dân Gia Định, thời gian tuyển bệnh: từ ngày 1 tháng

10
4 năm 2013 đến ngày 30 tháng 9 năm 2014, thời gian theo dõi 36
tháng, thời điểm kết thúc nghiên cứu: ngày 30 tháng 9 năm 2017.
Bệnh nhân HCMVC được sàng lọc ban đầu
Vi phạm tiêu chuẩn loại trừ (n= 8 )
Từ chối tham gia nghiên cứu (n=3)
Bệnh nhân HCMVC đưa vào nghiên cứu
(n= 342)
- Không liên lạc được qua điện
thoại, không tìm được địa chỉ nhà
(n=10)
- Không tiếp tục điều trị tại bất kỳ
cơ sở y tế (n= 6)
Bệnh nhân HCMVC đưa vào phân tích
(n= 326)

HCMVC tăng acid uric huyết
thanh (n= 127 )

HCMVC không tăng acid
uric huyết thanh (n= 199 )

Sơ đồ 3.1 Lưu đồ nghiên cứu
Tuổi trung bình dân số tham gia nghiên cứu là 63,6 ± 13,6, trong
đó tuổi trung bình của nam là 58,9 ± 12,6 thấp hơn ở nữ là 72,1 ± 10,9.
3.1 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC
Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC: 39%.
Nồng độ acid uric huyết thanh trong HCMVC: 6,4 ± 1,7 mg/dL,

11
giá trị thấp nhất là 2,6 mg/dL, giá trị cao nhất là 14,3 mg/dL.
3.2 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi
nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng
3.2.1 Đường cong sống còn Kaplan-Meier: so sánh tử vong do
mọi nguyên nhân giữa nhóm HCMVC có tăng acid uric huyết thanh
với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh qua 36 tháng theo
dõi, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001).

Khả năng sống còn

Phân tầng

HCMVC không tăng acid

HCMVC tăng
acid uric

Kiểm định log-rank
p < 0,0001
Thời gian theo dõi (tháng)

Biểu đồ 3.8 Đường cong sống còn Kaplan-Meier ở nhóm HCMVC
tăng acid uric huyết thanh và nhóm HCMVC không tăng acid uric
huyết thanh
3.2.2 Phân tích Hồi quy Cox
Bảng 3.17 Phân tích Hồi quy Cox đơn biến cho tử vong do mọi nguyên
nhân qua theo dõi 36 tháng

Biến số

HR (KTC 95%)

p

Tuổi

1,06 (1,04 - 1,09)

<0,001


12
Giới

0,34 (0,19 - 0,59)

<0,001

Huyết áp tâm thu nhập viện

0,99 (0,99 - 1,01)

0,891

Tần số tim lúc nhập viện

1,02 (1,01 - 1,03)

<0,001

Phân độ Killip

Killip I

1

Killip II

6,13 (3,13 - 12)

Killip III

7,42 (3,47 - 15,87)

Killip IV

8,47 (2,81 - 25,53)

<0,001

Tăng huyết áp

1,32 (0,75 - 2,31)

0,334

Đái tháo đường

2,21 (1,25 - 3,91)

0,006

Hút thuốc lá

0,6 (0,35 - 1,1)

0,088

Rối loạn lipid máu

0,84 (0,41 - 1,7)

0,629

Tiền căn nhồi máu cơ tim

1,33 (0,57 - 3,13)

0,508

Tiền căn đột quỵ

2,17 (0,98 - 4,82)

0,057

Tiền căn suy tim

5,2 (2,33 - 11,56)

<0,001

0,96 (0,95 - 0,98)

<0,001

0,94 (0,93 - 0,96)

<0,001

1,06 (0,87 - 1,28)

0,508

3,53 (2,39 - 5,21)

<0,001

1,46 (1,26 - 1,68)

<0,001

Rung nhĩ

2,44 (1,04 - 5,72)

0,04

Độ chênh ST

1,6 (0,389 - 6,578)

0,515

0,95 (0,93 - 0,97)

<0,001

Nồng độ Hemoglobin nhập
viện
Độ lọc cầu thận ước đoán
Nồng độ hs-Troponin T nhập
viện
Nồng độ NT-proBNP
(lấy giá trị logNT-proBNP)
Nồng độ acid uric huyết
thanh nhập viện

Phân suất tống máu thất
trái


13
Biến cố nội viện do tim
Điều trị tái thông động
mạch vành

4,47 (2,52 - 7,95)

<0,001

0,21 (0,12 - 0,37)

<0,001

Do nồng độ NT-proBNP không có phân phối chuẩn, nên được
chuyển sang dạng logarit thập phân và kiểm tra Log (NT-proBNP) có
phân phối chuẩn.
Bảng 3.18 Phân tích Hồi quy Cox đa biến cho tử vong do mọi nguyên
nhân qua theo dõi 36 tháng
Biến số

HR (KTC 95%)

p

Tuổi

1,02 (0,99 - 1,05)

0,21

Giới

0,94 (0,4 - 2,2)

0,88

Tần số tim lúc nhập viện

0,99 (0,98 - 1,02)

0,93

Killip I

1

0,43

Killip II

1,84 (0,73 - 4,7)

0,2

Killip III

1,26 (0,4 - 3,7)

0,68

Killip IV

0,7 (0,12 - 4,1)

0,69

Đái tháo đường

1,56 (0,76 - 3,17)

0,20

Hút thuốc lá

1,42 (0,59 - 3,4)

0,44

Tiền căn đột quỵ

1,7 (0,7 - 4,15)

0,24

Tiền căn suy tim

1,06 (0,3 - 3,7)

0,93

Nồng độ Hemoglobin nhập viện

0,98 (0,96 - 1,002)

0,08

Độ lọc cầu thận ước đoán

1,005 (0,98 - 1,03)

0,75

1,87 (1,12 - 3,12)

0,017

Phân

độ

Killip

Nồng độ NT-proBNP nhập viện
(tính theo log NT-proBNP)


14
Nồng độ acid uric huyết thanh

1,30 (1,06 - 1,59)

0,01

Rung nhĩ

0,45 (0,13 - 1,55)

0,20

Phân suất tống máu thất trái

0,98 (0,95 - 1,008)

0,17

Biến cố nội viện do tim

3,77 (1,44 - 9,89)

0,007

0,38 (0,18 - 0,78)

0,008

nhập viện

Điều trị tái thông động mạch
vành

Biến số có giá trị tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân qua 36
tháng theo dõi của HCMVC: (1) nồng độ NT-proBNP lúc nhập viện
(tính theo logNT-proBNP), (2) nồng độ acid uric huyết thanh lúc nhập
viện, (3) biến cố nội viện do tim, (4) điều trị tái thông động mạch vành.
3.2.3 Xác định điểm cắt acid uric huyết thanh dự đoán tử vong do
mọi nguyên nhân HCMVC ở thời điểm 36 tháng

Diện tích dưới đường cong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân
HCMVC sau 36 tháng theo dõi ở giới nữ là 0,74 cao hơn giới nam là
0,66.
Điểm cắt acid uric huyết thanh tiên lượng tử vong do mọi nguyên
nhân sau 36 tháng theo dõi HCMVC ở nữ là 6,13 mg/dL thấp hơn ở
nam là 7,58 mg/dL.
3.2.4 Xác định khả năng tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân
của acid uric huyết thanh theo thời gian trong HCMVC


15

Biểu đồ 3.12 Động học giá trị tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân
của acid uric huyết thanh theo thời gian trong HCMVC
Giá trị tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân trong HCMVC của
acid uric huyết thanh ít thay đổi trong suốt thời gian theo dõi 36 tháng.
3.3 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang
điểm “GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang điểm
“GRACE xuất viện”)
3.3.1 So sánh khả năng phân định tử vong của 2 mô hình theo chỉ
số thống kê C (Bảng 3.23)
Mô
Biến số

hình

truyền thống

Mô

hình

phối hợp

So sánh bằng
thống kê C
(delta)

Chỉ số thống kê

0,79

0,81

0,02

Sai số chuẩn

0,03

0,03

0,013

KTC 95%

0,73 - 0,85

0,76 - 0,86

C
(-0,003) - 0,05

Khả năng phân định tử vong của mô hình truyền thống không khác
biệt với mô hình phối hợp theo thống kê C.


16
3.3.2 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi
nguyên nhân của mô hình so với quan sát thực tế
Bảng 3.24 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi
nguyên nhân của mô hình truyền thống so với quan sát thực tế
Thời gian

Chi bình phương

p

Tử vong 12 tháng

5,28

0,727

Tử vong 24 tháng

3,179

0,923

Tử vong 36 tháng

5,043

0,753

Bảng 3.25 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi
nguyên nhân của mô hình phối hợp so với quan sát thực tế
Thời gian

Chi bình phương

p

Tử vong 12 tháng

10,5

0,231

Tử vong 24 tháng

5,6

0,695

Tử vong 36 tháng

10,5

0,234

3.3.3 Khả năng tái phân nhóm khi phối hợp acid uric huyết thanh
vào thang điểm “GRACE xuất viện” trong tiên đoán tử vong do
mọi nguyên nhân

- Chỉ số cải thiện khả năng phân định (IDI):
Bảng 3.26 So sánh khả năng cải thiện phân định tử vong do mọi
nguyên nhân của mô hình phối hợp so với mô hình truyền thống
Biến số

IDI (chỉ số cải thiện khả năng phân định)

Giá trị

0,03

KTC 95%

0,005 – 0,076

p

0,027


17

- Chỉ số cải thiện tái phân nhóm (NRI):
Bảng 3.27 Khả năng cải thiện tái phân nhóm của mô hình phối hợp so

với mô hình truyền thống
Biến số

Giá trị

KTC 95%

NRI nhóm tử vong

16,6%

(-2,6) – 26,9

NRI nhóm không tử vong

21,3 %

6,8 – 32,9

NRI

37,9 %

4,2 – 57,3

p
0,066

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC

Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC
Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh khác nhau theo từng vùng địa lý
và đặc điểm dân số. Trong dân số chung, tỷ lệ tăng acid uric huyết
thanh tại Thổ Nhĩ Kỳ và Nepal lần lượt là 12,1% và 21,42%. Tương
tự, những nghiên cứu trong dân số chung người Việt Nam có tỷ lệ tăng
acid uric huyết thanh từ 26,2% đến 33,8%. Trong HCMVC, tỷ lệ tăng
acid uric huyết thanh cao hơn dân số chung. Nghiên cứu của chúng tôi
cho thấy tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC là 39%. Tỷ lệ
tăng acid uric huyết thanh khác nhau giữa các nghiên cứu còn là do
tiêu chuẩn chẩn đoán tăng acid uric chưa thống nhất.
Nồng độ acid uric huyết thanh trong HCMVC
Nghiên cứu chúng tôi có nồng độ acid uric huyết thanh trung bình
trong HCMVC là 6,4 mg/dL. Giá trị acid uric huyết thanh trung bình
trong nghiên cứu của Ranjith và cộng sự (2017) trên 2.683 bệnh nhân
NMCT cấp là 6,72 mg/dL, tương đồng với nghiên cứu chúng tôi.
Tương tự, nghiên cứu của Nguyễn Đức Thành (2017) tại Viện Tim
TP.HCM và Viện Tim Tâm Đức trên 283 bệnh nhân NMCT cấp có
nồng độ acid uric huyết thanh trung bình là 5,95 ± 1,87 mg/dL.


18
4.2 Vai trò acid uric huyết thanh tiên lượng tử vong do mọi nguyên
nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng
4.2.1 Đánh giá vai trò acid uric huyết thanh trong tiên đoán tử
vong do mọi nguyên nhân
a. Phân tích vai trò acid uric huyết thanh tiên đoán tử vong theo
đối tượng dân số nghiên cứu:

- Trong dân số chung, nghiên cứu MONICA, nghiên cứu
NHANES I (2000), nghiên cứu tại Phần Lan (2004) cho thấy tăng acid

uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán độc lập của tử vong tim mạch sau
khi hiệu chỉnh. Điều này cũng xảy ra trên bệnh nhân tăng huyết áp,
bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao.

- Trên bệnh nhân HCMVC: acid uric huyết thanh đã được
chứng minh là yếu tố tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân sau khi
hiệu chỉnh. Tương tự, nghiên cứu chúng tôi cũng cho thấy acid uric
huyết thanh là yếu tố tiên đoán tử vong độc lập với HR = 1,30 (KTC
95%: 1,06 - 1,59).
Như vậy trên nhiều nhóm dân số, trong đó có nhóm hội chứng
mạch vành cấp đều cho thấy acid uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán
tử vong do mọi nguyên nhân. Acid uric huyết thanh là tiêu chí đại diện
cho tổn thương mạch máu do stress oxy hoá nặng. Ngoài ra, acid uric
huyết thanh còn tác động làm suy giảm chức năng lớp nội mạc thông
qua thiếu hụt NO, tăng phản ứng viêm, thúc đẩy sinh xơ vữa và tạo
lập huyết khối… Vì vậy tăng acid uric huyết thanh là một yếu tố tiên
đoán có ý nghĩa cho tình trạng bệnh lý và diễn tiến bất lợi đến tử vong
của bệnh tim mạch.


19
b. Phân tích vai trò acid uric huyết thanh tiên đoán tử vong do mọi
nguyên nhân theo thời gian nghiên cứu:
Nghiên cứu chúng tôi đánh giá vai trò acid uric huyết thanh tiên
đoán tử vong trung hạn (36 tháng). Phân tích hồi quy Cox đa biến cho
thấy acid uric huyết thanh là yếu tố độc lập trong tiên đoán tử vong
với HR hiệu chỉnh là 1,30 (KTC 95%: 1,06 - 1,59; p = 0,01%). Với
thời gian theo dõi tương tự chúng tôi là 36 tháng, nghiên cứu tại Tây
Ban Nha (2018) nhận thấy acid uric huyết thanh tiên đoán độc lập tử
vong với HR = 1,91 (KTC 95%: 1,32 – 2,76; p < 0,01).

Nghiên cứu của Timoteo (2013) có thời gian theo dõi 12 tháng, cho
thấy tăng acid uric huyết thanh có giá trị tiên đoán độc lập tử vong qua
phân tích hồi quy Cox đa biến.
Ngoài ra, vai trò acid uric huyết thanh tiên đoán tử vong ngắn hạn
và tử vong nội viện đã được thiết lập qua phân tích gộp của Trkulja.
Như vậy, kết quả các nghiên cứu ngắn hạn, nghiên cứu trung – dài
hạn đã cho thấy acid uric huyết thanh có vai trò tiên đoán tử vong do
mọi nguyên nhân trong HCMVC. Tuy nhiên, điều này cho đến nay
vẫn còn tranh luận do kết quả giữa các nghiên cứu không đồng nhất.
Nghiên cứu của Hajizadeh (2016) và Marco Magnoni (2017) không
đồng thuận vấn đề này.
Để giải quyết vấn đề này những phân tích gộp có vai trò quan trọng
giúp thầy thuốc trong các quyết định lâm sàng. Đánh giá về tiên đoán
tử vong nội viện của acid uric huyết thanh có phân tích gộp của Yan
(2014); đánh giá tiên đoán tử vong 30 ngày đầu và tiên đoán tử vong
trung và dài hạn (³ 6 tháng) có phân tích gộp của Xu (2017). Tất cả
đều cho thấy: tăng acid uric huyết thanh làm gia tăng nguy cơ tử vong
ngắn hạn, trung và dài hạn.


20
4.2.2 Điểm cắt acid uric huyết thanh trong tiên đoán tử vong do
mọi nguyên nhân của HCMVC thời điểm 36 tháng
Ở giới nữ: điểm cắt acid uric huyết thanh của giới nữ tiên đoán tử
vong thời điểm 36 tháng là 6,13 mg/dL. Đối với ngưỡng acid uric để
xác định nguy cơ bệnh mạch vành ở nữ, những nghiên cứu quan sát
ban đầu cho thấy nguy cơ tử vong chung tăng khi nồng độ acid uric
huyết thanh > 7mg/dL. Đồng thời, nồng độ acid uric huyết thanh <
6mg/dL được xem là an toàn cho các biến cố tim mạch.
Ở giới nam: điểm cắt acid uric huyết thanh tiên đoán tử vong vào

thời điểm 36 tháng ở giới nam là 7,58 mg/dL, cao hơn so với giới nữ
trong nghiên cứu của chúng tôi. Với điểm cắt nồng độ acid uric huyết
thanh > 9 mg/dL trong nghiên cứu ARC thì nguy cơ tiến triển bệnh
mạch vành cao gấp 2,59 lần.
4.2.3 Xác định khả năng tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân
của acid uric huyết thanh theo thời gian trong HCMVC
Đường biểu diễn diện tích dưới đường cong acid uric huyết thanh
tiên đoán tử vong theo thời gian là đường nằm ngang (Biểu đồ 3.2) với
độ dao động rất ít, không tạo thành đỉnh cao nhất và không có đáy thấp
nhất. Điều đó cho thấy: diện tích dưới đường cong của acid uric huyết
thanh trong tiên đoán tử vong ngắn hạn không thay đổi nhiều so với
diện tích dưới đường cong tiên đoán tử vong trung hạn. Điều này
không ủng hộ lập luận acid uric huyết thanh chỉ có giá trị cao trong
tiên đoán tử vong ngắn hạn. Có thể sử dụng acid uric huyết thanh như
là một yếu tố tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân ở bất kỳ thời điểm
nào trong suốt 36 tháng với độ mạnh giá trị tiên đoán ít thay đổi theo
thời gian.


21
4.3 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang
điểm “GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang
điểm “GRACE xuất viện”)
4.3.1 So sánh khả năng phân định tử vong
Trong nghiên cứu chúng tôi, chỉ số thống kê C tăng nhẹ ở mô hình
phối hợp so với mô hình truyền thống (từ 0,79 tăng lên 0,81), tuy nhiên
khác biệt chưa đạt ý nghĩa thống kê. Kết quả này tương đồng với
nghiên cứu Pineda (2018) theo dõi 36 tháng bệnh nhân HCMVC: mô
hình phối hợp có khả năng phân định cao với chỉ số thống kê C là 0,81,
tuy nhiên diện tích dưới đường cong chỉ tăng thêm 0,009 so với mô

hình cũ và không có ý nghĩa thống kê. Tương tự nghiên cứu Timoteo
(2013), theo dõi bệnh nhân HCMVC trong 12 tháng: khi phối hợp acid
uric huyết thanh vào thang điểm GRACE thì diện tích dưới đường
cong theo chỉ số thống kê C có tăng lên nhưng chưa đạt ý nghĩa thống
kê (0,78 tăng lên 0,79).
4.3.2 Kiểm định tính chính xác trong dự báo tử vong của mô hình
Ở thời điểm 36 tháng, nghiên cứu chúng tôi cho thấy cả 2 mô hình
đều có khả năng dự đoán chính xác tử vong, tương tự như nghiên cứu
của Pineda (2018) khi theo dõi 36 tháng bệnh nhân HCMVC.
Ở thời điểm 12 tháng, nghiên cứu chúng tôi cho thấy cả 2 mô hình
truyền thống và phối hợp có số tử vong dự đoán từ mô hình không
khác biệt với số tử vong quan sát thực tế, tương tự như nghiên cứu của
Timoteo.
4.3.3 Khả năng tái phân nhóm khi phối hợp acid uric huyết thanh
vào thang điểm “GRACE xuất viện”
Chỉ số cải thiện khả năng phân định (IDI):
Chỉ số cải thiện khả năng phân định của mô hình phối hợp tăng hơn
so mô hình truyền thống là 0,03 và có ý nghĩa thống kê. Tương tự,


22
nghiên cứu của Timoteo (2013) và Pineda (2018) có chỉ số cải thiện
khả năng phân định tử vong lần lượt là 0,052 và 0,012.
Như vậy, khi phối hợp acid uric huyết thanh vào thang điểm
“GRACE xuất viện” sẽ giúp tăng có ý nghĩa thống kê khả năng phân
định tử vong so với chỉ dùng thang điểm “GRACE xuất viện”.
Chỉ số cải thiện tái phân nhóm (NRI) của mô hình phối hợp so với
mô hình truyền thống:
So với sử dụng mô hình truyền thống, nếu chúng ta sử dụng mô
hình phối hợp thì sẽ giúp chỉ ra thêm 16,6% số bệnh nhân trong nhóm

tử vong cần phân nhóm lại, nhằm mục đích tiên đoán chính xác tử
vong. Tương tự, nghiên cứu Timoteo (2013) có chỉ số cải thiện tái
phân nhóm NRI biến cố là 11,5%, tuy nhiên khác biệt không có ý
nghĩa thống kê.
So với sử dụng mô hình truyền thống, nếu chúng ta sử dụng mô
hình phối hợp thì sẽ giúp chỉ ra thêm 21,3% bệnh nhân trong nhóm
không tử vong cần phân nhóm lại, nhằm mục đích dự đoán chính xác
các trường hợp không tử vong. Trong khi đó, nghiên cứu của Timoteo
và Pineda có chỉ số NRI không biến cố lần lượt là 32,5% và 38,2%.
Điều này cho thấy khi phối hợp acid uric huyết thanh vào thang điểm
GRACE, giúp xác định và phân tầng trở lại bệnh nhân có nguy cơ thấp
từ 21,3% trong nghiên cứu chúng tôi hoặc trên 30% trong nghiên cứu
của Timoteo và Pineda. Qua đó mô hình phối hợp xác định đúng bệnh
nhân có nguy cơ “thật sự thấp”.


23
KẾT LUẬN
Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu thực hiện trên 326 trường hợp
HCMVC tại khoa Nội Tim Mạch bệnh viện Nhân Dân Gia Định từ
4/2013 đến 9/2017 với thời gian theo dõi 36 tháng, chúng tôi có các
kết luận sau:
1. Đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng mạch vành cấp
Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC là 39%
Nồng độ acid uric huyết thanh trung bình trong HCMVC là
6,4 ± 1,7 mg/dL.
2. Vai trò độc lập acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do
mọi nguyên nhân trung hạn 36 tháng của HCMVC
- Acid uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán độc lập cho tử vong
do mọi nguyên nhân trung hạn (36 tháng) với tỷ số nguy cơ HR

= 1,30 (KTC 95%: 1,06 -1,59).
- Điểm cắt acid uric huyết thanh dự đoán tử vong do mọi nguyên
nhân của HCMVC ở thời điểm 36 tháng của giới nữ là 6,13
mg/dL, của giới nam là 7,58 mg/dL.
- Khả năng tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của acid uric
huyết thanh theo thời gian trong HCMVC là hằng định suốt 36
tháng theo dõi.
3. So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm
“GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang điểm “GRACE
xuất viện”):
- Khả năng tiên đoán chính xác tử vong của mô hình phối hợp
vá mô hình truyền thống không khác so với tử vong quan sát thực
tế.