ÁP DỤNG CHUỖI XUNG DUAL ECHO (IN OUT PHASE) CỘNG HƯỞNG từ để đo tỷ lệ NHIỄM mỡ TRONG GAN và đối CHIẾU với CHỈ số GAN NHIỄM mỡ TRÊN SINH hóa (FLI) ở BỆNH GAN NHIỄM mỡ KHÔNG DO rượu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHÍ TRỌNG HIẾU

ÁP DỤNG CHUỖI XUNG DUAL-ECHO (IN-OUT PHASE)
CỘNG HƯỞNG TỪ ĐỂ ĐO TỶ LỆ NHIỄM MỠ TRONG
GAN VÀ ĐỐI CHIẾU VỚI CHỈ SỐ GAN NHIỄM MỠ
TRÊN SINH HÓA (FLI) Ở BỆNH GAN NHIỄM MỠ
KHÔNG DO RƯỢU

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHÍ TRỌNG HIẾU
ÁP DỤNG CHUỖI XUNG DUAL-ECHO (IN-OUT PHASE)
CỘNG HƯỞNG TỪ ĐỂ ĐO TỶ LỆ NHIỄM MỠ TRONG
GAN VÀ ĐỐI CHIẾU VỚI CHỈ SỐ GAN NHIỄM MỠ
TRÊN SINH HÓA (FLI) Ở BỆNH GAN NHIỄM MỠ
KHÔNG DO RƯỢU

Chuyên ngành: Chẩn đoán hình ảnh
Mã số: 60720166
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Hoàng Đình Âu

Hà Nội - 2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
FLI
NAFLD
NAFL
NASH
MRI
MRS
EPI
GRE
IP
OOP
MGRE
SE
SGRE
TE
TR
HCRLCH
GNM

Chỉ số chất béo gan (Fatty Liver Index)
Gan nhiễm mỡ không do rượu (Non- alcohol fatty liver disease)

Gan nhiễm mỡ đơn thuần (Nonalcoholic Fatty Liver)
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu
(Non-alcoholic steatohepatitis)
Cộng hưởng từ (Magnetic Resnance Imaging)
Cộng hưởng từ phổ
Echo planar inmaging (Kỹ thuật điểm vang đồng phẳng)
Gradient Echo (Chuỗi xung điểm vang thang từ)
Trong pha (In Phase)
Đối pha hay ngoài pha (Out of Phase)
Multiecho Gradient Echo
Spin Echo (Chuỗi xung điểm vang spin)
Single echo Gradient Echo
Echo time (thời gian phản hồi hay thời vang)
Repertitoin time (Thời kích, hay thời lặp)
Hội chứng rối loạn chuyển hóa
Gan nhiễm mỡ

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1. BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU....................................6
1.1.1 Định nghĩa:........................................................................................6
1.1.2. Sinh lý bệnh học:.............................................................................7
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu..............................8
1.1.4. Tiến triển bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu...............................10

1.3. DỊCH TỄ HỌC......................................................................................11
1.4. CHẨN ĐOÁN.......................................................................................12
1.4.1. Lâm sàng:.......................................................................................12
1.4.2. Cận lâm sàng:.................................................................................12
1.4.2.1. Hội chứng rối loạn chuyển hóa:..................................................13
1.4.2.2. Chỉ số gan nhiễm mỡ (FLI = Fatty liver index)..........................14
1.4.3. Sinh thiết.........................................................................................15
1.4.4. Siêu âm...........................................................................................16
1.4.5. Siêu âm đàn hồi FibroScan:............................................................17
1.4.6. Cắt lớp vi tính:................................................................................18
1.5. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU.19
1.5.1. Điều trị các yếu tố nguy cơ.............................................................19
1.5.2. Điều trị giảm cân:...........................................................................19
1.5.3. Các thuốc điều trị: chưa có điều trị đặc hiệu..................................19
1.5.4. Điều trị phẫu thuật:.........................................................................19
1.6. CỘNG HƯỞNG TỪ (MRI)..................................................................20
1.6.1. Xóa mỡ đơn thuần (Fat-suppressed techniques)............................21
1.6.2. Đo tỷ lệ đậm độ proton mỡ (Proton Density Fat Fraction) PDFF..21
1.6.3. Giới thiệu và kỹ thuật về chụp DualEcho (IP – OOP)...................22
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

26

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................26
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bênh nhân nghiên cứu...................................26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................26
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................26
2.2.1. Phương pháp...................................................................................26
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu......................................................27
2.2.3. Các biến số và chỉ số nghiên cứu...................................................27

2.2.4. Kỹ thuật nghiên cứu và đánh giá kết quả.......................................28
2.2.4.1. Phương tiện nghiên cứu...............................................................28
2.2.4.2. Chuẩn bị bệnh nhân.....................................................................28
2.2.4.3. Kỹ thuật tiến hành.......................................................................29
2.2.4.4. Đánh giá kết quả..........................................................................29
2.3. PHÂN TÍCH, XỬ LÝ SỐ LIỆU...........................................................29
2.4. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU..................................................29
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

30

3.1.Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ trên hình ảnh cộng hưởng từ................30
3.1.1. Chỉ số sinh trắc...............................................................................30
3.2.Sự liên quan gan nhiễm mỡ với FLI......................................................35
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 36
KẾT LUẬN 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
TÊN HÌNH
Hình 1.1. Tóm tắt cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu

Hình 1.2: Hình ảnh các mức độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm.
Hình 1.3: Hình ảnh sonoelastography
Hình 1.4. Hình ảnh CT Scanner.
Hình 1.5. Fat saturation/Water excitation

Hình 1.6. Mô tả vector về tín hiệu độ lớn từ chuỗi xung IP và OP
Hình 1.7. Thu nhận Dixon đa điểm

Trang
8
15
16
17
19
22
22


DANH MỤC CÁC BẢNG
TÊN BẢNG

Trang

Bảng 1.1. Phân loại nhóm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
(NAFLD) và các nhóm bệnh gan nhiễm mỡ nguyên nhân khác
Bảng 1.2. Bảng BMI

10

Bảng 3.1. Phân bố độ tuổi của nhóm nghiên cứu

28

Bảng 3.2. Tỷ lệ các mức độ mắc bệnh gan nhiễm mỡ trên CHT

29

Bảng 3.3. Tỷ lệ các mức độ mắc bệnh gan nhiễm mỡ theo BMI

30

Bảng 3.4. Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ theo bệnh rối loạn
chuyển hóa

31

Bảng 3.5. Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ theo FLI

31

Bảng 3.6. Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ có viêm hay không
viêm

32

Bảng 3.7. Sự liên quan gan nhiễm mỡ với FLI

32

13


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan đóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của các
chất béo. Gan nhiễm mỡ không do rượu là tình trạng tích lũy của tế bào mỡ
trên 5% trong các tế bào gan hoặc hơn 5gram mỡ trong 100gram trọng lượng
gan những người uống rượu không quá 20gram/ngày (đối với nữ giới) và
không quá 30gram/ngày (đối với nam giới) [1]. Gan nhiễm mỡ có thể là một
kết quả của rất nhiều bệnh, bao gồm gan nhiễm mỡ do nghiện rượu
(Alcoholic Fatty Liver: AFL ) và gan nhiễm mỡ không do rượu ( Nonalcohoclic Fatty Liver Disease ).
Gan nhiễm mỡ không do rượu được chia thành 2 loại: Gan nhiễm mỡ
đơn thuần (Simple Steatosis) và viêm gan nhiễm mỡ ( Non-alcoholic
Steatohepatitis: NASH). Các nghiên cứu cho thấy gan nhiễm mỡ là nguyên
nhân hàng đầu về ghép gan ở các nước Âu Mỹ [2]. Bệnh có mối liên quan
mật thiết đến hội chứng rối loạn chuyển hóa [3]và đái tháo đường type 2 [4]
Biểu hiện lâm sàng của gan nhiễm mỡ không đặc hiệu ngoài tình trạng
quá cân của bệnh nhân. Chẩn đoán gan nhiễm mỡ thường dựa vào xét nghiệm
sinh hóa máu. Có các bộ xét nghiệm đánh giá tình trạng gan nhiễm mỡ như
Fatty Liver Index (FLI) do các tác giả Mỹ [5], Fatty Liver Score (FLS) do
các tác giả châu Âu [6] và một số bộ xét nghiệm khác nhưng phản ánh gián
tiếp tình trạng gan nhiễm mỡ. Đánh giá trực tiếp gan nhiễm mỡ thường dựa
vào siêu âm ổ bụng thường qui nhưng cho kết quả định tính, phụ thuộc vào
chủ quan của bác sỹ siêu âm và không chính xác khi gan nhiễm mỡ mức độ
nhẹ. Định lượng tình trạng mức độ nhiễm mỡ trong gan là rất quan trọng và
cần thiết cho tiên lượng và hướng điều trị.


2

Trên thế giới đã có những công trình ngiên cứu về định lượng nhiễm
mỡ gan bao gồm định lượng xâm lấn bằng sinh thiết tế bào gan là tiêu chuẩn
vàng để chẩn đoán gan nhiễm mỡ [7], và định lượng không xâm lấn bằng
siêu âm đàn hồi mô gan (Fibroscan), cắt lớp vi tính (CT Scanner). Mỗi

phương pháp đều có tính ưu nhược riêng, Việc đo bằng FibroScan có thể gặp
khó khăn khi bệnh nhân có các yếu tố gây nhiễu như: viêm gan hoạt động, ứ
mật, khối u gan, tắc nghẽn gan do suy tim, béo phì (BMI >30 kg/m2), khoang
liên sườn hẹp và không thể thực hiện khi bệnh nhân bị cổ trướng [8]; phương
pháp cắt lớp vi tính có nguy cơ bức xạ tiềm ẩn và độ chính xác cũng hạn chế
đánh giá ở gan nhiễm mỡ nhẹ. Trên thế giới đã có những công trình nghiên
cứu định lượng mức độ nhiễm mỡ ở gan trên cộng hưởng từ là phương pháp
có độ chính xác cao và không xâm lấn [9], [10].
Kỹ thuật cộng hưởng từ định lượng gan nhiễm mỡ có ba phương pháp:
Kỹ thuật xóa mỡ (FAT saturation), kỹ thuật đo tỉ lệ đậm độ Proton của mỡ
(Proton Density Fat Fraction) và kỹ thuật sử dụng chuỗi xung In phase và Out
of Phase. Kỹ thuật xóa mỡ là kỹ thuật ảnh tạo bằng các xung có mỡ và xung
có bão hòa hóa học mỡ với các thông số giống hệt nhau. Hình ảnh thu được
sau đó sẽ so sánh với nhau. Trong thâm nhiễm mỡ gan, tín hiệu của ảnh không
xóa mỡ cao hơn ảnh xóa mỡ ; sự chênh lệch cường độ tín hiệu tín hiệu này
hoàn toàn do có mặt của mỡ trong gan; Kỹ thuât đo tỷ lệ đậm độ là kỹ thuật
cải biến từ kỹ thuật EchoDual; nó sử dụng dữ liệu từ trường và tách bỏ nhưng
thông tin theo pha từ những ảnh thu đươc qua 3 hay 4 bộ ảnh echo trong pha
và đối pha. nhưng phải có phần mềm bên thứ ba, sử dụng phần mềm ứng
dụng lại phức tạp; Kỹ thuật sử dụng chuỗi xung In Phase và Out Of Phase là
kỹ thuật đơn giản nhưng cho độ chính xác tương đối cao để định lượng mức
độ gan nhiễm mỡ.


3

Tại Việt Nam các nghiên cứu đánh giá nhiễm mỡ ở gan trên CHT còn
rất ít vì vậy để góp phần đánh giá mức độ nhiễm mỡ ở gan trong chiến lược
chăm sóc và điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Áp dụng chuỗi xung DualEcho (In-Out Phase) cộng hưởng từ để đo tỷ lệ nhiễm mỡ trong gan và
đối chiếu với chỉ số gan nhiễm mỡ trên sinh hóa (FLI) ở bệnh gan nhiễm

mỡ không do rượu” Nhằm hai mục tiêu sau:
1.

Áp dụng chuỗi xung DualEcho trên cộng hưởng từ để

định lượng mức độ gan nhiễm mỡ không do rượu.
2.

Nhận xét về mối liên quan giữa mức độ gan nhiễm mỡ

không do rượu đo trên cộng hưởng từ với chẩn đoán gan nhiễm mỡ
định lượng với chỉ số nhiễm mỡ gan trên xét nghiệm Rotty Liver
Index.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcohoclic Fatty Liver
Disease: NAFLD) là một chứng rối loạn rất phổ biến và đề cập đến một nhóm
các bệnh gan có sự tích tụ chất béo dư thừa ở gan của những người uống ít
hoặc không uống rượu. NAFLD là một thuật ngữ bao gồm gan nhiễm mỡ
không do rượu đơn thuần (NAFL), trong đó chỉ có gan nhiễm mỡ nguyên phát
(Gan nhiễm mỡ kèm viêm thùy hoặc khoảng cửa không có phồng tế bào
hoặc gan nhiễm mỡ kèm phồng tế bào nhưng không có viêm nhưng không
phải cả hai) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). NASH bao gồm
gan nhiễm mờ kèm phồng tế bào kèm viêm thùy, cũng bao gồm các dạng
NAFLD tiến triển nhất: xơ hóa, xơ gan và HCC (Theo Hiệp hội nghiên cứu
gan châu Âu) (EASL) và cộng sự, 2016). NAFLD có tiến triển chậm. Theo

quan điểm cũ, NAFL được coi là một căn bệnh lành tính nhưng một minh
chứng tích lũy chứng cứ đã chỉ ra rằng NAFL có thể tiến tới NASH, 2016;
Schuppan & Schattenberg, 2013). Người ta ước tính rằng theo thời gian
khoảng 30-40% đối tượng với NAFL và men gan tăng cao sẽ phát triển thành
NASH và 40-50% những người bị NASH sẽ bị xơ hóa (Ekstedt và cộng sự,
2006); trong tất cả các môn học của NAFLD, những con số này được cho là
khoảng 10–15% và 25%. NAFL thậm chí có thể nhảy trực tiếp tới xơ hóa,
trong đó vẫn có thể có viêm nhẹ nhưng không có các tiêu chí NASH bắt buộc,
hoặc NASH trước đó có thể đã bị bỏ qua. Ngoài ra, NASH và thậm chí NAFL
có thể tiến triển thành HCC không xơ gan (Theo Buzzetti và cộng sự, 2016;
Torres & Harrison, 2015) và do đó xơ gan không phải là một bước luôn có
mặt trong tiến triển bệnh ác tính như đã từng nghĩ. Đặc biệt là bệnh nhân tiểu
đường nam có nguy cơ bị HCC không xơ gan.


5

Theo phân tích tổng hợp của Singh và cộng sự, 34% tất cả các đối
tượng NAFLD cho thấy sự tiến triển của NAFLD, 43% có bệnh ổn định và
22% đối tượng NAFLD, bệnh cải thiện theo thời gian. Hơn nữa, tỷ lệ tiến
triển xơ hóa ở các đối tượng có NASH tăng gấp đôi so với tỷ lệ của các đối
tượng NAFL(tỷ lệ tiến triển xơ hóa trung bình hàng năm là 0,07 trong NAFL
so với 0,14 trong NASH, tương ứng với sự tiến triển trung bình của ít nhất
một giai đoạn xơ hóa (từ F0 đến F4) trên 14,3 năm trong NAFL so với 7,1
năm trong NASH, tương ứng), mặc dù cần lưu ý rằng sự thay đổi trong tỷ lệ
là lớn (Theo nghiên cứu của Singh và cộng sự, 2015). Thật vậy, tỷ lệ tiến triển
của bệnh là chậm nhưng rất khác nhau tùy thuộc vào tuổi tác (phản ánh tổng
phơi nhiễm trao đổi chất và thời gian bệnh dài hơn), biến thể di truyền, các
yếu tố nội tiết tố (nam giới và phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ xơ hóa) , dân
tộc (người châu Á và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ cao nhất), có bệnh tiểu

đường và béo phì và mức độ nhiễm mỡ). Nguy cơ xơ gan tổng thể ở các đối
tượng bị nhiễm mỡ đơn giản dưới 4% trong 20 năm theo dõi trong khi đối
tượng NASH là 25% trong chín năm (Calzadilla Bertot & Adams, 2016).
Các quá trình tiến triển của NAFLD, viêm gan nhiễm mỡ không do
rượu, ước tính khoảng 3-5%, và với khoảng 3-5% trong số này đã tiến
triển đến xơ gan. Vì vậy, số lượng cá nhân có nguy cơ mắc bệnh gan giai đoạn
cuối và phát triển ung thư gan nguyên phát và những người có khả năng đủ
điều kiện ghép gan là rất lớn. Trong việc ghép gan với những lá gan bị thâm
nhiễm mỡ từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng, được định nghĩa như là có
sự hiện diện của chất béo nhiều hơn 33% (đối với mức độ trung bình) và >
66% (đối với mức độ nghiêm trọng) thì có mối liên hệ cho thấy tỉ lệ thiếu hụt
chức năng tiên phát cao hơn và tỉ lệ sống sót của mô gan ghép thấp hơn so với
việc cấy ghép của những lá gan có mức độ nhiễm mỡ thấp.


6

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đang nhanh chóng trở thành một
vấn đề sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới. Đây là bệnh gan phổ biến nhất
ở Hoa Kỳ và thực sự là trên toàn thế giới. Ước tính hiện tại là khoảng 20%
dân số Hoa Kỳ nói chung có NAFLD. Sự phổ biến trong dân số béo phì đã
được ước tính là 75-92%, trong khi tỷ lệ này ở trẻ em là 13-14% [11]. Gần
đây có sự gia tăng mạnh mẽ của gan nhiễm mỡ không do rượu ở độ tuổi thanh
thiếu niên và người lớn tuổi. Một nghiên cứu thuần tập tại Úc phát hiện tỷ lệ
12,8% có gan nhiễm mỡ không do rượu ở độ tuổi thanh thiếu niên [12]. Tại
Hà Lan cho thấy 35% có gan nhiễm mỡ không do rượu ở những người cao
tuổi (tuổi trung bình 76) [13].
Tại khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, tỷ lệ gan nhiễm mỡ không do
rượu tăng dần theo từng năm. Theo tổ chức Châu Á – Thái Bình Dương về
gan nhiễm mỡ không do rượu đã có một cuộc điều tra dựa trên dân số ở các

nước Trung Quốc, Nhật Bản và Hàn Quốc cho thấy sự phổ biến của gan
nhiễm mỡ không do rượu từ 12% - 24% [14] .
1.1. BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU
1.1.1 Định nghĩa:
Gan nhiễm mỡ không do rượu là tình trạng tích lũy của tế bào mỡ trên
5% trong các tế bào gan hoặc hơn 5gram mỡ trong 100gram trọng lượng gan
ở những người uống rượu không quá 20gram/ngày (đối với nữ giới) và không
quá 30gram/ngày (đối với nam giới) [1] và các nguyên nhân thứ phát khác
chẳng hạn như tiền sử bệnh gan nhiễm độc gan trong sáu tháng qua, viêm gan
siêu vi, bệnh nhiễm sắc tố và bệnh gan tự miễn mạn tính cũng cần được loại
trừ (Nascimbeni và cộng sự, 2013). Trong số các tác nhân dược lý,
methotrexate, glucocorticoid, isoniazid, amiodarone và tamoxifen được biết là
gây cảm ứng gan nhiễm mỡ (Williamson, Price et al., 2011). Một đơn vị rượu


7

(10 g) được định nghĩa là một ly bia (25 cL), một ly rượu vang (20 cL) hoặc
một ly rượu whisky (3 cL) [15].
1.1.2. Sinh lý bệnh học:
Có rất nhiều nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ, nhưng ít nhất có 4 cơ
chế sau đưa đến sự tích tụ bất thường (chủ yếu là triglyceride ) trong các tế
bào gan gây ra gan nhiễm mỡ [16] [17].
Thứ nhất: Do chế độ ăn giàu mỡ hoặc tăng sự phân phối acid béo đến gan.
Sau khi ăn thức ăn chứa nhiều mỡ thì hầu hết các acid béo có trong thức ăn
đều được vận chuyển dưới dạng chylomicron (CM). CM là một lipoprotein
gồm 90% là TG, 5% là phospholipid, 3% là Cholesterol, 2% protein (chủ yếu
là ApoproteinB). Vì vậy chylomicron vận chuyển chủ yếu là triglyceride và
Cholesterol. Chylomicron được hấp thu qua màng đáy của tế bào niêm mạc
ruột, rồi vào bạch huyết, qua ống ngực vào tuần hoàn ở hợp lưu tĩnh mạch cửa

và tĩnh mạch dưới đòn để tới mao mạch gan và các mô mỡ. Tại đây dưới tác
dụng của enzyme lipoprotein lipase, triglycerid bị thủy phân thành acid béo
và glycerol. Các acid béo nhanh chóng vào các mô mỡ và tế bào gan để tái
tổng hợp thành triglyceride. Ngoài ra một phần lipid từ thức ăn vào trực tiếp
tĩnh mạch cửa để tới gan, chúng lưu hành trong máu dưới dạng acid béo tự do
mà không tham gia vào chylomycron.
Thứ 2: Do sự tổng hợp acid béo hoặc giảm quá trình beta oxy hóa bên trong
ty lạp thể của tế bào. Cả hai quá trình này đều làm tăng sự tổng hợp
triglycerid
Thứ 3: Quá trình sản xuất triglycerid ra khỏi tế bào gan bị suy yếu hoặc bị ức
chế.
Thứ 4: Do sự phân phối quá tải Carbonhydrat đến gan. Carbonhydrat được
hấp thu vào cơ thể để cung cấp năng lượng và một phần dự trữ dưới dạng
glycogen. Sự phân phối quá tải Carbonhydrat sẽ làm tăng Acetyl CoA vì vậy
gây tăng triglycerid.
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH SINH GAN NHIỄM MỠ:


8

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu
Gan đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình chuyển hóa lipid. vận
Sơ đồ 1.1: Trình bày tổng quát các yếu tố liên quan cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ [18]

chuyển các acid béo tự do trong huyết tương và sản xuất, dự trữ, vận chuyển
lipoprotein. Tuy nhiên sinh lý bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vẫn chưa
được biết đầy đủ. Dù vậy nhiều tài liệu cho rằng kháng insulin là tiến trình
chung của tất cả các giai đoạn gan nhiễm mỡ nguyên phát (bệnh gan nhiễm
mỡ không do rượu) [18] .
* Kháng insulin

Kháng insulin làm tăng triglyceride và ức chế quá trình este hóa của
acid béo tự do (FFA) trong các mô mỡ. Kết quả làm tăng nồng độ FFA trong
huyết tương. Sau đó FFA được vận chuyển vào gan [19] .Ngoài ra kháng
insulin ở các mô dẫn đến tăng glucose và glucogen trong gan, cũng như giảm
thải glucose ở ngoại vi dẫn đến tăng đường huyết. Các tế bào tuyến tụy thích
ứng với tăng đường huyết bằng cách tăng tiết insulin, làm insulin trong máu
tăng lên. Tăng insulin cũng là một yếu tố chính thúc đẩy việc tổng hợp
triglycerid của gan thông qua điều hòa làm tăng hai yếu tố PPARγ
(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) và yếu tố (SREBP-1c:
Sterol regulatory element binding protein) [20], [21]


9

* Gan chuyển hóa lipid:
Bình thường triglyceride tổng hợp ở gan sau đó sẽ được vận chuyển ra
khỏi gan dưới dạng VLDL, nhưng kháng insulin ức chế quá trình vận chuyển
VLDL ra khỏi gan chính vì vậy triglycerid tích lỹ trong gan. Triglycerid tích
lũy trong gan đến một mức độ nào đó sẽ gây gan nhiễm mỡ . Vì vậy xảy ra
gan nhiễm mỡ khi sự cân bằng giữa cung cấp và tổng hợp các acid béo tự do
vượt quá khả năng oxy hóa của gan. [21]
Vì vậy xảy ra gan nhiễm mỡ khi sự cân bằng giữa cung cấp và tổng hợp
các acid béo tự do vượt quá khả năng oxy hóa của gan.
Tóm tắt cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu:

Hình1.1 : Tóm tắt cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu [22]
FFA: Free fatty acids. PPARγ: Peroxisome proliferator-activated receptor
gamma, REBP-1c: Sterol regulatory element binding protein, MTP: Triglyceride
transfer protein

1.1.4. Tiến triển bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.
Gan nhiễm mỡ do tích tụ mỡ không viêm, có thể hồi phục. Nhưng việc
tích tụ mỡ từ không viêm có thể dẫn đến viêm (Chuỗi phản ứng và sự hình
thành các gốc tự do không kiểm soát được dẫn đến tổn thương các tế bào nhu
mô gan và các tế bào Kupffer), tiến triển xơ hóa dẫn đến xơ gan.


10

Bảng 1.1. Phân loại nhóm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)
và các nhóm bệnh gan nhiễm mỡ nguyên nhân khác [23].

Bệnh

Phân nhóm

Bệnh gan nhiễm 1. Gan nhiễm mỡ không do rượu
mỡ không do (NAFL)
rượu (NAFLD)* • Nhiễm mỡ đơn thuần
• Nhiễm mỡ và viêm tiểu thùy
gan nhẹ
2. Viêm gan nhiễm mỡ không do
rượu (NASH)
• Viêm gan nhiễm mỡ không do
rượu giai đoạn sớm: không xơ
hóa hoặc xơ hóa nhẹ (F0- F1)
• Viêm gan nhiễm mỡ không do
rượu kèm xơ hóa: Xơ hóa có ý
nghĩa (≥ F2) hoặc tiến triển (≥
F3, bắc cầu)

• Viêm gan nhiễm mỡ không do
rượu-Xơ gan (F4)
3. Ung thư biểu mô tế bào gan

Nhóm các bệnh gan nhiễm
mỡ nguyên nhân khác
° Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu
(AFLD)
° Bệnh gan nhiễm mỡ do
thuốc
° Gan nhiễm mỡ liên quan
đến virus viêm gan C
(genotype 3)
° Các trường hợp khác:
• Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô
• Viêm gan tự miễn
• Bệnh ở bụng
• Bệnh Wilson
• Teo mô mỡ do không
có/giảm betalipoprotein máu
• Thiểu năng tuyến yên,
thiểu năng tuyến giáp
• Thiếu ăn, dinh dưỡng
đường tĩnh mạch
• Sai sót bẩm sinh về
chuyển hóa (Bệnh Wolman
[thiếu hụt lysosomal acid
lipase])

11

* Còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nguyên phát và
liên quan với các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa/các thành phần của hội chứng
chuyển hóa.
* Còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) thứ
phát. Lưu ý rằng bệnh gan nhiễm mỡ nguyên phát và thứ phát có thể tồn tại
đồng thời ở từng bệnh nhân. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh gan
nhiễm mỡ do rượu (AFLD) có thể tồn tại đồng thời ở những đối tượng có các
yếu tố nguy cơ về chuyển hóa và thói quen uống rượu trên giới hạn an toàn.
1.3. DỊCH TỄ HỌC
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có lẽ là sự rối loạn ở gan thường
gặp nhất trên thế giới (2,8 – 24% tổng dân số)
Bệnh xuất hiện ở cả trẻ em và người lớn, và tỷ lệ mắc tăng theo độ tuổi.
Tỷ lệ mắc nam nhiều hơn nữ.
Tỷ lệ mắc (incidence) > 30% dân số ở Mỹ, 17- 47% người trưởng thành
ở châu Âu, 25% dân số châu Á. Các nghiên cứu gần đây cho thấy gan nhiễm
mỡ là một vấn đề đang phát sinh trong vùng Châu Á – Thái Bình Dương. Tần
suất lưu hành tại vùng Châu Á – Thái Bình Dương tương đương Bắc Mỹ (10
– 45% các phân nhóm cộng đồng )
Tỷ lệ mắc ca mới (prevalence) nói chung: 25.24%, Trung Đông:
31.79%, Nam Mỹ: 30.45%, châu Phi: 13.48%
Tỷ lệ NASH/NAFLD: 59,10%
Đứng thứ 3 trong số các nguyên nhân hay gặp nhất của ghép gan (đang
trên đà đứng thứ nhất)
Có bằng chứng rõ rệt tần suất lưu hành tăng theo xu thế chung trong
khu vực có dinh dưỡng quá mức, béo phì, đái tháo đường typ 2, và hội chứng
chuyển hóa.
1.4. CHẨN ĐOÁN
1.4.1. Lâm sàng:

12

NAFLD thường không có dấu hiệu lâm sàng mà bệnh thường được
phát hiện tình cờ khi đi khám sức khỏe định kỳ. Các triệu chứng của gan
nhiễm mỡ thường nghèo nàn, nếu có thường có các triệu chứng sau:
Đau tức vùng hạ sườn phải.
Mệt mỏi nhẹ, đầy bụng, chán ăn.
Nặng hơn có thể có sốt, vàng da nhẹ.
Bệnh thường kèm theo thừa cân, béo phì
Tỷ lệ vòng bụng/vòng mông > 0,9 đối với nam; > 0,8 đối với nữ.
1.4.2. Cận lâm sàng:
Trong bệnh gan nhiễm mỡ xét nghiệm thường gặp là ALT tăng, GGT
tăng, TG, Cholesterol, Glucose máu tăng, hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu
âm…
1.4.2.1. Hội chứng rối loạn chuyển hóa:
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có liên quan chặt chẽ với kháng
insulin không chỉ ở gan mà còn ở cơ và các mô mỡ , và còn với hội chứng
chuyển hóa. Theo Tổ chức y tế Thế giới áp dụng chẩn đoán khi người bệnh có
từ 3 yếu tố trở lên trong các yếu tố sau:
- Nam có vòng bụng ≥ 94 cm, nữ có vòng bụng ≥ 80 cm.
- Triglycerid máu ≥ 150 mg/dl (> 1.7 mmol/L) hoặc đã điều trị T2DM.
- HDL-C < 40 mg/dl (nam) và < 50 mg/dl (nữ)
- Huyết áp ≥ 130/85 mmHg hoặc đã điều trị cao huyết áp.
- Tăng Glucose máu khi đói > 150 mg/dl (> 1.7 mmol/L)
Do tất cả các thành phần của hội chứng chuyển hóa tương quan với
hàm lượng chất béo ở gan, không phụ thuộc vào chỉ số khối cơ thể, sự hiện
diện của hội chứng chuyển hóa ở bất kỳ bệnh nhân nào nên dẫn đến một đánh
giá về nguy cơ bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và ngược lại sự hiện

diện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nên dẫn đến một đánh giá tất cả
các thành phần của hội chứng chuyển hóa. Sự tích tụ triacylglycerol ở gan đi
kèm với chuyển hóa năng lượng ở gan bất thường và giảm ức chế sản xuất


13

glucose ở gan và lipoprotein tỷ trọng rất thấp qua trung gian insulin , dẫn đến
tăng đường huyết, tăng triglycerid máu và tăng insulin máu. Ở những người
không bị đái tháo đường, sản phẩm glucose lúc đói (tính bằng mmol/l) và
insulin (tính bằng mU/ml), chia cho 22,5 (HOMA-IR) có thể đóng vai trò như
là đại diện cho sự kháng insulin và do đó là một lựa chọn thay thế chấp nhận
được cho xét nghiệm động học đắt tiền hơn và tốn thời gian hơn. Sự tiến triển
của bệnh gan có liên quan với các bất thường về chuyển hóa tồn tại dai dẳng
hoặc xấu đi, bao gồm HOMA-IR . Tuy nhiên, giá trị của HOMA-IR tùy thuộc
vào khả năng tiết insulin để thích ứng với kháng insulin, đặt ra vấn đề về tính
phù hợp của nó trong trường hợp đái tháo đường rõ rệt. Hơn nữa, các xét
nghiệm đo insulin rất thay đổi và không có sự đồng thuận nào về ngưỡng xác
định kháng insulin bằng cách sử dụng HOMA-IR.
1.4.2.2. Chỉ số gan nhiễm mỡ (FLI = Fatty liver index)
Có rất nhiều chỉ số để đánh giá gan nhiễm mỡ như: chỉ số FLI, chỉ số
NAFLD- FLS (non- alcoholic fatty liver disease - fatty liver score), chỉ số
LAP (lipid accumulation product) và chỉ số HIS (Hepatic steatosis index).
Trong nghiên cứu này chúng tôi nghiên cứu đến chỉ số gan nhiễm mỡ
FLI để dẫn tới mối liên quan với hình ảnh gan nhiễm mỡ trên cộng hưởng từ.
FLI là chỉ số hỗ trợ chẩn đoán gan nhiễm mỡ và giới thiệu bệnh nhân
nghi ngờ trên siêu âm dựa trên các xác định đơn giản, là một hệ thống tính
điểm dự đoán nhiễm độc gan không xâm lấn.
FLI là một thuật toán được tính dựa vào các giá trị là: BMI, chu vi vòng
bụng, TG, GGT.

Công thức tính: FLI= eL / (1 + eL ) * 100 [5]
Trong đó:
 L= [ 0,953 x ln(TG) + 0,139 x (BMI) + 0,718 x ln (GGT) +
0,053 x (vòng eo) -15,744 ]


14






TG đo bằng mg/ dl.
GGT đo bằng U/l.
Chu vi vòng bụng đo bằng cm
Bảng 1.2. Bảng BMI:

Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới(WHO) và dành riêng cho người châu
Á
( IDI&WPRO):
IDI & WPRO BMI (kg/m2)
Phân loại
WHO BMI (kg/m2)
Cân nặng thấp (gầy)
<18.5
<18.5
Bình thường
18.5 - 24.9
18.5 - 22.9

Thừa cân
25
23
Tiền béo phì
25 - 29.9
23 - 24.9
Béo phì độ I
30 - 34.9
25 - 29.9
Béo phì độ II
35 - 39.9
30
Béo phì độ III
40
40

 FLI có điểm số từ 0 đến 100 và ước tính phần trăm của chẩn đoán gan
nhiễm mỡ.
 Nếu FLI < 30 chẩn đoán gan không nhiễm mỡ
 Nếu 30 ≤ FLI < 60 nghi ngờ gan nhiễm mỡ
 Nếu FLI ≥ 60 chẩn đoán gan nhiễm mỡ
Đây là một dấu ấn sinh học được tạo ra bởi Bedogni và các đồng
nghiệp vào năm 2006, nhằm cung cấp phương pháp sàng lọc bệnh gan nhiễm
mỡ.
Giá trị tiên đoán dương tính của FLI tại điểm lớn hơn 60 là 99% trong
khi giá trị tiên đoán âm là 15%.
1.4.3. Sinh thiết
Sinh thiết gan được coi là tiêu chuẩn vàng để phân độ gan nhiễm mỡ,
phân biệt gan nhiễm mỡ không do rượu với các nguyên nhân khác, phân biệt
gan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ. Bằng cách đánh giá mô học,

người ta có thể phân biệt giữa viêm gan nhiễm mỡ có khả năng tiến triển xơ
hóa hay viêm gan nhiễm mỡ không có khả năng tiến triển xơ hóa [24], [25].


15

Mặc dù là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhưng sinh thiết gan là phương pháp
xâm lấn, có thể gây ra các biến chứng (gây tổn thương gan, chảy máu, thậm
chí có thể tử vong), hoặc có thể lấy mẫu sai như trong trường hợp gan nhiễm
mỡ khu trú có thể lấy vào cùng gan lành và cuối cùng là không thể theo dõi
dọc trong quá trình điều trị.
Thực hiện sinh thiết gan trên mỗi bệnh nhân nghi ngờ NAFLD vẫn là
một chủ đề gây tranh cãi trong thực hành hàng ngày, và rõ ràng không phải là
một xem xét thực tế như một công cụ để sàng lọc và không thể dùng để theo
dõi dọc khi đánh giá quá trình điều trị
1.4.4. Siêu âm.
Là một kỹ thuật hình ảnh được thiết lập để sàng lọc các đối tượng có
nguy cơ NAFLD, với độ nhạy và độ đặc hiệu có thể chấp nhận được trong
việc phát hiện nhiễm mỡ gan vừa đến nặng. Vì siêu âm dễ thực hiện và ít tốn
kém hơn các phương pháp chụp ảnh khác nên là phương pháp hình ảnh được
sử dụng rộng rãi nhất để phát hiện nhiễm mỡ gan ở những bệnh nhân không
có triệu chứng có men gan cao và nghi ngờ NAFLD.


16

Hình 1.2: Hình ảnh các mức độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm.

Mức độ đánh giá thường được xếp loại lâm sàng bằng thang điểm bốn
điểm, như sau: bình thường (độ 0), nhẹ (độ 1), vừa phải (độ 2) và nặng (độ 3).

Theo phân loại của Hagen-Ansert (1986) dựa trên độ hồi âm và độ hút âm gia
tăng chia gan nhiễm mỡ thành 3 mức độ:
+ Độ 1: tăng nhẹ độ hồi âm lan tỏa nhu mô, mức hút âm nhỏ, xác định
được cơ hoành và bờ đường tĩnh mạch trong gan. ( Hình 1.2 b)
+ Độ 2: Lan tỏa độ hồi âm gia tăng và độ hút âm nên khả năng nhìn
thấy bờ các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành giảm. ( Hình 1.2 c)
+ Độ 3: gia tăng độ hồi âm, tăng độ hút âm, không thấy rõ bờ đường
tĩnh mạch gan và cơ hoành. ( Hình 1.2 d)
Đây là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán ban đầu mang tính chất
định tính không mang tính định lượng giúp sàng lọc bệnh để hướng tới chẩn
đoán định lượng gan nhiễm mỡ.
1.4.5. Siêu âm đàn hồi FibroScan:
FibroScan là một phương pháp siêu âm mới, có khả năng đánh giá mức
độ xơ gan một cách định lượng bằng cách đo độ cứng của gan (Liver Stiffness


17

Measurement: LSM), đồng thời cũng có khả năng đánh giá độ nhiễm mỡ gan
dựa trên “thông số giảm âm được kiểm soát” (Controlled Attenuation Parameter:
CAP) bằng cách tính toán từ tín hiệu siêu âm trong phép đo độ cứng.
FibroScan có khả năng đo đồng thời mức độ xơ hóa và nhiễm mỡ của gan với
các ưu điểm nổi bật sau: không xâm lấn (không gây đau cho bệnh nhân), nhanh
chóng, chính xác ( gần như tương đương sinh thiết gan) và giá thành rẻ.

Hình 1.3: Hình ảnh sonoelastography
(a) gan bình thường với giá trị độ cứng trung bình của gan béo 7.0 kilopascal
(b) lớp 1 cho thấy giảm giá trị độ cứng trung bình xuống còn 6,1 kilopascal

Tuy nhiên, việc đo bằng FibroScan có thể gặp khó khăn khi bệnh nhân

có các yếu tố gây nhiễu (viêm gan hoạt động, ứ mật, khối u gan, tắc nghẽn
gan do suy tim, béo phì…).
FibroScan được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ FDA
(Food and Drug Administration) phê chuẩn vào Ngày 16 Tháng 4 năm 2013
để đo mức độ xơ hóa gan và nhiễm mỡ gan, có độ chính xác tương đương
sinh thiết gan, đặc biệt là đối với xơ hóa gan giai đoạn 3 và 4. Cho đến nay,
hơn 700 bài báo khoa học được công bố đã chứng minh lợi ích của việc đo độ
cứng (xơ hóa) và độ nhiễm mỡ của gan bằng FibroScan. Khi được sử dụng
một mình hoặc kết hợp với sinh thiết gan, FibroScan cho phép người thầy
thuốc đưa ra những quyết định chính xác về chiến lược quản lý bệnh nhân bị
bệnh gan mạn.


18

1.4.6. Cắt lớp vi tính:
Đánh giá CT về nhiễm mỡ gan dựa trên các giá trị suy giảm nhu mô
gan, được đánh giá là đơn vị Hounsfield (HUs), và phụ thuộc vào thành phần
mô. Khi giá trị suy giảm chất béo ( tức là khoảng 100 HU) thấp hơn nhiều so
với mô mềm, gan nhiễm mỡ làm giảm sự suy giảm nhu mô gan. [26], [27]

Hình 1.4. Hình ảnh CT Scanner.

Nhược điểm của phương pháp là hạn chế đánh giá ở mức độ gan
nhiễm mỡ nhẹ, ảnh hưởng nếu gan có nhiễm sắt hay nhiễm thuốc, nhiễm xa:
không thực hiện được với trẻ em và theo dõi dọc.
1.5. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU
1.5.1. Điều trị các yếu tố nguy cơ
+ Béo phì: giảm cân
+ Tiểu đường: chế độ ăn tiểu đường, kiểm soát đường chặt chẽ hơn, tập

luyện thể dục
+ Tăng cholesterol máu: dùng thuốc hạ lipid máu, chế độ ăn ít chất béo
+ Không uống rượu bia
+ Loại bỏ các thuốc và độc chất gây hại