KẾT QUẢ điều TRỊ PHẪU THUẬT u NGUYÊN bào THẦN KINH đệm kết hợp xạ TRỊ và hóa CHẤT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM TRỌNG NAM

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT U NGUYÊN BÀO
THẦN KINH ĐỆM KẾT HỢP XẠ TRỊ VÀ HÓA CHẤT

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM TRỌNG NAM

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT U NGUYÊN BÀO
THẦN KINH ĐỆM KẾT HỢP XẠ TRỊ VÀ HÓA CHẤT
Chuyên nghành: Ngoại khoa
Mã số: 60720123
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Kiều Đình Hùng

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu và Phòng Đào tạo sau Đại học, bộ môn Ngoại – Trường
Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, lòng biết ơn sâu sắc tới những người thầy
đáng kính trong hội đồng đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu và xác
đáng để hoàn thành luận văn.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ tình cảm, lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
PGS.TS. Kiều Đình Hùng và TS. Nguyễn Quang Hùng, hai người thầy đã
tận tìn dìu dắt, chỉ bảo, trực tiếp giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, làm việc
và thực hiện đề tài này.
Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các anh chị đồng nghiệp đang
công tác tại Khoa Ngoại bệnh viện Bạch Mai, Phòng kế hoạch tổng hợp bệnh
viện Bạch Mai đã dành cho tôi những sự giúp đỡ quý báu, sự động viên chân
thành trong quá trình học tập, tìm hồ sơ, tài liệu để hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám đốc, tập thể khoa Ngoại tổng
hợp Bệnh viện đa khoa Nghệ An đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình học tập.
Tôi xin chân thành bạn bè, đồng nghiệp đã luôn quan tâm, hỗ trợ tôi suốt
hai năm học.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và những người thân đã
hết lòng động viên và ủng hộ tôi trong quá trình học tập.
Hà Nội, tháng 10 năm 2018

Phạm Trọng Nam

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Trọng Nam, học viên cao học khóa XXV, chuyên ngành
Ngoại khoa - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS Kiều Đình Hùng và TS. Nguyễn Quang Hùng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào đã được
công bố ở Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, chính
xác và khách quan, được sự xác nhận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng 10 năm 2018

Phạm Trọng Nam


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT

: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

CTV

: Thể tích u lâm sàng (Clinical target volume)

GCS

: Thang điểm đánh giá tri giác theo Glasgow (Glasgow coma scale)

GMB

: U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma Multiforme )

GTV

: Thể tích khối u thô (Gross tumor volume)

IMRT

: Xạ trị điều biến liều (Intensity modulated radiation therapy)

LINAC

: Máy gia tốc tuyến tính (Linear acceleration)

MRI

: Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic resonance imaging)

PET

: Chụp căt lớp bằng bức xạ positron
(Positron emision tomography)

PTV

: Thể tích kế hoạch điều trị (Planning target volume)

WBRT

: Xạ trị toàn não (Whole brain radiotherapy)

WHO

: Tổ chức y tế thế giới (Word health organization)


MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma) còn được gọi là u nguyên
bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma multiforme) là loại u ác tính nguyên
phát của hệ thống thần kinh trung ương, xuất phát từ các tế bào thần kinh

đệm, trong đó phát triển chủ yếu từ dòng sao bào đệm (Astrocytes).
Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO), u nguyên bào thần kinh
đệm thuộc loại u có độ ác tính cao nhất (độ IV)[1].
Tỷ lệ u nguyên bào thần kinh đệm khá cao, chiếm khoảng 15 % các loại
u nội sọ và 75 % u sao bào. Tại Mỹ, tần xuất khoảng 3,19 ca mới mắc/
100.000 dân / năm và độ tuổi trung bình là 64 tuổi [2]. Tại Anh, glioblastoma
gặp 4,61 / 100.000 dân/ năm và lứa tuổi gặp nhiều nhất từ 65 – 75 tuổi [3].
Tại Việt Nam, các tác giả nghiên cứu về u thần kinh đệm như: Hoàng Minh
Đỗ (2009) tỷ lệ glioblastoma là 17,2 % trong các u sao bào; Kiều Đình Hùng
(2006) tỷ lệ là 62,7 % trong các u thần kinh đệm bậc cao [4], [5].
Mặc dù là bệnh lý hay gặp nhưng u nguyên bào thần kinh đệm là loại u
tiến triển nhanh, khó điều trị và tỷ lệ tử vong cao. Việc chẩn đoán và điều trị
thường ở giai đoạn nặng do bệnh nhân đến khám bệnh muộn.
Ngày nay, nhờ các tiến bộ về khoa học kỹ thuật trong lĩnh vực Y học,
nhiều phương tiện mới, hiện đại ra đời và phổ biến như chụp cắt lớp vi tính,
cộng hưởng từ, hay chụp cắt lớp bức xạ đơn photon (SPECT), chụp cắt lớp
bằng bức xạ positron (PET), các kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, giải trình
tự gen nên việc chẩn đoán u não nói chung và u nguyên bào thần kinh đệm
nói riêng đã có nhiều thuận lợi. Các phương tiện chẩn đoán hiện đại không
những cho phép xác định chính xác vị trí, kích thước, tình trạng chèn ép não,
mức độ xâm lấn của u vào tổ chức xung quanh mà còn giúp các nhà phẫu
thuật xác định đặc điểm mô học cũng như bản chất phân tử của u để có thể đề
ra những phương thức điều trị thích hợp nhất.


11

Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm là điều trị đa mô thức trong đó điều
trị chính vẫn là phối hợp giữa phẫu thuật lấy u, xạ trị, điều trị hóa chất. Trước
đây bệnh nhân chỉ được phẫu thuật đơn thuần, thời gian sống thêm trung bình

ngắn (< 8 tháng). Hiện nay trên thế giới đang có những thay đổi lớn trong
điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Nhiều trung tâm đang tiến hành ứng
dụng kỹ thuật xạ trị mới, các thuốc điều trị mới, phối hợp nhiều phương pháp
để nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân.
Năm 2005, Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (EORTC) cùng
với Viện ung thư quốc gia Canada đã đưa ra một phác đồ điều trị cho u
nguyên bào thần kinh đệm bao gồm xạ trị kết hợp với temozolomide sau phẫu
thuật đã cho thấy lợi ích đáng kể trong việc kéo dài thời gian sống thêm[6] .
Kể từ khi công bố, giao thức này đã trở thành tiêu chuẩn điều trị và chăm sóc
cho bệnh nhân. Tại Việt Nam điều trị xạ trị kết hợp hóa chất temozolomide
sau phẫu thuật đã được triển khai rộng rãi tại các trung tâm ung bướu trên cả
nước, như Bệnh viên Bạch Mai, Bệnh viện 108, Bệnh viện Chợ Rẫy… Tuy
nhiên các công trình nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị phẫu thuật u
nguyên bào thần kinh đệm, đặc biệt là vai trò của hóa xạ trị phối hợp chưa
nhiều. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Kết quả điều trị phẫu
thuật u nguyên bào thần kinh đệm kết hợp xạ trị và hóa chất” nhằm 2
mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh của u nguyên bào
thần kinh đệm đa hình.
2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật kết hợp xạ trị và hóa chất đồng
thời của u nguyên bào thần kinh đệm đa hình.


12

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Cấu trúc và chức năng của hệ thần kinh trung ương
Hệ thần kinh là cơ quan cao cấp nhất cơ thể,đóng vai trò chỉ huy, cai
quản và điều hòa mọi hoạt động của cơ thể. Một mặt, nó điều hòa và thống

nhất hoạt động của các cơ quan bên trong cơ thể với nhau, mặt khác giúp cho
cơ thể liên hệ, thống nhất và thích nghi được với ngoại cảnh.
Về mặt giải phẫu, hệ thần kinh được chia làm 2 phần chính là hệ thần
kinh trung ương gồm não và tủy sống, và hệ thần kinh ngoại biên gồm có các
dây thần kinh sọ và các dây thần kinh sống [7].
Hệ thần kinh có tổ chức cao của hàng tỷ nơron, có 3 chức năng cơ bản là
cảm giác (thu nhận các kích thích từ bên trng và bên ngoài cơ thể, dẫn truyền
các thông tin cảm giác về cơ quan phân tích), xử lý thông tin (phân tích, tổng
hợp các thông tin đưa vào đê đưa ra quyết định, lưu giữ thông tin nếu cần) và
vận động (thực hiện những đáp ứng thích hợp trước các kích thích) [5], [8],
[9], [10].
Mô thần kinh được cấu tạo bởi 2 loại tế bào: các tế bào thần kinh chính
thức (Nơron) và các tế bào thần kinh đệm (Glial). Ngoài ra còn có các thành
phần đệm đỡ và mạch máu nuôi dưỡng. Các nơron và tế bào thần kinh đệm là
thành phần chính trong hệ thần kinh trung ương, riêng hệ thần kinh ngoại biên
và hệ thần kinh thực vật còn có mô liên kết đệm đỡ làm thành các màng bao
bọc tạo mô thần kinh ở loài người.
1.1.1. Tế bào thần kinh chính thức
Nơron hay tế bào thần kinh chính thức, là loại tế bào biệt hóa cao độ,
mang 2 đặc tính cơ bản là tính cảm ứng và tính dẫn truyền. Tính cảm ứng là
khả năng đáp ứng lại các kích thích bằng sự phát sinh ra các xung động. Tính


13

dẫn truyền là khả năng vận chuyển xung động từ nơi này đến nơi khác. Một
đặc điểm nữa là mọi nơron đều có khả năng kích thích các nơron khác tiếp
xúc với nó. Mỗi nơron là một đơn vị hoàn chỉnh về di truyền, hình thái, dinh
dưỡng và chức năng, gồm có các phần : thân nơron, các sợi nhánh và các sợi
trục. Các than nơron có hình dạng và kích thước khác nhau và là thành phần

chính tạo nên chất xám của hệ thần kinh. Các sợi trục và các sợi nhánh có bao
myelin tao nên chất trắng của hệ thần kinh.
1.1.2. Tế bào thần kinh đệm
Các tế bào thần kinh đệm (Glial) khác với các tế bào thần kinh chính
thức ở chỗ chúng không có tính dễ bị kích thích và dẫn truyền mà chỉ đóng
vai trò chống đỡ và nuôi dưỡng cho các tế bào thần kinh chính thức. Những tế
bào thần kinh đệm thường nhỏ, có nhiều nhánh ngắn đan chéo nhau tạo thành
mạng lưới để che chở cho thân và các sợi trục của nơron. Chúng còn tạo ranh
giới ngăn cách mô thần kinh với các mô khác, tham gia vào dẫn truyền xung
thần kinh và góp phần sửa chữa các tổn thương của mô thần kinh.
Dựa vào những đặc điểm hình thái và chức năng, có thể chia ra các loại
thần kinh đệm sau:
Tế bào thần kinh đệm hình sao (Astroglia)
Có hai loại tế bào thần kinh đệm hình sao:
-

Tế bào sao loại sợi: ở chất trắng của não, tế bào nhỏ, hình cầu (trứng ), có 20 40 nhánh dài, mảnh, tạo ra mạng lưới dày đặc những tơ thần kinh đệm chạy

-

tới mạch máu để hấp thu dưỡng chất chuyên cho mô thần kinh.
Tế bào hình sao dạng nguyên sinh: nằm trong chất xám của thầ kinh trung
ương, nhân tế bào lớn, tròn, ít chất nhiễm sắc, bào tương có nhiều ty thể, các
nhánh ngắn và lớn, chia nhánh nhiều hơn so với loại sợi
Số lượng tế bào hình sao chiếm khoảng ¼ tổng số tế bào thần kinh đệm.
Tế bào thần kinh đệm làm nhiệm vụ chống đỡ cho mô thần kinh. Những


14

nhánh của các tế bào sao bám vào thành mạch và tiếp xúc với các nơron khác
hình thành nên một mảng lưới sợi nhỏ, đan xen với lưới mao mạch và mô
thần kinh nằm trong các lỗ lưới ấy.
Loại tế bào thần kinh lợp ống nội tủy (Ependyma):
Tạo thành một lớp biểu mô vuông (trụ) đơn, lót toàn bộ mặt trong ống
nội tủy và các buồng não thất.
Tế bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendroglia):
Đây là nhóm tế bào thần kinh đệm chiếm nhiều nhất, khoảng ¾ tổng số
tế bào thần kinh đệm. Chúng có cả ở hệ thần kinh trung ương cũng như ngoại
biên, thường bao quanh thân nơron hoặc tạo thành màng bao bọc ngoài những
sợi thần kinh và là một thành phần tạo nên tận cùng thần kinh. Tế bào có
đường kính nhỏ, thân hình gãy góc, có một ít nhánh ngắn xuất phát từ các góc
tế bào, những nhánh này ít chia nhánh phụ.
Tế bào thần kinh đệm nhỏ (Microglia)
Nhóm tế bào thần kinh đệm nhỏ có số lượng ít hơn những loại trên và có
nguồn gốc từ trung mô. Những tế bào này xuất hiện trong hệ thần kinh trung
ương vào cuối thai kỳ và trong giai đoạn sơ sinh. Nguồn gốc chủ yếu của
chúng là từ màng não mềm và áo ngoài các mạch máu.
Tế bào thần kinh đệm nhỏ có cả ở chất xám và chất trắng. Trong trường
hợp mô thần kinh bị viêm hay tổn thương, tế bào thần kinh đệm nhỏ có khả
năng sinh sản và trở nên di động, trong bào tương có nhiều thể thực bào.
Ngoài ra còn có 2 loại tế bào thần kinh đệm chỉ thấy ở hệ thần kinh
ngoại biên là các tế bào Schwann bao bọc xung quanh sợi trục của nơron thần
kinh ngoại biên và các tế bào vệ tinh nâng đỡ các nơron trong các hạch thần
kinh ngoại biên.


15

1.2. Lịch sử nghiên cứu

1.2.1. Nước ngoài
Từ trước năm 1884 các u não được xác định chủ yếu sau khi phẫu tích tử
thi. Năm 1884 Bennet và Gotli lần đầu tiên phẫu thuật lấy bỏ khối u não[11].
Cushing 1930 là người đầu tiên đưa ra phân loại tổ chức học của u ở hệ
thống thần kinh dựa trên cấu trúc căn nguyên gây loạn sản phôi thai học và
nguồn gốc tổ chức học các u não một cách đầy đủ và được công nhận[12].
Cũng chính ông cùng Percival Bailey vào năm 1926 đưa ra thuật ngữ
glioblastoma multiforme dựa trên ý tưởng rằng khối u bắt nguồn từ tiền chất
nguyên thủy của tế bào thần kinh đệm (glioblasts ), và sự xuất hiện biến dạng
cao do sự hiện diện của hoại tử, xuất huyết và u nang[13].
Kernohan (1949) [14] đã phân u não tế bào hình sao làm bốn độ dựa vào
hình ảnh giải phẫu bệnh của u: Độ I: Dạng lông và dạng nguyên sinh
Độ II: Dạng tơ và dạng phồng
Độ III: U tế bào hình sao thoái sản
Độ IV: U nguyên bào thần kinh đệm
Trong đó, độ I và II là lành tính, độ III và IV là ác tính
Năm 1979 theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới [15] u sao bào nằm
trong nhóm “u ngoại bì thần kinh”
Daumas-Duport (1988) [16] ở Bệnh viện Sain-Anne (Pháp) phân loại u
sao bào thành bốn độ dựa vào những tiêu chuẩn: nhân bất thường, nhân chia,
tang sinh mạch máu, hoại tử, trong đó: Độ I: không có các tiêu chuẩn trên
Độ II: có một tiêu chuẩn
Độ III: có hai tiêu chuẩn
Độ IV: có từ ba tiêu chuẩn
Năm 1993 Tổ chức Y tế Thế giới chia u tế bào thần kinh đệm thành u sao
bào, u thần kinh đệm ít nhánh, u nguyên bào thần kinh đệm, u tế bào lợp ống
nội tủy, phân chia mỗi loại mô học ra các độ như sau [17]:


16

Độ I: dạng lông
Độ II: dạng sợi
Độ III: giảm biệt hóa
Độ IV: u nguyên bào thần kinh đệm
1.2. Dịch tễ học
Mặc dù các khối u thần kinh trung ương rất hiếm, chúng là một nguyên
nhân quan trọng gây bệnh ung thư và tỷ lệ tử vong, đặc biệt là ở trẻ em và
thanh thiếu niên với khoảng 30% và 20% tử vong do ung thư. Các khối u thần
kinh trung ương được dự đoán đại diện cho 1,4% chẩn đoán ung thư mới vào
năm 2015 và sẽ gây ra 2,6% ung thư và cái chết [18].
Các u thần kinh đệm chiếm 24% khối u não ở người lớn và như một
nhóm là các khối u não phổ biến thứ hai sau u màng não. CBTRUS ước tính
rằng khoảng 20.000 u thần kinh đệm mới sẽ được chẩn đoán tại Hoa Kỳ vào
năm 2015 [19].
Khoảng một nửa u thần kinh đệm là glioblastomas, bệnh ác tính phổ biến
nhất khối u não ở người lớn. Glioblastomas và u thần kinh đệm ác tính khác
đại diện khoảng 75% các khối u thần kinh đệm [19],[20]. CBTRUS ước tính
tỷ lệ mắc của u thần kinh đệm và glioblastomas là 6,61 và 3,19 trên 100.000
dân tương ứng, tại Hoa Kỳ [19]. Nó có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng tỷ lệ
cao nhất là từ 60 đến 65 tuổi [19],[21]. Tỷ lệ mắc GBM cao hơn ở nam giới
so với phụ nữ [19],[21], [22]. Thế giới phương Tây có tỷ lệ cao hơn của u
thần kinh đệm so với các nước kém phát triển, có thể là do báo cáo về các
trường hợp u thần kinh đệm, hạn chế tiếp cận chăm sóc sức khỏe và sự khác
biệt trong thực hành chẩn đoán [23], [24]. Một vài nghiên cứu đã chỉ ra rằng
người da đen ít bị tổn thương hơn, và tỷ lệ mắc GBM cao hơn ở các nhóm dân
tộc khác bao gồm người châu Á, Latin và người da trắng [25].
Tại Việt Nam theo tác giả Dương Chạm Uyên và Nguyễn Như Bằng từ
năm 1991 đến 1993, trong 163 trường hợp u não có 58,4% là u não bán cầu

17

và 37,2% u não tế bào hình sao [26]. Theo Trần Chiến (2011) tỷ lệ u não tế
bào hình sao bán cầu đại não có đo ác tính cao chiếm 76%[27], tác giả Kiều
Đình Hùng (2006) cho thấy tỷ lệ GBM là 62,7% trong nhóm u não tế bào
hình sao bậc cao [5], Hoàng Minh Đỗ (2009) tỷ lệ u nguyên bào thần kinh
đệm là 17.2% trong tổng số các u thần kinh đệm [4]. Theo Hội Ung thư Việt
Nam từ năm 1996-1999, tỷ lệ mắc u não hệ thần kinh trung ương là
0,4-0,5/100 000 dân. Thành phố Hồ Chí Minh năm 1997, u não đứng thứ 14
trong các loại ung thư, với tỷ lệ nam/nữ là 2/1,4 [28]. Dương Chạm Uyên, Lê
Văn Trị và cộng sự (2003) phân tích trên 1074 trường hợp đã được mổ có kết
quả mô bệnh học, đưa ra các nhận xét về tỷ lệ các loại u não ở Việt Nam,
trong đó u não tế bào hình sao nằm trong nhóm u tế bào thần kinh đệm chiếm
12,5% các loại u não, độ I-II: 3,08%, độ 3-4: 9,16% [26].
1.2. Cơ chế bệnh sinh
Hiện nay cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân gây ra u não tế bào hình sao
vẫn chưa rõ ràng và đang tiếp tục nghiên cứu. Một số nghiên cứu cho thấy
15% u não tế bào hình sao có liên quan tới u xơ thần kinh. Ngoài ra có một số
yếu tố thuận lợi gây ra u như: chế độ ăn có chứa nhiều nitrosamine, tiếp xúc
nhiều với hóa chất, thuốc diệt cỏ, sóng điện từ, sóng siêu vi, bức xạ…[29].
U não tế bào hình sao độ cao không liên quan đến yếu tố gia đình hay
yếu tố môi trường xung quanh. Tuy nhiên có 1 tỷ lệ các u não tế bào hình sao
bậc cao đi kèm với những bệnh ung thư mang tính chất gia đình như: ung thư
vú, sarcoma mô mềm, bệnh bạch cầu [20], [30], [31].
Trong lĩnh vực sinh học phân tử và di truyền của các khối u thần kinh
đệm hiện nay cũng đã được hiểu rõ. Hai con đường di truyền đã được phát
hiện: con đường tiến triển và con đường bắt đầu lại (de novo pathway). Kết
quả của 2 quá trình này là sự phát triển của u sao bào độ cao[32], [33].

18

Hình 1.1. Sơ đồ phát triển u sao bào
“Nguồn : Leibel and Phillips Textbook of Radiation Oncology ”[34]

Khuếch đại các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được cho
là nguyên nhân quan trọng trong sự hình thành u sao bào độ cao nguyên phát
[35]. u sao bào độ cao thứ phát được cho là kết quả của sự chuyển dạng ác
tính từ u sao bào độ thấp với sự khuếch đại các yếu tố tăng trưởng có nguồn
gốc từ tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, đột biến gen p53 và
mất Rb [34]. Mất đoạn PTEN thường có liên quan đến cả hai con đường, mặc
dù nó là phổ biến hơn nhiều hơn trong u sao bào độ cao nguyên phát [36].
1.3. Phân loại u não tế bào hình sao
Trong thế kỷ qua, việc phân loại các khối u não dựa chủ yếu vào các khái
niệm về mô học mà các khối u có thể được phân loại theo các điểm tương
đồng vi mô của chúng với các tế bào giả định khác nhau và mức độ khác biệt
của chúng. Đặc trưng của các điểm tương đồng mô học như vậy chủ yếu phụ
thuộc vào các tính năng hiển vi ánh sáng trong các phần hematoxylin và
eosin, sự biểu hiện miễn dịch của các protein liên quan đến dòng và đặc tính
siêu cấu trúc.


19

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công bố phân loại quốc tế đầu tiên về
các khối u ở người vào năm 1957. Các ấn bản phân loại các khối u não được
công bố dựa trên sự đồng thuận của một nhóm chuyên gia quốc tế. Ấn bản
đầu tiên của WHO được xuất bản năm 1979, ấn bản thứ hai được xuất bản
năm 1993, ấn bản thứ 3 năm 2000. Ấn bản thứ 4 được xuất bản năm 2007,

dựa trên sự đồng thuận quốc tế của các nhà bệnh lý học và di truyền học, là
tiêu chuẩn để định nghĩa các khối u não trong ung thư học lâm sàng và các
hiệp hội nghiên cứu ung thư trên toàn thế giới hiện nay.
Theo phân loại năm 2007, WHO chia u não tế bào hình sao theo mức độ
ác tính thành 4 độ [37]:
- Độ 1:
+ U tế bào sao có lông (Pylocytic)
+ U tế bào đệm hình sao nền não thất thể tế bào khổng lồ
(Subependymal giant cell astrocytoma)
- Độ 2:
+ U sao bào lông dạng nhầy (Pilomyxoid)
+ U tế bào đệm hình sao sắc tố vàng đa hình thái
(Pleomorphic xanthoastrocytoma)
+ U tế bào đệm hình sao lan tỏa (Diffuse astrocytoma), bao gồm:
 U tế bào đệm hình sao dạng sợi (Fibrilary astrocytoma)
 U tế bào đệm hình sao dạng nguyên sinh
(Protoplasmic astrocytoma)
 U tế bào sao phồng (Gemistocytic astrocytoma)
- Độ 3: + U tế bào hình sao giảm biệt hóa (Anaplastic astrocytoma)
- Độ 4: + U nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma), bao gồm:
 U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma multiforme)
 U0 nguyên bào thần kinh đệm thể tế bào khổng lồ (Giant cell glioblastoma)
 Sarcom nguyên bào thần kinh đệm (Gliosarcoma)


20

+ U thần kinh đệm não (Gliomastosis Cerebri)
Mặc dù vậy, phân loại 2007 cũng bộc lộ nhiều hạn chế lớn, nó không thể
hiện được các đặc điểm phân tử, không giải thích được các đặc tính di truyền,

cũng như sự chuyển dạng, xu hướng phát triển, sự đáp ứng điều trị và tiên
lượng bệnh, mặc dù có những thể bệnh biểu hiện mô học giống nhau nhưng
phát triển cũng như đáp ứng điều trị là rất khác nhau.
Các nghiên cứu trong 2 thập kỷ qua đã làm sáng tỏ cơ sở di truyền của
việc tạo u dạng bình thường và một số dạng u não hiếm gặp, làm tăng khả
năng hiểu biết và đóng góp vào việc phân loại các khối u này. Một số biến đổi
về mặt di truyền đã được biết đến từ phân loại năm 2007, nhưng tại thời điểm
đó người ta không nghĩ rằng chúng có thể được sử dụng để xác định những
dạng u cụ thể; hơn nữa, chúng có thể cung cấp dữ liệu tiên lượng hay dự đoán
trong những mục chẩn đoán được thiết lập bởi mô học truyền thống.
Năm 2014, một hội nghị được tổ chức ở Haarlem, Hà Lan, dưới sự bảo
trợ của Hiệp hội bệnh học thần kinh quốc tế, đã đưa ra hướng dẫn kết hợp
những kết quả về mặt phân tử vào chẩn đoán u não, thiết lập giai đoạn cho
việc xét duyệt lại phân loại 2007của WHO. Bản cập nhật năm 2016 của WHO
đã phá vỡ nguyên tắc chẩn đoán dựa hoàn toàn vào vi thể của thế kỷ trước,
thay bằng sự kết hợp các đặc điểm phân tử cùng với các đặc điểm mô học vào
phân loại các dạng u hệ thần kinh trung ương [1].
Trong phân loại 2016 của WHO, các khối u nguyên bào thần kinh đệm
đều thuộc độ IV là độ ác tính cao nhất, bao gồm các nhóm:
(1) U nguyên bào thần kinh đệm, IDH- wildtype (chiếm khoảng 90%), tương ứng
với hầu hết với u nguyên bào thần kinh đệm mới hoặc nguyên phát được xác
định về mặt lâm sàng và chiếm ưu thế ở bệnh nhân trên 55 tuổi. Có 3 biến thể
là dưới nhóm bao gồm:
- U nguyên bào thần kinh đệm thể tế bào khổng lồ
- U nguyên bào thần kinh đệm có thành phần sarcoma
- U nguyên bào thần kinh đệm dạng biểu mô
(2) U nguyên bào thần kinh đệm, có đột biến IDH (chiếm khoảng 10%),


21

tương ứng với u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát với tiền sử u thần kinh
đệm lan toả độ thấp hơn trước đó và ưu thế ở bệnh nhân trẻ tuổi.
(3) u nguyên bào thần kinh đệm, NOS, chẩn đoán này dành cho những
khối u mà không xét nghiệm được một cách đầy đủ để đánh giá gen IDH.
1.4. Đặc điểm giải phẫu bệnh
1.4.1. Đại thể
Hình ảnh đại thể của u nguyên bào thần kinh đệm khá điển hình với ranh
giới hình vòng cung không rõ rệt, cắt ngang u có thể gặp màu xám hay hồng,
có điểm hoại tử màu vàng hoặc ở vùng có chảy máu thì đỏ nâu thẫm. Thành
mạch máu trong u tăng sinh dày. Có thể gặp nang hay nhiều ổ, u thường có
mật độ mềm và chỉ cứng khi xâm lấn dính vào màng não, gây chảy máu. Các
hạch thần kinh hay bị khối u xâm lấn, tạo các ổ sâu và xốp, đa phần chỉ có 1
ổ, đôi khi kèm các ổ vệ tinh nhỏ. Đường viền hình cầu của u có khi chiếm cả
phần chủ yếu của chất trắng, còn ở thùy trán, thái dương không lan tỏa đến
hạch nền não. Thể “con bướm” là u xâm lấn vào đến thể chai và lan sang 2
bên bán cầu.
1.4.2. Vi thể
Hình ảnh mô học vi thể của các khối u nguyên bào thần kinh đệm rất
khác nhau. Khối u luôn dày đặc tế bào, nhưng có thể đồng dạng hoặc đa hình
với nhiều giai đoạn trung gian giữa 2 loại tế bào. Lấy tế bào áp trên nền ướt
dễ dàng cho thấy mật độ tế bào u cao. Tính biệt hóa thấp, tạo sự giảm thiểu
các nhánh bào tương (sợi) và bắt màu nhân đậm, đa hình thái thường cho
phép chẩn đoán là u nguyên bào thần kinh đệm.
Quan sát siêu cấu trúc cho thấy tính chất đa hình của các khối u nguyên
bào thần kinh đệm. Màng tế bào nhiều nếp gấp khúc, ty thể tăng, tế bào loạn
sản, giảm biệt hóa rõ.Thường gặp hình ảnh phân bào của tế bào u, phần nhiều
là phân chia không điển hình. Mạch máu trong u nguyên bào thần kinh đệm
thay đổi, tăng sản nội mô xếp cụm lại. Nhân tế bào nội mô trải rộng hay gặp

22

hình phân chia, đôi khi thấy các điểm mao mạch thành dày lòng mạch giãn
tạo hình ảnh sao mạch [38].

Hình 1.2: Mô bệnh học Glioblastoma multiforme[10]
(A: Độ phóng đại 20 lần; B: Độ phóng đại 100 lần)
(Dấu hoa thị:Vùng hoại tử xung quanh tập trung dày đặc tế bào, Dấu mũi
tên: các điểm phân bào)
1.4.3. Một số dấu ấn phân tử [39]
Biến cố
Khuếch đại
Đột biến
Đột biến
Đột biến
Methyl hóa

Gen

Tần số tổng trong
Glioblastoma (%)

EGFR
IDH1/IDH2
TP53
PTEN
MGMT

34

12-20
31-38
24-37
44

Tần số trong

Tần số trong

Glioblastoma sơ

Glioblastoma

cấp (%)
36
10
28-29
25-40
43

thứ cấp (%)
8
80
65
4
73

1.5. Chẩn đoán
Chẩn đoán u não tế bào hình sao bậc cao dựa vào triệu chứng lâm sàng,
chẩn đoán hình ảnh đặc biệt là hình ảnh cộng hưởng từ, xét nghiệm mô bệnh

học và nhuộm hóa mô miễn dịch.Triệu chứng lâm sàng và đặc điểm hình ảnh
cộng hưởng từ có giá trị gợi ý loại u não, tuy nhiên để xác định chính xác phải
dựa vào xét nghiệm mô bệnh học sau phẫu thuật hoặc sinh thiết u.
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng
Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân u não tế bào hình sao


23

thay đỏi tùy thuộc vị trí, kích thước khối u. Một đặc điểm chung là các triệu
chứng lâm sàng sẽ tiến triển không ngừng. Khi kích thước khối u tăng lên,
phù nề xung quanh khối u tăng lên sẽ xuất hiện hội chứng tăng áp lục nôi sọ
[4], [5], [27].
1.5.1.1. Triệu chứng chung
- Đau đầu: đau đầu âm ỉ, liên tục, tăng dần là triệu chứng thường gặp,
80 – 90% bệnh nhân có triệu chứng đau đầu. Theo Kiều Đình Hùng (2006) có
100% bênh nhân có đau đầu. Đau đầu thường nặng hơn vào buổi sang và có
thể bắt đầu từ một vị trí sau đó lan ra khắp đầu. Đau đầu tăng khi thay đổi tư
thế, ho hoặc hắt hơi.
- Nôn, buồn nôn gặp ở 65 – 68% các trường hợp u não. Nôn thường là
dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ.
- Chóng mặt: Gặp ở khoảng 50% bệnh nhân u não. Có thể có rối loạn
thăng bằng, mất phối hợp động tác.
- Giảm hoặc mất trí nhớ.
-Thay đổi ở đáy mắt: phù gai thị là triệu chứng hay gặp,là biểu hiện của
hội chứng tăng áp lực nội sọ.
- Động kinh: động kinh toàn thể, động kinh cục bộ, cơn co giật thân não
1.5.1.2. Triệu chứng khu trú
Tùy vào vị trí khối u sẽ ảnh hưởng tới các vùng chức năng cụ thể gây ra
các triệu chứng thần kinh khu trú khác nhau.

- U não thùy trán: triệu chứng rối loạn tâm thần tương đối hay gặp: trạng
thái vô cảm, giảm trí nhớ, tâm thần trì trệ… U chèn ép vào dây thần kinh
khứu giác gây mất ngửi, nhìn mờ hoặc mù khi chèn ép dây thị giác.
- U não thùy thái dương: Do u chèn ép vào hồi móc sẽ gây nên ảo thính,
ảo khứu, ảo vị. Có thể có các cơn chóng mặt tiền đình – vỏ não. Rối loạn hoặc
mất ngôn ngữ do tổn thương trung tâm ngôn ngữ ở thùy thái dương của bán


24

cầu ưu thế.
- U não thùy chẩm: giảm thị lực và bán manh cùng bên.
- U não thùy đỉnh: u chèn ép vào vùng vận động gây liệt nửa người đối bên.
- U não thất: u gây giãn não thất, xuất hiện sớ các triệu chứng tăng ápluwcj
nội sọ. Ngoài ra u chèn ép vào vùng dưới đồi gây ra các triệu chứng thần kinh
khu trú.
1.5.2. Chẩn đoán hình ảnh
Trước đây việc chẩn đoán u não nói chung và u não tế bào hình sao nói
riêng thường dựa chủ yếu vào lâm sàng với hai hội chứng chính là tăng áp lực
nội sọ và các dấu hiệu thần kinh khu trú. Do vậy chẩn đoán thường muộn khi
các triệu chứng lâm sàng điển hình. Ngày nay, nhờ các tiến bộ của các
phương pháp chẩn đoán, đặc biệt là các phương tiện chẩn đoán hình ảnh, u
não ngày càng được chẩn đoán sớm hơn.
Đặc điểm chung trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính ( CT ) và cộng hưởng
từ (MRI) các khối u não:
- Dấu hiệu trực tiếp: xác định vị trí, kích thước, tính chất, ranh giới của
u. Các khối u não thường ngấm thuốc mạnh sau tiêm.
- Các dấu hiệu gián tiếp: hình ảnh phù não quanh u và dấu hiệu choán
chỗ trong não:
+ Phù não xung quanh: mức độ phù não có thể được đánh giá theo 3 mức

độ theo tác giả Kazner (1981) [40]:
 Độ 1: Rìa phù não < 2cm đường kính quanh u.
 Độ 2: Rìa phù não > 2cm quanh u, có thể chiếm tới một nửa bán cầu.
 Độ 3: Vùng phù não chiếm hơn một nửa bán cầu.
+ Dấu hiệu choán chỗ: thấy được sự thay đổi hình dạng, cấu trúc các não
thất, và sự dịch chuyển của đường giữa. Mức độ dịch chuyển đường giữa có
thể chia ra làm 3 mức độ:


25

 Độ 1: Dịch chuyển dưới 5mm.
 Độ 2: Dịch chuyển từ 5 – 10mm.
 Độ 3: Dịch chuyển trên 10mm. Khi đường giữa bị dịch chuyển
> 15mm cần phối hợp lâm sàng để xử lý cấp cứu.
- Những đặc điểm của u não tế bào thần kinh đệm bậc cao trên CT hay
MRI là sự hiện diện của phù não quanh u, xuất huyết, hoại tử và vôi hóa.
Ngoài ra, các đặc điểm thường thấy trong u não tế bào hình sao bậc cao là sự
tăng quang và xâm lấn xung quanh. Việc phá vỡ hàng rào máu não cũng góp
phần nâng cao độ tương phản. Các hình ảnh khác của u thường là có hoại tử
bên trong, vỏ bao dày bất thường (thường > 1cm), mật độ không đồng nhất.
Khác với u não tế bào hình sao bậc thấp, hình ảnh thường là u có mật độ
tương đói đồng nhất, vỏ bao mỏng (< 2mm) và không tăng quang.
1.5.2.1. Chụp cắt lớp vi tính (CT)
Hiện nay chụp cắt lớp vi tính được áp dụng rộng rãi và có giá trị trong
chẩn đoán các bệnh lý sọ não nói chung và u não nói riêng [5], [27], [41], [42].
Với Glioblastoma: Hình ảnh đặc hiệu là viền tăng tỷ trọng đậm, có hoại
tử trong u. Về hình thái: u có ranh giới không rõ, xâm ấn tổ chức xung quanh.
U có thể xâm lấn sang bán cầu đối diện.
Không tiêm thuốc: U đồng hoặc giảm tỷ trọng, cùng với giả tỷ trọng

trung tâm do hoại tử. Phù não rộng và đè đẩy, có thể có chảy máu, vôi hóa
trong u.
Có tiêm thuốc cản quang: bắt thuốc mạnh, không đồng nhất, viền u bắt
thuốc mạnh hơn.
1.5.2.2. Chụp cộng hưởng từ (MRI)
Chụp MRI đã mang lại những giá trị nhất định với 5 mục đích chính
hướng tới: chẩn đoán phân biệt tổn thương là khối u hay không u, u nguyên
phát hay thứ phát, u bậc thấp hay bậc cao, đánh giá sự lan rộng của khối u,