TìM HIỂU về tổn THưƠNG THẦN KINH TRUNG ưƠNG TRONG BỆNH BẠCH cầu cấp ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

TÌM HIỂU VỀ TỔN THƢƠNG
THẦN KINH TRUNG ƢƠNG TRONG
BỆNH BẠCH CẦU CẤP Ở TRẺ EM

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

Chuyên đề

TÌM HIỂU VỀ TỔN THƢƠNG THẦN
KINH TRUNG ƢƠNG TRONG BỆNH
BẠCH CẦU CẤP Ở TRẺ EM

Học viên: Đào Thị Nguyệt
Lớp : NT Nhi – khóa 41
GV hƣớng dẫn: TS. Bùi Ngọc Lan

HÀ NỘI - 2019


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
PHẦN 1: BỆNH BẠCH CẦU CẤP ............................................................... 3
1.1. Biểu hiện lâm sàng bệnh bạch cầu cấp ............................................... 3
1.2. Chẩn đoán và đánh giá nguy cơ bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em .............. 4
1.3. Điều trị bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em ................................................... 5
PHẦN 2: TỔN THƢƠNG THẦN KINH TRUNG ƢƠNG TRONG BỆNH
BẠCH CẦU CẤP Ở TRẺ EM........................................................................ 7
2.1. Biểu hiện tổn thƣơng thần kinh trung ƣơng trong bệnh bạch cầu cấp
khi chẩn đoán .............................................................................................. 7
2.2. Ảnh hƣởng của điều trị bệnh bạch cầu cấp lên hệ thần kinh trung ƣơng
9
2.2.1. Nhiễm độc thần kinh trung ƣơng do methotrexat ......................... 9
2.2.2. Huyết khối mạch máu ................................................................ 11
2.2.3. Nhiễm trùng thần kinh trung ƣơng ............................................. 13
2.2.4. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) .............. 13
PHẦN 3: KẾT LUẬN ................................................................................. 16
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 17


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ALL

: Bạch cầu cấp dòng lympho

AML

: Bạch cấu cấp dòng tủy

BCC

: Bạch cầu cấp

CT

: Cắt lớp vi tính

DVST

: Huyết khối xoang tĩnh mạch dƣới màng cứng

DW

: Chuỗi xung khuếch tán

MRI

: Cộng hƣởng từ

MTX

: Methotrexat

PRES

: Hội chứng não sau


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiệu quả của điều trị bệnh bạch cầu cấp (BCC) ở trẻ em đã có nhiều tiến
bộ trong ba mƣơi năm qua. Từ những năm 1960, ở trẻ em tỉ lệ điều trị khỏi
bệnh BCC dòng lympho (ALL) từ 5 – 10% và ngày nay, tỉ lệ điều trị khỏi
bệnh ALL lên tới 90% [1] và bệnh BCC dòng tủy (AML) là 40 – 50% [2], [3].
Hóa trị liệu là biện pháp chính trong phác đồ điều trị ở trẻ em. Trong đó, hóa
trị liệu toàn thân tác động đến tất cả các cơ quan trong cơ thể (cơ quan bệnh
và cơ quan lành), có cả hệ thống thần kinh trung ƣơng. Ngày nay nhờ kĩ thuật
chẩn đoán hình ảnh hiện đại, các bác sĩ lâm sàng đã cải thiện khả năng phân
loại nguy cơ, tiên lƣợng tái phát giúp tối ƣu hóa điều trị. Bên cạnh đó, tiêm
hóa chất nội tủy có vai trò quan trọng trong việc điều trị bệnh ở trẻ em mắc
BCC.
Tuy nhiên, có nhiều biến chứng thần kinh cấp tính và mạn tính xảy ra
trong quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh ảnh hƣởng đến trẻ. Rối loạn nhận
thức thần kinh và rối loạn chức năng nội tiết thần kinh là những ví dụ ảnh
hƣởng tiêu cực đến chất lƣợng cuộc sống của những bệnh nhân mắc BCC còn
sống sót. Tổn thƣơng thần kinh ở bệnh nhân BCC có thể gặp ở thời điểm chẩn
đoán bệnh, thời điểm bệnh tái phát hoặc trong quá trình điều trị. Ở bệnh nhân
nhận xạ trị vùng sọ, ung thƣ thứ phát trong vùng xạ trị bao gồm u não, ung
thƣ tuyến mang tai, ung thƣ biểu mô tuyến giáp, ung thƣ da có thể phát triển
nhiều năm sau khi hoàn thành liệu pháp [4]. Ở thời điểm chẩn đoán, ví dụ liệt
dây thần kinh kinh sọ có thể là dấu hiệu biểu hiện của bệnh BCC xâm lấn hệ
thần kinh trung ƣơng. Xuất huyết nội sọ với dấu hiệu thần kinh khu trú hoặc
thay đổi trạng thái tinh thần có thể biểu hiện phức tạp với số lƣợng bạch cầu
tăng rất cao. Huyết khối xoang tĩnh mạch dƣới màng cứng có thể xảy ra do rối
loạn đông máu ở thời điểm chẩn đoán hoặc xảy ra trong quá trình điều trị,


2
thƣờng là biến chứng của liệu pháp hóa trị liệu (ví dụ sử dụng asparaginase và

corticosteroid). Co giật có thể báo hiệu bệnh lí nội sọ nhƣ hội chứng não sau
(PRES) ở trẻ em có biểu hiện tăng huyết áp, đa số xảy ra trong pha cảm ứng
của hóa trị liệu. Trong một số ví dụ, tiêm methotrexat (MTX) nội tủy liên
quan tới nhiễm độc thần kinh cấp tính biểu hiện triệu chứng giống đột quỵ.
Tác dụng ức chế miễn dịch của các thuốc điều trị dẫn đến tăng nhiễm trùng hệ
thần kinh trung ƣơng và nhiễm trùng hệ thống. Vì vậy em xin làm chuyên đề
“Tìm hiểu về tổn thương thần kinh trung ương trong bệnh bạch cầu cấp ở
trẻ em”.


3

PHẦN 1:
BỆNH BẠCH CẦU CẤP
1.1. Biểu hiện lâm sàng bệnh bạch cầu cấp
Bệnh BCC chiếm khoảng 30% trong tất cả khối u ác tính ở trẻ em và là
bệnh ung thƣ phổ biến nhất đƣợc chẩn đoán ở trẻ nhỏ. ALL đƣợc chẩn đoán ở
khoảng 3000 trẻ và AML ở 500 trẻ mỗi năm ở Hoa Kỳ. BCC dòng tủy mạn
tính (CML) đƣợc chẩn đoán ít hơn 100 trẻ mỗi năm và BCC dòng lympho
mạn tính phổ biến ở ngƣời lớn nhƣng hiếm ở trẻ em. Ngày nay, tất cả trẻ em
mắc ALL đƣợc điều trị với liệu pháp hóa trị liệu toàn thân và tiêm hóa chất
nội tủy (kiểm soát bệnh ở hệ thần kinh trung ƣơng), trong khi AML và CML
thƣờng đáp ứng kém với hóa chất và thƣờng yêu cầu phải cấy ghép tủy xƣơng
để mang lại cơ hội tốt nhất chữa khỏi bệnh.
ALL chiếm khoảng 80% tất cả BCC ở trẻ em và trẻ vị thành niên, tuổi
trung bình chẩn đoán là 4 tuổi và hầu hết trẻ đƣợc chẩn đoán từ 4 – 6 tuổi. Trẻ
trai bị ảnh hƣởng nhiều hơn trẻ gái. Triệu chứng phổ biến là sốt, chảy máu và
đau xƣơng. Khám lâm sàng thƣờng thấy tình trạng xuất huyết hoặc những
mảng bầm tím, hạch lympho to và gan lách to. Sự thâm nhiễm ngoài tủy có
thể tìm thấy ở ở hệ thần kinh trung ƣơng, tinh hoàn và thận. Xét nghiệm điển

hình là tìm thấy tế bào lympho chƣa trƣởng trong máu ngoại vi. Số lƣợng
bạch cầu trong máu ngoại vi có thể thấp hoặc cao và ở khoảng 15 – 20% trẻ
em có số lƣợng bạch cầu cao hơn 50 G/L. Kiểm tra tủy xƣơng đƣợc tiến hành
để thiết lập chẩn đoán và chọc dịch não tủy đƣợc tiến hành ở thời điểm chẩn
đoán ban đầu để tìm tế bào ung thƣ trong dịch não tủy (BCC thâm nhiễm thần
kinh trung ƣơng).
AML chiếm 15 – 20% BCC mới chẩn đoán. AML phổ biến hơn 1 chút ở
trẻ sơ sinh và trẻ vị thành niên và tỉ lệ mắc cao ở trẻ mắc hội chứng Down.


4

Triệu chứng bao gồm da xanh, niêm mạc nhợt, mệt mỏi, xuất huyết và sốt. Sự
thâm nhiễm cơ quan ít phổ biến hơn ở AML. Số lƣợng bạch cầu ban đầu
trong AML thƣờng nhỏ hơn 50 G/L nhƣng một số trƣờng hợp số lƣợng bạch
cầu tăng rất cao (> 100 G/L, khoảng 20% trƣờng hợp mắc AML). Một lần
nữa, kiểm tra tủy xƣơng là xét nghiệm sử dụng để thiết lập chẩn đoán và chọc
dịch não tủy đƣợc sử dụng để xác định sự thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng ở
thời điểm chẩn đoán.
1.2. Chẩn đoán và đánh giá nguy cơ bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em
BCC là bệnh lí ác tính toàn thân do rối loạn quá trình điều hòa, sự tăng
lên của dòng tế bào lympho chƣa trƣởng thành hoặc tế bào gốc dòng tủy bị
chặn ở một giai đoạn của quá trình biệt hóa.
Trong ALL, các tiêu chí khác nhau đã đƣợc sử dụng để đánh giá nguy cơ
và phân tầng điều trị. Tại Bệnh viện nghiên cứu trẻ em ở thành phố Jude, sự
bất thƣờng di truyền của tế bào bạch cầu (đặc điểm về gen), tình trạng thần
kinh trung ƣơng và đáp ứng điều trị với giai đoạn cảm ứng là yếu tố chính
đƣợc sử dụng để phân tầng nguy cơ. Đặc điểm về gen của các tế bào bạch cầu
đƣợc sử dụng trong phân tầng nguy cơ bao gồm sự chuyển đoạn t (9;22)
(nhiễm sắc thể Philadelphia) với sự hợp nhất của BCR – ABL, chuyển đoạn t

(1;19) với sự hợp nhất E2A-PBX1, t (4;11) với sự hợp nhất MLL – AF4,
chuyển đoạn t (12;21) với sự hợp nhất TEL – AML1, đa bội thể (> 50 nhiễm
sắc thể) và thiểu bội (< 45 nhiễm sắc thể).
Kiểm tra dịch não tủy ở thời điểm chẩn đoán để xác định sự hiện diện
của tế bào ung thƣ trong hệ thần kinh trung ƣơng là yếu tố quan trọng trong
chỉ định trị liệu trực tiếp ở thần kinh trung ƣơng ở trẻ em mắc BCC. Nhiều trẻ
em có tế bào blast ở trong dịch não tủy mà không có triệu chứng trong khi
bệnh lí thần kinh có thể biểu hiện với triệu chứng lâm sàng là kích thích, đau
đầu, thỉnh thoảng nôn vọt, co giật hoặc tăng cân bất thƣờng. Bệnh nhân bị
thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng có thể có biểu hiện liệt dây thần kinh sọ


5
(thƣờng là dây VII, dây VI hoặc dây III) [5]. Bệnh lí thần kinh trung ƣơng
tiến triển có thể biểu hiện với phù nề và bệnh võng mạc lan tỏa. Định nghĩa
quốc tế về sự thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng là sự hiện diện của tế bào
bạch cầu non ≥ 5 tế bào/l và/hoặc sự hiện diện của khối u ở não hoặc liệt
dây thần kinh sọ. Hiện tại hệ thống phân loại quốc tế cho thâm nhiễm thần
kinh đƣợc đề xuất bởi bệnh viện nghiên cứu trẻ em ở Jude (bảng 1) [6]. Thâm
nhiễm thần kinh trung ƣơng biểu hiện ở 3% trẻ em ở thời điểm chẩn đoán.
Bảng 1: Phân loại trạng thái thần kinh
Phân loại

Tế bào blast trong

Số lƣợng bạch cầu

dịch não tủy

(tế bào/l)

Mức 1

Không

Mức 2

Có

<5

Mức 3

Có

≥5

Có

Bất kỳ

Chạm ven trong quá trình
chọc với tế bào blast *

*Chạm ven trong quá trình chọc dịch não tủy với tế bào hồng cầu ≥ 10/l.
Phân tích tủy xƣơng để đánh giá tồn dƣ tối thiểu (MRD) sau thuyên giảm
giai đoạn cảm ứng đƣợc sử dụng để đánh giá nguy cơ và trị liệu tiếp theo sau
khi bệnh thuyên giảm. Nguy cơ tái phát của AML cũng đƣợc đánh giá bởi bất
thƣờng di truyền và sự thuyên giảm sau giai đoạn cảm ứng.
1.3.

Điều trị bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em
Các kĩ thuật điều trị hiện tại cho ALL phần lớn chủ yếu là hóa trị liệu

toàn thân. Để đƣa đến hiệu quả, sự thuyên giảm kéo dài và tỉ lệ sống sót
chung ở bệnh nhân ALL phụ thuộc phần lớn vào tác dụng đích của liệu pháp
hóa trị liệu, đáng chú ý nhất là thần kinh trung ƣơng. Bệnh nhân ALL – nguy
cơ thƣờng có thể dự đoán tỉ lệ sống sót không bệnh tốt hơn 90%, và những
bệnh nhân ALL – nguy cơ cao có thể dự đoán 60 – 80% sống sót lâu dài.


6
Trị liệu của ALL bao gồm 4 giai đoạn điều trị với độ mạnh của mỗi giai
đoạn đƣợc xác định bởi phân tầng nguy cơ. Chúng bao gồm giai đoạn cảm
ứng (tấn công), giai đoạn củng cố, giai đoạn tái tấn công và giai đoạn duy trì.
Tiêm hóa chất nội tủy là một phần của tất cả các giai đoạn. Khoảng 5 – 8%
bệnh nhân ALL nguy cơ cao đƣợc điều trị với cấy ghép tủy.
Tiêm hóa chất cytarabine nội tủy đã đạt đƣợc nồng độ trong dịch não tủy
nhƣng không có tác dụng toàn thân. Tiêm nội tủy MTX hoặc bộ ba MTX,
cytarabine và hydrocortison có thể đƣợc áp dụng lúc chẩn đoán. Tuy nhiên, sự
biểu hiện của suy thận (thƣờng xảy ra ở thời điểm chẩn đoán) làm giảm sự
thanh thải MTX và dẫn đến nhiễm độc. Ở nhiều bệnh nhân, nồng độ MTX
trong máu phải đƣợc thải ra ngoài và sử dụng leucovorin giải độc.
Giai đoạn cảm ứng
Mục tiêu của giai đoạn cảm ứng trong 4 – 6 tuần là giảm gánh nặng của
khối u và phục hồi khả năng tạo máu. Giai đoạn cảm ứng đang thành công ở
97 – 99% trẻ em, bao gồm sử dụng thuốc prednisone, vincristine,
daunorubicin, asparaginase và tiêm hóa chất nội tủy, sau đó là
cyclophosphamide, cytarabine và 6 – mercaptopurin. Bộ ba tiêm hóa chất nội
tủy hoặc tiêm MTX đơn độc đƣợc sử dụng trong giai đoạn cảm ứng và tiếp

tục trong giai đoạn củng cố.

Giai đoạn củng cố, tái tấn công và duy trì

Sau giai đoạn cảm ứng thành công, giai đoạn củng cố đƣợc sử dụng liều
cao MTX toàn thân (2,5 – 5g/m2 ) ở nhóm nguy cơ thấp và 5g/m2 ở nhóm
nguy cơ chuẩn và nguy cơ cao. Uống hàng ngày 6 – mercaptopurine (50mg/
m2) cũng đƣợc sử dụng. Giai đoạn duy trì thƣờng kéo dài trong 3 năm với trẻ
trai và 2,5 năm với trẻ gái. Điều trị tái tấn công là một phần không thể thiếu
trong điều trị ALL và sử dụng ở 2 tuần là tuần 7 và tuần 17 sau khi kiểm tra
tủy xƣơng để đánh giá sự thuyên giảm bệnh.


7

PHẦN 2:
TỔN THƢƠNG THẦN KINH TRUNG ƢƠNG TRONG BỆNH
BẠCH CẦU CẤP Ở TRẺ EM
2.1. Biểu hiện tổn thƣơng thần kinh trung ƣơng trong bệnh bạch cầu cấp
khi chẩn đoán
Giống nhƣ bệnh nhân ALL, biểu hiện thần kinh trung ƣơng ở bệnh nhân
AML thƣờng không triệu chứng. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể biểu
hiện với triệu chứng tăng bạch cầu non. Tăng bạch cầu non có thể xảy ra ở bất
kì vị trí nào trong cơ thể nhƣng thƣờng xảy ra ở vùng đầu, cổ và cột sống.
Hình ảnh cắt lớp vi tính (CT) và cộng hƣởng từ (MRI) của vùng ảnh
hƣởng thƣờng cho thấy sự tập trung cao tế bào bạch cầu non. Ở cả AML và
ALL, tích cực điều trị với hóa chất thƣờng gây ra ly giải nhanh của khối u. Xạ
trị và/ hoặc phẫu thuật thƣờng dùng để điều trị bệnh nhân có triệu chứng. Di
chứng dài hạn có thể xảy ra nhƣng điều trị tích cực khối u cho phép hồi phục
hoàn toàn về chức năng. Chú ý rằng hình ảnh tăng tập trung bạch cầu non có

thể là biểu hiện của tái phát AML và ALL.
Tình trạng ứ bạch cầu (ứ đọng bạch cầu non trong hệ thống vi tuần hoàn)
phổ biến ở AML hơn ALL. Ứ bạch cầu có thể dẫn đến tử vong do xuất huyết
não hoặc xuất huyết phổi khi không chẩn đoán và điều trị kịp thời [7]. Hội
chứng nhồi máu não đa ổ ở một bên bán cầu đã đƣợc quan sát thấy ở bệnh
nhân ung thƣ có biểu hiện của tình trạng đông máu nội mạc lan tỏa (D.I.C)
[8].
Tại bệnh viện Jude, trong một nghiên cứu thấy rằng bạch cầu tăng rất
cao đƣợc xác định trong 178 trƣờng hợp (8% trong nhóm bệnh nhân ALL)
với bạch cầu > 200 G/L. Bốn bệnh nhân trong nhóm đó với bạch cầu > 400
G/L có biểu hiện xuất huyết ở thần kinh trung ƣơng. Ở nhóm bệnh nhân này,


8

16 bệnh nhân có biến chứng thần kinh và 12 bệnh nhân có triệu chứng lúc
chẩn đoán. Biến chứng nghiêm trọng của ứ bạch cầu thƣờng không phổ biến ở
trẻ ALL [9]. Triệu chứng của tình trạng ứ bạch cầu có thể đa dạng từ ngủ gà
đến sững sờ. Ứ bạch cầu điển hình xảy ra khi bạch cầu tăng rất cao nhƣng
cũng có thể xảy ra khi số lƣợng bạch cầu thấp hơn phản ánh yếu tố chƣa xác
định và tƣơng tác giữa bệnh, mô và nội mạc. Thiếu oxy và huyết khối có thể
xảy ra sau đó, muộn hơn có thể dẫn đến xuất huyết não nhu mô [hình 1].
Hình ảnh đƣợc xác định khi có triệu chứng thần kinh khu trú, gợi ý xuất huyết
trong nhu mô não. Điều trị hỗ trợ bao gồm bù nƣớc, phòng ngừa hội chứng ly
giải u và D.I.C và sau đó có thể điều trị giảm nhanh bạch cầu gồm hóa trị liệu
cảm ứng, có thể thay máu (ở trẻ rất nhỏ) [hình 2]. Tại bệnh viện Jude, thay
máu đƣợc tiến hành ở bệnh nhân ALL với số lƣợng bạch cầu > 400 G/L và ở
bệnh nhân AML với bạch cầu > 100 G/L. Tuy nhiên giá trị của quy trình này
không đƣợc chứng minh trong một thử nghiệm nào.

Hình 1: Trẻ sơ sinh đƣợc chẩn đoán ALL biểu hiện co giật. Số lƣợng bạch
cầu là 75 G/L và tiểu cầu 3 G/L. Hình ảnh CT (trái) và MRI (T2 ở giữa, T1
bên phải) chụp cách nhau 72 giờ. Xuất huyết đƣợc cho là thứ phát sau tăng
bạch cầu và giảm tiểu cầu.


9

Hình 2: Trẻ nam 18 tuổi có tình trạng tăng bạch cầu (409 G/L) và giảm tiểu
cầu (34 G/L), vào viện với triệu chứng mất thị lực trung tâm mắt trái, đau đầu.
Hình ảnh CT với xuất huyết não và xuất huyết tiểu não.
2.2. Ảnh hƣởng của điều trị bệnh bạch cầu cấp lên hệ thần kinh trung
ƣơng
2.2.1. Nhiễm độc thần kinh trung ương do methotrexat
MTX là một chất tác dụng chống chuyển hóa, thƣờng dùng điều trị trong
bệnh ALL cả trong liệu pháp toàn thân hay tiêm nội tủy. Độc tính cấp của
thuốc đƣợc biết là ức chế tủy, viêm niêm mạc, độc trên thận, gan và trên thần
kinh. MTX là chất thƣơng tự folate và tác dụng ức chế men dihydrofolat
reductase, dẫn đến ức chế quá trình chuyển hóa folate thành tetrahydrofolate,
ức chế sự nhân lên của tế bào. MTX có thể vƣợt qua hàng rào máu não. Tuy
nhiên thuốc vẫn đƣợc tiêm nội tủy ở trẻ em ALL để kiểm soát biến chứng
thần kinh trung ƣơng. Bắt đầu từ những năm 1990, một vài trƣờng hợp báo
cáo MTX gây ra triệu chứng giống đột quỵ cấp. Bệnh nhân thƣờng biểu hiện
điển hình với dấu hiệu thần kinh khu trú nhƣ liệt nửa ngƣời, mất ngôn ngữ
[9]. Rất hiếm tiêm hóa chất nội tủy có thể dẫn đến liệt hai chi dƣới và biểu
hiện bàng quang thần kinh [hình 3]. Trong khi cơ chế chính xác mà MTX gây
ra những thay đổi chƣa đƣợc biết rõ, một vài giả thuyết cho rằng nó có thể
liên quan với tình trạng bất thƣờng tƣới máu thoáng qua và bệnh lí mạch máu
nhỏ, có thể liên quan đến mức tăng homocystein.

10

Hình 3: Bệnh lý tủy sống do MTX. Trẻ nữ 7 tuổi điều trị ALL 2 năm trƣớc
đó, sau đó bị tái phát ở thần kinh trung ƣơng và đƣợc điều trị xạ trị sọ não và
5 đợt tiêm MTX nội tủy. Sau đó bệnh nhân xuất hiện yếu 2 chi dƣới và tiểu
tiện không tự chủ. Hình ảnh MRI ban đầu của cột sống bình thƣờng. Hình a:
Trên chuỗi xung T2W, không tiêm thuốc thu đƣợc sau 2 tuần triệu chứng vẫn
kéo dài chỉ ra tăng tín hiệu trên T2 kéo dài ở mặt lƣng của tủy sống ngực.
Hình b-e: chuỗi xung T2W không tiêm thuốc (b), T1W có tiêm thuốc (c), T2
không tiêm thuốc trên mặt phẳng axial (d), hình ảnh trên T1W tiêm thuốc trên
mặt phẳng axial (e) sau 6 tuần vẫn biểu hiện liệt.
Hình ảnh điển hình trên chuỗi xung khuếch tán (DW) cho phép chẩn
đoán, đó là khu vực hạn chế khuếch tán trong vùng chất trắng mà tƣơng ứng
với vùng biểu hiện lâm sàng của dấu hiệu thần kinh khu trú, thƣờng không
thấy bất thƣờng trên T2W, FLAIR hoặc tăng tín hiệu trên T1W [hình 4]. Khả
năng đảo ngƣợc nhanh chóng của những tổn thƣơng trên chuỗi xung DW
không có dấu hiệu thần kinh khu trú kéo dài trên lâm sàng ở hầu hết bệnh
nhân cho thấy hạn chế khuếch tán tạm thời trên chuỗi xung DW mà tế bào
chết có thể hồi phục.


11
Các triệu chứng thƣờng hồi phục trong vòng một tuần và bệnh nhân
thƣờng tiếp tục điều trị MTX sau khi tạm dừng một thời gian ngắn và các
triệu chứng lâm sàng hồi phục. Khi mà bắt đầu điều trị lại cần chú ý cung cấp
folate sau khi dùng MTX và làm giảm tần suất tiêm MTX nội tủy khi triệu
chứng lâm sàng cải thiện. Tỉ lệ bệnh nhân mắc biến chứng này khi điều trị
ALL đƣợc báo cáo 3 – 10%. Mặc dù có nhiều triệu chứng cảnh báo và tìm
thấy hình ảnh tổn thƣơng trong tình huống này nhƣng hiện tại không có điều

trị nào giúp cải thiện hay hồi phục nhanh chóng tình trạng này và nó thƣờng
an toàn để tiếp tục điều trị. Biến chứng thần kinh lâu dài chƣa đƣợc biết rõ.

Hình 4: Bệnh nhân nữ 7 tuổi mắc ALL biểu hiện múa vờn sau tiêm MTX nội
tủy 12 ngày trƣớc. Hình ảnh chỉ ra tín hiệu bất thƣờng ở vùng đầu nhân đuôi
bên phải.
2.2.2. Huyết khối mạch máu
Trong sinh bệnh học, dấu hiệu và triệu chứng của tăng bạch cầu và ứ trệ
bạch cầu xảy ra quanh thời điểm chẩn đoán. Một điều rõ ràng rằng trẻ em mắc
ALL và AML có nguy cơ huyết khối ở thời điểm chẩn đoán và trong quá trình
điều trị liên quan đến rối loạn quá trình cầm máu do bệnh và do hóa chất. Sự
kết hợp giữa L-asparaginase và corticoid tạo ra huyết khối ở bệnh nhân điều
trị ALL. Vị trí huyết khối hay gặp nhất là ở tĩnh mạch và phổ biến hơn cả là
trong xoang tĩnh mạch dƣới màng cứng và tĩnh mạch vỏ não.


12
Để xác định tỉ lệ và các yếu tố nguy cơ liên quan với huyết khối ở trẻ
ALL, một nghiên cứu tiến cứu phân tích lớn bao gồm 1752 trẻ ALL với 49
trƣờng hợp huyết khối ở thần kinh trung ƣơng (26 trƣờng hợp xác định rõ
ràng có nguồn gốc tĩnh mạch) [10]. Huyết khối thần kinh trung ƣơng và huyết
khối chi trên xảy ra nhiều nhất với tỉ lệ tƣơng tự. Điều đó cho thấy rằng giai
đoạn cảm ứng và dùng asparaginase (có thể với liều thấp kéo dài) là những
yếu tố nguy cơ nhƣng chƣa đƣợc kết luận rõ ràng. Tuy nhiên không thể chối
cãi đƣợc rằng việc dùng đồng thời steroid và asparaginase dẫn đến làm tăng
nguy cơ huyết khối.
Trẻ em mắc huyết khối xoang tĩnh mạch dƣới màng cứng điển hình
thƣờng có triệu chứng đau đầu dữ dội và thƣờng đang đƣợc nhận hoặc gần
đây đƣợc nhận asparaginase cùng với steroid. Thay đổi ý thức, co giật và dấu
hiệu thần kinh khu trú xảy ra thƣờng gợi ý bệnh lí nặng nhƣ xuất huyết não

hoặc nhồi máu não. Hình ảnh của huyết khối xoang tĩnh mạch dƣới màng
cứng (DVST) và huyết khối tĩnh mạch vỏ não có thể khó đánh giá, nhƣng đó
là điều quan trọng để chẩn đoán. Trong nhiều năm qua, hình ảnh MRI là lựa
chọn để đánh giá huyết khối động mạch và tĩnh mạch [hình 5].

Hình 5: Trẻ nam 19 tuổi có tiền sử bệnh lí não tăng bạch cầu đƣợc theo dõi
bằng hình ảnh MRI. Trong khi không có triệu chứng lâm sàng, hình ảnh MRI
cho thấy hình ảnh huyết khối tĩnh mạch vỏ não.


13
2.2.3. Nhiễm trùng thần kinh trung ƣơng
Ức chế tủy và ức chế miễn dịch do bệnh và do điều trị ở trẻ BCC là nguy
cơ cao cho nhiễm trùng và có thể ảnh hƣởng đến thần kinh trung ƣơng. Mức
độ giảm bạch cầu hạt và thời gian giảm bạch cầu hạt là nguy cơ chính của tình
trạng nhiễm trùng và sốt là dấu hiệu chỉ điểm đầu tiên của tình trạng nhiễm
trùng nặng. Trong một nghiên cứu gần đây gồm 183 trƣờng hợp sốt giảm
bạch cầu hạt ở trẻ em mắc ung thƣ đang điều trị, có 45 trƣờng hợp (24,6%)
mắc ALL và 18 trƣờng hợp (9,8%) mắc AML hoặc rối loạn sinh tủy. Nhiễm
trùng thần kinh trung ƣơng thƣờng ít xảy ra có thể do điều trị và dự phòng
kháng sinh và thuốc chống nấm tốt. Tuy nhiên đôi khi cũng xảy ra viêm màng
não do vi khuẩn, viêm cơ tim hoặc khối áp xe trong nhu mô não. Trong một
nghiên cứu của Campebll năm 1977 về biến chứng thần kinh trung ƣơng
trong quá trình điều trị BCC ở trẻ em, tác giả ghi nhận nhiễm trùng thần kinh
trung ƣơng xảy ra ở 21 trong số 438 trƣờng hợp, trong đó 12 trƣờng hợp do
virus và 9 trƣờng hợp do vi khuẩn. Trong số các virus hay gặp thì sởi và thủy
đậu là hay gặp nhất. Còn nguyên nhân do vi khuẩn hay gặp do tụ cầu da
Staphylococcus epidermidis [11].
Ở những bệnh nhân đƣợc điều trị bằng ghép tế bào gốc, nhiễm trùng thần
kinh trung ƣơng có thể do nhiều vi sinh vật cơ hội nhƣ vi khuẩn,

toxoplasmosis, cytomegalovirus, herpes, nấm và kí sinh trùng. Hình ảnh MRI
đƣợc lựa chọn để phát hiện nhiễm trùng thần kinh trung ƣơng ở bệnh nhân
nhận ghép.
2.2.4. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)
PRES là một bệnh lí thần kinh cấp tính mà có thể liên quan đến một số
bệnh lí bao gồm tổn thƣơng thận, rối loạn mô liên kết, bệnh lí huyết học, bệnh
lí ung thƣ và sản giật. PRES đƣợc cho là gây ra bởi mất cân bằng trong cơ chế
điều hòa tự động giúp duy trì áp lực máu não. Cyclosporin là thuốc liên quan
đến PRES. Khởi phát của PRES thƣờng đƣợc báo trƣớc bởi triệu chứng co


14
giật, thƣờng xảy ra trƣớc khi đau đầu, thay đổi ý thức, mất ngôn ngữ, thay đổi
thị giác hoặc kết hợp các triệu chứng trên. Các tổn thƣơng điển hình trên cộng
hƣởng từ có thể là phù nề thoáng qua của chất trắng dƣới vỏ thấy rõ trên xung
T2 hoặc FLAIR. Các bất thƣờng xảy ra chủ yếu ở các vùng của não đƣợc
cung cấp máu bởi động mạch não sau nhƣ vùng thái dƣơng – chẩm, vùng
chẩm và vùng đỉnh. Hội chứng này thƣờng liên quan đến tình trạng tăng huyết
áp nhƣng không phải lúc nào cũng do tăng huyết áp gây ra. Nếu đƣợc nhận
biết và điều trị kịp thời, hội chứng này thƣờng sẽ phục hồi trong một vài tuần,
sự phục hồi trên MRI đƣợc nhận thấy trong một thời gian sau đó.
Triệu chứng lâm sàng của PRES khá đa dạng với các mức độ khác nhau.
Rối loạn thị giác có thể biểu hiện nhƣ mờ mắt, bán manh hoặc mù. Rối loạn ý
thức có thể gặp các mức độ nhƣ nhầm lẫn, kích động hay hôn mê. Các triệu
chứng khác ít gặp hơn có thể gặp nhƣ buồn nôn, nôn hoặc các dấu hiệu thần
kinh khu trú. Động kinh và trạng thái động kinh là những triệu chứng khá phổ
biến nhất là co giật cục bộ, các biểu hiện động kinh không có giật cũng có thể
gặp nhƣ nhìn chằm chằm, quay đầu, chớp mắt hoặc các động tác dập khuôn.

Hình 6: Triệu chứng lâm sàng của PRES [12]

15
Cho tới nay ba giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của PRES đƣợc đề xuất,
bao gồm: (1) co thắt mạch máu não gây nhồi máu não thứ phát, (2) phù mạch
do thất bại trong cơ chế tự điều chỉnh lƣu lƣợng máu của não, (3) tổn thƣơng
hàng rào máu não do tổn thƣơng các tế bào nội mạch gây ra thấm protein và
các chất viêm vào não. PRES đƣợc chẩn đoán dựa trên các biểu hiện lâm sàng
đa dạng kết hợp với các biện pháp chẩn đoán hình ảnh. Trong giai đoạn cấp
tính, chụp cắt lớp vi tính cho phép đánh giá sơ bộ tổn thƣơng và giúp loại trừ
nguyên nhân xuất huyết não hoặc các tổn thƣơng choán chỗ trong não, huyết
khối xoang tĩnh mạch não, nhồi máu não cục bộ. Tuy nhiên, trong nhiều
trƣờng hợp hình ảnh CT có thể bình thƣờng. Vì vậy, nếu đầy đủ điều kiện,
nên ƣu tiên sử dụng chụp MRI sọ não khi hƣớng tới chẩn đoán PRES. Tổn
thƣơng của PRES trên chụp MRI điển hình bao gồm những bất thƣờng về
chất trắng 2 bên vùng đƣợc cung cấp máu bởi động mạch não sau của bán cầu
2 bên, ảnh hƣởng chủ yếu ở vùng thùy chẩm, thùy đỉnh và vùng bao trong.
Chƣa có điều trị đặc hiệu cho PRES, các biện pháp điều trị giúp đẩy
nhanh tiến trình phục hồi và tránh các biến chứng bao gồm: kiểm soát huyết
áp tích cực, ngừng tiếp xúc với các yếu tố đƣợc cho là nguyên nhân của PRES
nhƣ sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch, điều trị tốt bệnh nền, sử dụng thuốc
chống động kinh. Về mặt lí thuyết, corticoid có khả năng cải thiện phù não
nhƣng chƣa có bằng chứng sử dụng corticoid trong điều trị PRES.
Trong nghiên cứu tại bệnh viện Jude, các yếu tố ảnh hƣởng đến PRES
bao gồm tăng huyết áp, thuốc gây độc tế bào và thuốc ức chế miễn dịch. Mối
liên quan giữa PRES và pha cảm ứng không phải là ngẫu nhiên vì đây là pha
có sự ly giải khối u nhanh chóng có thể ảnh hƣởng đến chức năng thận và sự
giữ muối do điều trị prednisone dẫn đến tăng huyết áp. Hình ảnh MRI thƣờng
đƣợc dùng để đánh giá ở những bệnh nhân này, cho thấy bất thƣờng ở vùng
sau của não [13].

16

PHẦN 3:
KẾT LUẬN
Tổn thƣơng thần kinh trung ƣơng trong bệnh BCC có thể gặp ở nhiều
thời điểm trong quá trình điều trị bệnh. Bệnh này thƣờng đƣợc phát hiện ở trẻ
thông qua xét nghiệm dịch não tủy. Ở thời điểm chẩn đoán, liệt dây thần kinh
kinh sọ có thể là dấu hiệu biểu hiện của bệnh xâm lấn hệ thần kinh trung
ƣơng. Xuất huyết nội sọ với dấu hiệu thần kinh khu trú hoặc thay đổi trạng
thái tinh thần có thể biểu hiện phức tạp với số lƣợng bạch cầu tăng rất cao.
Huyết khối xoang tĩnh mạch dƣới màng cứng có thể xảy ra do rối loạn đông
máu ở thời điểm chẩn đoán hoặc xảy ra trong quá trình điều trị, thƣờng là biến
chứng của liệu pháp hóa trị liệu. Co giật có thể báo hiệu bệnh lí nội sọ nhƣ hội
chứng não sau ở trẻ có biểu hiện tăng huyết áp, đa số xảy ra trong pha cảm
ứng của hóa trị liệu. Tác dụng ức chế miễn dịch của các thuốc điều trị dẫn đến
tăng nhiễm trùng hệ thần kinh trung ƣơng và nhiễm trùng hệ thống. Vì vậy
cần phải nghĩ đến tổn thƣơng thần kinh trung ƣơng ở bệnh nhi ung thƣ đang
điều trị hóa chất có xuất hiện các triệu chứng thần kinh. Khi đó bệnh nhân cần
đƣợc chọc dịch não tủy và chụp CT hoặc chụp MRI sọ não để xác định chẩn
đoán.


17

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Pui C.H, Evans W.E (2006). Treatment of acute lymphoblastic leukemia.

N Engl J Med, 354:166 – 178.

2.

Creutzig U., Zimmermann M., Ritter J., et al (2005). Treatment
strategies and long-term results in paediatric patients treated in four
consecutive AML-BFM trials. Leukemia 19:2030 – 2042.

3.

Gibson B.E, Wheatley K., Hann I.M, et al (2005). Treatment strategy
and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK
AML trials. Leukemia, 19:2130–2138.

4.

Pui C.H, Cheng C., Leung W., et al (2003). Extended follow-up of long-term
survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 349:640 –
649.

5.

Kun L.E (2007). Leukemias in children. Pediatric Radiation Oncology, 15 – 39.

6.

Mahmoud H.H, Rivera G.K, Hancock M.L, et al (1993). Low leukocyte counts
with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute
lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 329:314 – 319.

7.

Majhail N.S, Lichtin A.E (2004). Acute leukemia with a very high leukocyte
count: confronting a medical emergency. Cleve Clin J Med, 71 : 633 – 637.

8.

Chen C.Y, Zimmerman R.A, Faro S., et al (1996). Childhood leukemia: central
nervous system abnormalities during and after treatment. AJNR Am J
Neuroradiol, 17 : 295 – 310.

9.

Lowe E.J, Pui C.H, Hancock M.L, et al (2005). Early complications in children
with acute lymphoblastic leukemia presenting with hyperleukocytosis. Pediatr
Blood Cancer, 45 : 10 – 15.

10. Caruso V., Iacoviello L., Di Castelnuovo A., et al (2006). Thrombotic
complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17
prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood, 108: 2216–2222.


18

11. Campbell R.H.A, et al (1977). Neurological complications of childhood
leukaemia. Archives of Disease in Childhood, 52, 850 – 858.
12. De Laat P, Te Winkel M.L, Devos A.S et al (2011). Posterior reversible
encephalopathy syndrome in childhood cancer. Ann Oncol, 22(2): 472 –
478.
13. Laningham F.H, et al (2007). Childhood central nervous system

leukemia: historical perspectives, current therapy, and acute neurological
sequelae. Neuroradiology, 49: 873 – 888.