Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch của u tương bào

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hiện nay đang là một vấn đề tồn tại nghiên cứu, không chỉ ở
Việt Nam mà trên toàn thế giới. Theo ghi nhận ung thư toàn cầu, số ca ung thư
mới mắc hiện đang tăng nhanh ở cả hai giới. Tần suất mới mắc trung bình ở nữ
năm 2012 là 134,9/100 000 dân, con số này cao hơn số lượng thống kê năm
2000 là hơn 20% (101,6/100 000 dân). Ở nam giới, tình trạng bệnh cũng tương
tự. Số lượng mới mắc thống kê được năm 2012 là 181,3/100 000 so với
141,6/100 000 trong năm 2000. Trong số các ung thư thì u tương bào không phải
là một ung thư thường gặp. Đây là một bệnh lý được tạo nên bởi sự phát triển
bất thường của các tương bào trong tủy xương hoặc ở mô mềm. U tương bào
có thể được tìm thấy ở một vị trí: xương hoặc cơ quan khác ngoài xương hay
nhiều vị trí khác nhau. Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG)
năm 2008, u tương bào gồm 2 nhóm chính: u tương bào đơn độc ở xương và u
tương bào ngoài xương [1]. Còn theo Hiệp hội Đa u tủy Quốc tế năm (2009),
đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán u tương bào cho 3 nhóm chính: u tương
bào đơn độc ở xương, u tương bào ngoài xương, u tương bào đơn độc đa vị trí
(+/-) [2]. U tương bào đơn độc ở xương phổ biến nhất, chiếm 3-5% các bệnh
lý ác tính của tương bào. Bệnh hay gặp ở nam giới hơn nữ giới với tỉ lệ 2/1
[3]. Ở Việt Nam, hiện nay vẫn chưa có thống kê cụ thể về tần suất mắc bệnh
và tử vong của u tương bào.
Triệu chứng lâm sàng của u tương bào nghèo nàn, tùy thuộc vào vị trí u,
phổ biến nhất là đau xương (nếu tổn thương ở xương) hoặc có thể gặp chảy
máu cam, cháy nước nũi, khó thở (nếu tổn thương ngoài xương). Những triệu
chứng này cũng hay gặp trong các bệnh thông thường khác như thoái hóa,
thoát vị cột sống hay viêm nhiễm đường hô hấp. Chính vì vậy, người bệnh dễ
chủ quan bỏ qua các triệu chứng, không đi khám khi bệnh còn ở giai đoạn


2

sớm. U tương bào ở xương nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời,
bệnh kéo dài dễ gây ra hội chứng chèn ép tủy, rễ thần kinh, biểu hiện liệt hai
chân, rối loạn chức năng đại tiểu tiện… làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống cũng như tuổi thọ của bệnh nhân.
Mặc dù là một u hiếm gặp nhưng vẫn đề chẩn đoán chính xác lại vô cùng
gian nan. Nguyên nhân là do biểu hiện lâm sàng đôi khi không rõ ràng, hình
thái tổn thương không điển hình, đặc biệt trên những mô sinh thiết nhỏ và
việc phối hợp chẩn đoán giữa hai chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Chẩn
đoán hình ảnh chưa được đồng bộ cao. Ngoài ra, ở Việt Nam chưa có nhiều
nghiên cứu về u tương bào đơn độc mà chủ yếu biết đến trên bệnh cảnh đa
u tủy xương.
Chính vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc
điểm mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch của u
tương bào” với hai mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm mô bệnh học theo phân loại của Bartl và

2.

WHO 2008 của u tương bào
Khảo sát sự bộc lộ của một số dấu ấn hóa mô miễn
dịch trong u tương bào


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Nguồn gốc, hình thái, chức năng tương bào
Tương bào là loại tế bào ở giai đoạn biệt hóa sau cùng của lympho bào B.
Tương bào có ở các dây tủy trong bạch hạch, ở vùng rìa và các dây
Billroth của lách và rải rác trong mô liên kết khắp cơ thể. Một số lượng lớn
tương bào có mặt trong lớp đệm niêm mạc ruột non, tại đây phần lớn tương
bào tiết ra IgA. Trong suốt thời kì cấp của đáp ứng miễn dịch thể dịch, rất
nhiều tương bào chưa trưởng thành xuất hiện ở vùng vỏ của bạch hạch và ở
vùng ranh giới giữa tủy đỏ và tủy trắng của lách.
Bình thường không thấy tương bào xuất hiện trong máu và bạch huyết.
Tuy nhiên, sau khi kháng nguyên xâm nhập cơ thể, có thể thấy dạng tương
bào chưa trưởng thành và một lượng nhỏ tế bào ở dạng chuyển tiếp từ lympho
bào B thành tương bào trong bạch huyết.
Tương bào đã hoàn toàn biệt hóa có đường kính từ 10-20µm. Nhân tế
bào hình cầu và nằm lệch về một phía, hạt nhân nhỏ, những chất dị nhiễm sắc
sắp xếp theo kiểu nan hoa bánh xe. Bào tương của tương bào phong phú hơn
của lympho bào và bắt màu base mạnh, trừ vùng nhạt màu hơn ở cạnh nhân
nơi có tiểu thể trung tâm và bộ Golgi. Lưới nội bào trong bào tương tế bào rất
phát triển. Bằng phương pháp miễn dịch hóa tế bào, nhận thấy trong các túi
lưới nội bào rất giàu kháng thể. Sự tổng hợp các phân tử globulin miễn dịch
do các polyribosome kết hợp với các túi lưới nội bào; quá trình carbohydrate
hóa bắt đầu trong lưới nội bào và được hoàn thành ở bộ Golgi. Sau khi hình
thành, kháng thể được chuyển tới về mặt tế bào trong các túi nhỏ. Những thể
đậm đặc đường kính 2-3µm trong bào tương tế bào, quan sát được dưới kính
hiển vi quang học, được gọi là những thể Russel. Thể Russel là nơi tích tụ của


4

các phân tử globulin miễn dịch chưa hoàn chỉnh trong một hay nhiều túi lưới
nội bào.

Chức năng của tương bào là tổng hợp và tiết ra kháng thể. Kháng thể do
tương bào sản xuất được tiết vào khoảng gian bào, sau đó theo đường bạch
huyết nhập vào tuần hoàn máu. Kháng thể do các tương bào ở trong lách tổng
hợp được trực tiếp đưa vào máu thường ở mức độ cao [4].

`
Hình 1.1: Sơ đồ biệt hóa tương bào
1.2. Cấu tạo và chức năng của kháng thể
Kháng thể có 5 isotype là IgM, IgG, IgA, IgD và IgE được phân loại bởi
sự khác nhau trong cấu trúc hóa học của chuỗi nặng có chức năng miễn dịch
khác nhau.


5

IgM: Được sinh ra trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với kháng nguyên
hoặc các vi sinh vật. Sau khi được kích hoạt bởi kháng nguyên, tương bào di
cư từ hạch bạch huyết về tủy xương và sau đó trưởng thành. Kể từ lúc nhận
kích thích, cần 5-10 ngày để IgM hiện diện trong máu và đạt đỉnh vào khoảng
ngày thứ 21. Trong suốt quá trình đáp ứng, tế bào B nhớ cũng được tạo ra và
giữ ở trung tâm mầm của hạch bạch huyết hoặc tuần hoàn ở phạm vi giữa
hạch bạch huyết và lách. IgM có cấu trúc là một kháng thể gồm một chuỗi
nặng và một chuỗi nhẹ căn bản, nhưng có thể tồn tại ở dạng pentamer, dạng
tiết hay dạng monomer. IgM có vai trò rất quan trọng vì nó hoạt hóa bổ thể
trong đáp ứng miễn dịch, đặc biệt là chống lại virus và vi khuẩn.
IgG: IgG có 2 chuỗi nặng và 2 chuỗi nhẹ. Trong cơ thể người lớn bình
thường, nồng độ của IgG vào khoảng 640-1350 mg%. Ở máu ngoại vi, thời
gian bán hủy trung bình của IgG là 23 ngày và đây là kháng thể duy nhất có
thể di chuyển qua rau thai, di chuyển từ mẹ sang con. IgG có 4 lớp phân tử là
IgG1, IgG2, IgG3 ( 3 phân tử này có trọng lượng 146 kD) và IgG4 ( 170 kD).

IgG1 và IgG3 thường được sản xuất trong các đáp ứng miễn dịch sinh ra bởi
kháng nguyên có bản chất protein còn IgG2 và IgG4 được sản xuất khi bản
chất kháng nguyên là carbohydrate. Các phân lớp này có khả năng hoạt hóa
dòng bổ thể khác nhau, khả năng tương tác với thụ thể Fc đại thực bào. Trong
4 phân lớp, chỉ có duy nhất IgG4 ức chế hoạt hóa bổ thể. Các vaccine như
Haemophilus, Pneumococcus và Neisseria meningitides cần có đáp ứng của
IgG2 để sinh hiệu quả bảo vệ cho cơ thể vật chủ. Trong hầu hết các trường
hợp, trẻ sơ sinh tổng hợp IgG2 và IgG4 ở tháng thứ 2-4.
IgA: Là một kháng thể dạng dimer có trong cả huyết tương và các chất
ngoại tiết như nước mắt, nước bọt và dịch tiêu hóa. Mỗi phân tử IgA có 1
chuỗi nặng α và 2 chuỗi nhẹ. IgA có hai phân lớp IgA1 và IgA2. Các mô bạch
huyết như hạch bạch huyết và lách ưu thế hơn trong việc tổng hợp IgA1.


6

Trong khi các mô bạch huyết chế tiết lại có nhiều tế bào tiết IgA2 hơn. Ở ruột,
IgA2 rất quan trọng trong việc chống lại vi khuẩn Salmonella và Vibrio
cholera. Tỉ lệ các phân lớp của IgA trong huyết tương và tuyến ngoại tiết phụ
thuộc vào bản chất của kháng nguyên. Các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức
(bản chất protein) sẽ kích thích sản xuất IgA1. Ngược lại, các kháng nguyên
không phụ thuộc tuyến ức (bản chất là lipopolysaccharide) hoạt hóa sản xuất
kháng thể IgA2. Trẻ sơ sinh bắt đầu sản xuất IgA vào tuần thứ 2 đến tuần thứ
3 sau khi sinh và đóng vai trò hàng đầu trong chống lại nhiễm khuẩn đường
hô hấp tiêu hóa.
IgD: Được cấu thành từ 2 chuỗi nặng σ và 2 chuỗi nhẹ. Nó hoặc gắn với
tế bào B thông qua thụ thể Fc hoặc tồn tại tự do trong huyết tương. Do thời
gian bán hủy chỉ từ 2-3 ngày, nồng độ tròn huyết tương của IgD luôn bé hơn
1% so với các loại khác. Cho đến nay chức năng chính của IgD vẫn chưa
được xác định rõ. Người ta thường thấy nó tăng trong các bệnh nhiễm khuẩn

mạn, nhưng không đặc hiệu cho loại nào. Cũng như IgM, IgD là lớp globulin
miễn dịch xuất hiện sớm trên màng lympho B và cũng là một receptor nhận
diện kháng nguyên như IgM.
IgE: Đóng vai trò trung gian trong hen phế quản, nổi mề đay và viêm
mũi dị ứng… Do vậy còn được biết đến với cái tên chất trung gian gây dị
ứng. IgE có cấu trúc gần giống với IgG nhưng IgE có thể gắn ái lực cao với
thụ thể Fc của bạch cầu ưa baso và tế bào mast. Khi được hoạt hóa bởi IgE,
các tế bào này giải phóng histamine và heparin làm tăng tính thấm thành
mạch và gây co cơ trơn. IgE còn đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn
dịch với kí sinh trùng như Schistosoma mansoni và Trichinella spirillu [5].
1.3. Dịch tễ
Ở Mỹ, u tương bào đơn độc ở xương chiếm dưới 5% số bệnh nhân có rối
loạn dòng tương bào [6], [7]. Theo một đánh giá của Pasqualetti và cộng sự,


7

trong 263 bệnh nhân với MGUS thì có 2 bệnh nhân tiến tiển thành u tương
bào đơn độc ở xương ( 0,8%) [8]. U tương bào ngoài xương chiếm khoảng
3% trong tổng số các tân sản dòng tương bào.
U tương bào đơn độc ở xương tiến triển thành đa u tủy xương trong 5060% số bệnh nhân [3]. Thời gian sống trung bình toàn bộ là 10 năm [9]. U
tương bào ngoài xương phát triển thành đa u tủy xương ở 11-30% bệnh nhân
trong 10 năm. Tỷ lệ sống thêm 10 năm là 70%.
Tỷ lệ mắc nam/nữ là 2/1 ở u tương bào đơn độc ở xương. 3/4 số trường
hợp u tương bào ngoài xương liên quan đến nam giới. Độ tuổi trung bình mắc
bệnh ở cả hai thể là 55 tuổi và trẻ hơn 10 tuổi so với đa u tủy xương [9], [10],
[11], 12].
1.4. Sinh lý bệnh u tương bào
U tương bào có thể phát sinh ở bất kì vị trị nào trong cơ thể. U tương bào
đơn độc ở xương phát sinh từ tương bào nằm trong tủy xương, trong khi u

tương bào ngoài xương được cho là phát sinh từ những tương bào nằm ở bề
mặt niêm mạc [12]. Cả hai đại diện cho một nhóm khác nhau của các tân sản
về vị trí, tiến triển khối u và tỉ lệ sống toàn bộ [13], [14]. Một vài tác giả đề
nghị rằng u tương bào đơn độc ở xương đại diện cho u lympho tế bào viền
cùng với sự biệt hóa tương bào rộng rãi [14].
Các nghiên cứu về di truyền học cho thấy, bệnh có liên quan đến đột biến
mất đoạn ở nhiễm sắc thể số 13, nhánh 1p và nhánh 14q cũng như các nhánh
NST 19p, 9q và 1q [15]. Interleukin 6( IL-6) cũng được cho là yếu tố tăng
trưởng chủ yếu trong sự tiến triển của rối loạn dòng tương bào [7]. Vai trò của
các dấu ấn bề mặt, phân tử bám dính và sự hình thành mạch trong u tương bào
đơn độc ở xương chưa được nghiên cứu nhiều.


8

Nguyên nhân gây bệnh u tương bào chưa được xác định. Người ta cho
rằng, u tương bào ngoài xương xảy ra chủ yếu ở vùng đầu cổ, nên các bệnh lý
viêm mạn tính hoặc nhiễm virus có liên quan đến bệnh [12].
Theo một nghiên cứu của Kumar và cộng sự, sự hình thành mạch độ cao
trong u tương bào đơn độc ở xương được cho là có liên quan đến sự tiến triển
nhanh thành đa u tủy xương và giảm thời gian sống toàn bộ. Một vài nghiên
cứu cho rằng u tương bào đơn độc ở xương có thể được coi là một bước trung
gian trong quá trình tiến triển từ MGUS thành đa u tủy xương [7], [16].
1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
U tương bào là bệnh lý tổn thương ở xương hoặc ở ngoài xương hoặc có
thể đa vị trí. Vì vậy, tùy vào thể bệnh mà biểu hiện lâm sàng khác nhau.
1.5.1 Lâm sàng
 U tương bào đơn độc ở xương
Triệu chứng phổ biến nhất của u tương bao đơn độc ở xương là đau tại vị
trí xương bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u tương bào gây phá hủy

xương [7], [17].
Sự chèn ép gây gãy đốt sống ngực và thắt lưng dẫn đến đau lưng và co
thắt dữ dội. Bệnh nhân có tổn thương các đốt sống quan trọng có thể có biểu
hiện của chèn ép rễ dây thần kinh hoặc tủy sống [7]. Chèn ép tủy sống là một
trường hợp cấp cứu đòi hỏi phải chẩn đoán và điều trị ngay để tránh tổn
thương thần kinh vĩnh viễn ( như liệt hai chân, rối loạn chức năng ruột và
bàng quang, đau mạn tính kéo dài …).
Vị trí tổn thương: U tương bào đơn độc ở xương có thể gặp ở bất cứ
xương nào nhưng có xu hướng ở các xương trục chứa tủy đỏ. Bệnh lý xương
cột sống được quan sát thấy trong 34-72% trường hợp. Đốt sống ngực cũng là
vị trí hay gặp, tiếp theo là thắt lưng, xương cùng cụt [6]. Xương sườn, xương
ức, xương đòn, xương bả vai gặp trong 20% trường hợp [18]. Triệu chứng


9

thực thể liên quan đến vị trí khối u như khối sưng đau, gãy xương bệnh lý, hội
chứng chèn ép rễ hoặc tủy sống. Tổn thương xương dài hay gặp gãy xương
bệnh lý [6].
Đôi khi, bệnh nhân u tương bào ở xương có thể có biểu hiện bệnh lý đa dây
thần kinh ngoại vi [19], [20] hoặc các đặc điểm của hội chứng POEMS ( bệnh lý
đa dây thần kinh, bệnh lý các tạng, nội tiết, protein M, thay đổi da) [21]
 U tương bào ngoài xương
U tương bào ngoài xương được mô tả như khối phát triển trong đường
hô hấp, tiêu hóa ở 80-90% bệnh nhân, thường lan ra các hạch bạch huyết.
Các triệu chứng phổ biến bao gồm sưng , đau đầu, chảy nước mũi, chảy
máu cam, nghẹt mũi, đau họng, khàn giọng, nói khó, khó thở, khó nuốt, đau
vùng thượng vị và ho ra máu [22], [23], [24]. Một vài triệu chứng của u tương
bào ngoài xương ở các mô khác thường liên quan đến vị trí u, kích thước u,
chèn ép và/hoặc các cấu trúc xung quanh. U tương bào ngoài xương ở phổi

thường biểu hiện một nốt ở phổi hoặc khối ở rốn phổi.
Mặc dù u tương bào ngoài xương có thể xảy ra ở bất kì vị trí nào, nhưng
80-90% khối u phát triển ở vùng đầu cổ, đặc biệt đường tiêu hóa hô hấp.
Khoảng 80% các trường hợp liên quan đến các xoang cạnh mũi, họng, hốc
mũi hoặc nướu và niêm mạc miệng [6], [10], [11], [12], [25]. Khối u ở vị trí
này dễ được phát hiện cùng với biểu hiện chèn ép hoặc xâm lấn các cấu trúc
xung quanh. Vị trí u liên quan đến vùng nền sọ có thể có biểu hiện liệt dây
thần kinh mặt.
Một số nghiên cứu cho thấy u tương bào có thể thấy ở vị trí khác như ở
bàng quang, thần kinh trung ương, đường tiêu hóa, gan, lách, tụy, phổi, ngực, da,
tinh hoàn, tuyến nước bọt, trung thất, tuyến giáp (liên quan đến bệnh bướu cổ và
viêm tuyến giáp Hashimoto), nhưng hiếm gặp [26]. Có khoảng 30-40% trường
hợp u ở hạch bạch huyết là tổn thương nguyên phát hoặc do tái phát, di căn [9].


10

1.5.2. Cận lâm sàng
 Xét nghiệm
Điện di protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu, nồng độ thấp hơn
trong đa u tủy xương, thấy ở 24-72% bệnh nhân SBP [27], [28], [29], [30],
[31], [32], [33], [34] và 14-25% bệnh nhân EMP [6], [11], [25].
Globulin miễn dịch không liên quan trong giới hạn bình thường
Tế bào máu ngoại vi, chức năng thận và canxi huyết bình thường
 Chẩn đoán hình ảnh
• U tương bào đơn độc ở xương
Trên phim chụp X- quang, u tương bào đơn độc cổ điển có tổn thương
tiêu xương với viền sáng và vùng hẹp lên xương lành xung quanh [7]. Sự xuất
hiện hiếm của tổn thương nang, tổn thương bè giống như u tế bào khổng lồ
hoặc u nang xương phình mạch, tổn thương xơ cứng cũng được mô tả [35].

Tổn thương xơ cứng thường liên quan đến hội chứng POEMS [36].
MRI, u tương bào đơn độc giảm tín hiệu thì T1, tăng tín hiệu thì T2 [38].

• U tương bào ngoài xương
Trên X- quang: tổn thương phá hủy xương liên quan đến vùng khoang
mũi, xoang hàm [11]. CT, MRI, nội soi đường hô hấp và tiêu hóa được dùng để
xác định vị trí khối u, các mô xung quanh [10]. Tổn thương có thể đi kèm với sự
xâm nhập, phá hủy cấu trúc xương, cơ, mô mỡ, mạch máu xung quanh [38].
 Tế bào học
- SBP: cho thấy thâm nhiễm xương bởi tương bào đơn dòng.
- EMP: Sinh thiết mô mềm cho thấy thâm nhiễm bởi tương bào đơn dòng [40].
1.5.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Các tiêu chuẩn để xác định u tương bào đơn độc ở xương khác nhau giữa
các tác giả [40], [41], [42]. Một số tác giả cho rằng u tương bào bao gồm cả


11

những trường hợp tổn thương nhiều vị trí nhưng không có bất thường protein
M. Cùng với sử dụng phương pháp chẩn đoán hình ảnh MRI, phương pháp
PCR, hiện nay các tiêu chuẩn được chấp nhận như sau [6], [7]:
- Sự phá hủy xương ở một vị trí do dòng tương bào.
- Sự xâm nhập tương bào tủy xương không quá 5% các tế bào có nhân.
- Không có tổn tiêu xương hoặc mô khác liên quan ( không có dấu hiệu của u
tủy).
- Không có thiếu máu, tăng canxi huyết hoặc suy thận.
- Nồng độ protein đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu thấp (nếu có).
- Duy trì nồng độ của globulin miễn dịch không có liên quan
Tiêu chuẩn chẩn đoán u tương bào ngoài xương [14], [25]:
- Sinh thiết mô cho thấy hình ảnh mô học của dòng tương bào.

- Sự xâm nhập tương bào tủy xương không quá 5% các tế bào có nhân.
- Không có tổn tiêu xương hoặc mô khác liên quan ( không có dấu hiệu của u
tủy).
- Không có tăng canxi huyết hoặc suy thận.
- Nồng độ tập trung protein M huyết thanh thấp (nếu có).


12

 Theo Hiệp hội Đa u tủy xương Quốc tế (2009)
Bảng 1.1. Phân loại thể bệnh theo Hiệp hội Đa u tủy
xương Quốc tế (2009) [2]
Chẩn đoán

Tiêu chuẩn
Không có protein M trong huyết thanh và/hoặc nước tiểu.
Sự phá hủy cấu trúc 1 vị trí ở xương do dòng tương bào.
Tủy xương không phù hợp với đa u tủy xương (tương bào
U tương bào đơn
<5%).
độc ở xương
X-quang xương bình thường và MRI xương cột sống và
xương chậu nếu làm
Không có suy tạng hoặc mô liên quan
Không có protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu.
Khối u ngoài tủy của dòng tương bào
U tương bào
Tủy xương bình thường
ngoài xương
X- quang xương bình thường.

Không có suy tạng hoặc mô liên quan.
Không có protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu.
U tương bào đơn
Nhiều hơn một vị trí xương bị phá hủy hoặc khối u ngoài
độc đa vị trí
xương của dòng tương bào, có thể tái phát.
1.6. Đặc điểm mô bệnh học
Theo TCYTTG (2008), các tế bào u là các tương bào sắp xếp dạng nốt,
lan tỏa hoặc phối hợp. Có nhiều hình thái tương bào trong các trường hợp
khác nhau, từ tương bào chưa trưởng thành tới các tế bào đa hình. Tương bào
trưởng thành giống với tương bào bình thường. Tương bào trưởng thành có
hình tròn hoặc bầu dục với bào tương rộng ưa bazơ, viền sáng bào tương xung
quanh nhân, chất nhiễm sắc cô đặc; hai nhân hoặc nhiều nhân có thể gặp.
Tương bào không trưởng thành chất nhiễm sắc phân tán, tỷ lệ nhân/bào tương
cao, có thể thấy hạt nhân. Tương bào mất biệt hóa có kích thước nhân đa
dạng, chất nhiễm sắc từ thô đến mịn, hạt nhân lớn, có thể đa nhân. 10%
trường hợp có hình thái nguyên tương bào (tương bào mất biệt hóa). Các tế
bào đa hình, nhiều nhân, nhiều thùy có thể thấy trong một số trường hợp. Vì


13

nhân chưa trưởng thành và đa hình hiếm xảy ra ở tương bào phản ứng nên
chúng là dấu hiệu của u tương bào. Bào tương của tương bào có lưới nội sinh
chất rộng nên có thể lắng đọng các chất tạo ra các loại hình thái đặc biệt bao
gồm: chất màu xanh trắng, giống quả nho (tế bào Mott, tế bào Morula); thể
tròn, màu đỏ anh đào (thể Russell); IgA giàu glycogen nhuộm đỏ son (tế bào
flame); sợi quá dài (tế bào giống Gaucher) và tinh thể hình que, thể Dutcher.
Ngoài sự hiện diện của những tinh thể hình que thì những sự thay đổi này
không phải là đặc trưng của u tủy bởi chúng có thể được tìm thấy ở những

tương bào phản ứng [1].
Năm 1987, Bartl và cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của u
tương bào trên 628 mảnh sinh thiết tủy xương và chia thành 6 típ tế bào [45]:
(1) Típ Marschalko chiếm 59%:
Hầu hết các tương bào u không phân biệt được với tế bào bình thường
với nhân lệch tâm hình nan hoa, khoảng sáng xung quanh nhân và bào tương
ưa bazơ: khoảng 10% trường hợp, tương bào với bào tương trưởng thành, một
số có hạt nhân và có thể thấy nhân chia. Hình thái chính là dạng kẽ với sự
thay thế hoàn toàn ttyuy xương (8% số trường hợp). Thời gian sống thêm
trung bình 50 tháng từ khi bắt đầu có triệu chứng và 38 tháng từ ngày sinh
thiết đầu tiên.
(2) Típ tế bào nhỏ chiếm 11%:
Chủ yếu là tế bào nhỏ và tròn với kích thước trung bình 13µm, so với
21µm của típ Marschalko. Nhân có chất nhiễm sắc đậm giống với lympho bào
nhỏ (dạng lympho tương bào). Mặc dù bào tương hẹp ưa bazơ, hầu hết các tế
bào có vòng sáng quanh nhân. Hạt nhân và nhân chia hiếm thấy. Cấu trúc
dạng kẽ chiếm ưu thế cùng với dạng nốt chiếm 3%. Thời gian sống thêm
trung bình 49 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 44 tháng từ lần sinh thiết
đầu tiên.


14

(3) Típ tế bào nhân khía (chiếm 8%):
Hầu hết tế bào u có khía hình V, bị chẻ hoặc thậm chí nhân bị xoắn cùng
với thể vùi trong nhân (chiếm 11%). Tỷ lệ nhân/bào tương thấp nhưng khoảng
sáng quanh nhân thường có. Nốt dạng lympho không có. Thời gian sống thêm
trung bình là 21 tháng từ khi có triệu chứng đầu tiên và 18 tháng từ lần sinh
thiết đầu. Bệnh nhân với típ tế bào nhỏ nhân khía sống lâu hơn bệnh nhân típ
tế bào lớn nhân khía (26 so với 15 tháng).

(4) Típ đa hình thái (chiếm 9%):
Đặc điểm chiếm ưu thế là tế bào đa hình và đa nhân, một vài tế bào u
khổng lồ có thể thấy và nhiều tế bào có thể vùi ở bào tương và thể Russell.
Hạt nhân nổi rõ có mặt trong khoảng 25% tương bào. Không có dạng biệt hóa
nào chiếm ưu thế, mô xơ hóa rõ ở 1/4 trường hợp. Thời gian sống trung bình
là 27 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 20 tháng sau lần sinh thiết đầu.
(5) Típ hỗn hợp tế bào (asynchronous, chiếm 10%):
Đặc trưng bởi các tương bào có sự trưởng thành không đồng bộ của bào
tương và nhân. Hơn 50% tế bào có nhân lớn, lệch tâm, hạt nhân rõ và bào
tương rộng, ưa bazơ với khoảng sáng quanh nhân. Tương bào Marschalko,
lympho bào và nguyên bào miễn dịch nằm xen kẽ giữa các tế bào này, chúng
thường tạo thành dạng nốt, thường thấy nhân chia. Bệnh tiến triển nhanh,
thường cùng với giảm số lượng tế bào máu. Ở nhóm này có tỉ lệ nam/nữ cao
nhất. Thời gian sống trung bình 21 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 19
tháng từ ngày sinh thiết đầu.
(6) Típ nguyên tương bào (chiếm 2%):
Sự thâm nhiễm bao gồm các nguyên tương bào với nhân lớn, hạt nhân
nổi bật ở trung tâm (giống nguyên bào miễn dịch), màng bào tương ưa bazơ


15

và khoảng sáng quanh nhân không rõ. Một vài tương bào Marschalko,
lympho bào và nguyên bào miễn dịch xen kẽ giữa các nguyên tương bào.
Điển hình là sự thay thế hoàn toàn của tủy xương bằng các cấu trúc nốt không
rõ ràng. Mặc dù vậy, một vài trường hợp có ổ dạng sacom cùng với nguyên
tương bào đa hình và xơ. Bệnh tiến triển nhanh. Thời gian sống trung bình là
9 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 8 tháng từ ngày sinh thiết đầu.
Từ các đặc điểm mô bệnh học, Bart và cộng sự chia thành 3 nhóm:
- Độ ác tính thấp (71%): gồm típ tế bào Marschalko và tế bào nhỏ. Thời

gian sống trung bình 51 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 40 tháng từ ngày
sinh thiết đầu.
- Độ ác tính trung bình (28%): gồm típ tế bào nhân khía, đa hình, hỗn
hợp. Thời gian sống trung bình 23 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 20
tháng từ ngày sinh thiết đầu.
- Độ ác tính cao (2%): tiêu biểu là típ nguyên tương bào. Thời gian sống
trung bình 9 tháng khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên và 8 tháng từ lần sinh
thiết đầu.
Có 3 giai đoạn mô bệnh học được định nghĩa dựa trên sự xâm nhập của
tương bào trên sinh thiết:
Giai đoạn I: ít hơn 20% số tương bào và 80% tế bào máu và tế bào mỡ
Giai đoạn II: từ 20-50% số tương bào
Giai đoạn III: trên 50% số tương bào và phần còn lại tủy xương chủ yếu
là tế bào mỡ
U tương bào thường dễ nhận ra trên các mảnh mô ngoại trừ trường hợp
tương bào biệt hóa kém như nguyên tương bào hoặc dạng mất biệt hóa. Tổn
thương dòng tương bào có thể được xác định bằng hóa mô miễn dịch. Chúng


16

thường biểu hiện với CD79a, VS38c, CD138 và CD38, giống với tương bào
bình thường nhưng trái ngược với tương bào bình thường, chúng gần như
luôn luôn dương tính với CD19; CD56 dương tính trong 67-79% số trường
hợp. Ngoài CD56, tương bào trong u tủy còn biểu hiện với CD117, CD20,
CD52 và CD10 theo thứ tự giảm dần.
Đặc điểm mô học u tương bào ngoài xương giống với u tương bào đơn
độc ở xương, nhưng ở vị trí ngoài xương sự phân biệt u lympho cùng biểu
hiện biệt hóa tương bào quá mức với u tương bào thực sự có thể khó khăn.
Vùng rìa hạch bạch huyết niêm mạc, u lympho lympho dạng tương bào và đôi

khi nguyên bào miễn dịch, u lympho tế bào lớn dạng nguyên tương bào có thể
chẩn đoán nhầm là u tương bào. Vì vậy, sự phân biệt vùng rìa hạch bạch huyết
với sự biệt hóa tương bào rõ rệt còn mơ hồ, đặc biệt ở da và đường tiêu hóa và
có thể không phân biệt được trong một vài trường hợp.

Hình 1.2. U tương bào mất biệt hóa [45]


17

Hình 1.3. Thể Russel (B), thể Dutcher (C) [45]

Hình 1.4. U tương bào, màng bào tương bắt màu nâu khi nhuộm CD138
(A) và nhân bắt màu nâu khi nhuộm với Ki-67 (B) [45]
1.7. Điều trị
 U tương bào đơn độc ở xương


18

Xạ trị tại chỗ là phương pháp lựa chọn đầu tiên [6], [7], [25], [28].
Trường chiếu bào gồm tất cả các tổn thương nhìn thấy trên MRI và cách mô
lành ít nhất 2cm. Đối với tổn thương cột sống, giới hạn chiếu bao gồm ít nhất
1 đốt sống bình thường. Kiểm soát tổn thương tại chỗ đạt được ở 88-100%
bệnh nhân. Hầu hết các bệnh nhân đều có thuyên giảm triệu chứng và chỉ có
khoảng 10% bệnh nhân có tái phát tại chỗ [25].
Cường độ chiếu 40 Gy đối với tổn thương cột sống và 45 Gy đối với tổn
thương xương khác. Với các tổn thương lớn hơn 5cm, mức chiếu 50 Gy được
cân nhắc.
Hóa trị đóng vai trò quan trọng trong điều trị u tương bào đơn độc ở

xương. Hóa trị được sử dụng trong những trường hợp bệnh nhân không đáp
ứng với xạ trị. Các phác đồ sử dụng trong đa u tủy có thể được sử dụng [3].
 U tương bào ngoài xương
Xạ trị là phương pháp lựa chọn hàng đầu. Khi tổn thương không thể
được loại bỏ hoàn toàn thì phẫu thuật là phương pháp lựa chọn đầu tiên. Phối
hợp điều trị giữa phẫu thuật và xạ trị đem lại kết quả tốt hơn [6], [9], [10],
[11], [25]. Xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật đem lại lợi ích cho bệnh nhân.
Liều tối ưu của xạ trị là 40-50 Gy (phụ thuộc vào kích thước u), điều trị
trong 4-6 tuần [9], [10], [11]. Do khả năng di căn vào hạch lớn, nên trường
chiếu bao gồm cả những vùng hạch.
Hóa trị có thể được xem xét cho những bệnh nhân bị bệnh kéo dài hoặc
tái phát. Hóa trị bổ trợ cũng có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân có u
>5cm và độ mô học cao [3].
Phẫu thuật không được sử dụng trong u tương bào đơn độc ở xương
nhưng được dùng trong u tương bào ngoài xương để loại bỏ hoàn toàn u.


19

Điều trị chỉnh hình được khuyến khích cho những bệnh nhân u tương
bào đơn độc ở xương, vì những tổn thương có thể gây ra hội chứng chèn ép
tủy hoặc gãy xương, nhằm phục hồi cấu trúc xương.
Kiểm tra tai, mũi, họng được khuyến cáo cho bệnh nhân u tương bào
ngoài xương vùng đầu cổ để khoanh vùng tổn thương chính xác (bao gồm
hạch bạch huyết) và lập kế hoạch cắt bỏ.
1.8. Theo dõi và tiên lượng
1.8.1. Theo dõi
Đánh giá định kì, theo dõi sự tiến triển và phát triển u tương bào đơn độc
ở xương và ngoài xương được khuyến cáo 6 tuần/lần trong 6 tháng đầu tiên và
tái khám sau đó theo đợt. Bên cạnh khám triệu chứng lâm sàng, cần làm thêm

các xét nghiệm như:
-

Công thức máu
Xét nghiệm LDH, canxi, photpho, CRP, β2- microglobulin
Tốc độ máu lắng
Điện di protein huyết thanh
Định lượng globulin miễn dịch huyết thanh
Điện di protein nước tiểu 24h
Kiểm tra hệ thống xương
Theo dõi điều trị chỉnh hình được khuyến cáo đối với bệnh nhân SBP
và/hoặc theo dõi kiểm tra tai, mũi, họng với bệnh nhân EMP dựa trên vị trí u.
1.8.2. Tiên lượng
 U tương bào đơn độc ở xương
SBP tiến triển thành đa u tủy xương với tỷ lệ 65-79% trong 10 năm và 65100% trong 15 năm. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 10 năm [9].
Kyle đã mô tả 3 hình thái điều trị thất bại gồm: tiến triển thành đa u tủy
xương (54%), tái phát tại chỗ (11%) và phát triển một tổn thương xương mới
không có biểu hiện đa u tủy xương ( 2%) [17].


20

Các yếu tố tiên lượng u tương bào đơn độc ngoài xương thành đa u tủy
xương còn nhiều tranh cãi nhưng dựa trên các tiêu chuẩn sau [28], [33], [40]:


Kích thước tổn thương ≥5cm
Tuổi ≥40
Nồng độ protein M cao
Tồn tại protein M sau điều trị

Tổn thương xương sống
U tương bào ngoài xương
Thời gian sống thêm toàn bộ 10 năm là 70% [3]. Tỷ lệ tiến triển thành đa

u tủy xương thấp hơn u tương bào đơn độc ở xương, dao động từ 11-30%
trong 10 năm [9]. Bệnh nhân u tương bào ngoài xương tiến triển thành đa u
tủy xương có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 100% so với 33% của bệnh nhân u
tương bào đơn độc ở xương [43]. Theo đánh giá 721 trường hợp của Alexious
và cộng sự, sau điều trị có khoảng 65% bệnh nhân tái phát tự do và không tiến
triển thành đa u tủy xương, 22% bệnh nhân tái phát được phát hiện và 15% trường
hợp tiến triển thành đa u tủy xương [10]. Trong một nghiên cứu, xạ trị tại chỗ
kiểm soát được 83% bệnh nhân có độ mô học thấp so với 17% bệnh nhân có độ
mô học trung bình và cao [44].
1.9. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Năm 1976, nghiên cứu của Wiltshaw và cộng sự cho thấy u tương bào có
thể phát sinh ở bất kì vị trí trong cơ thể. U tương bào ở xương phát sinh từ
tương bào nằm trong tủy xương còn u tương bào ngoài xương được cho là
phát sinh từ bề mặt niêm mạc [12].
Năm 1987, Bartl và cộng sự mô tả đặc điểm mô bệnh học và phân loại
của u tương bào trên các mảnh sinh thiết bệnh nhân đa u tủy xương [45].
Năm 1998, theo Liebross xạ trị là phương pháp lựa chọn đầu tiên cho u
tương bào ngoài xương [28].
Năm 1999, Dimopoulos và cộng sự đã mô tả vị trí tổn thương hăp gặp trong
u tương bào ở xương và ngoài xương là các xương cột sống và vùng đầu cổ [6].


21

Năm 2000, Dimopoul nêu ra các triệu chứng lâm sàng đặc trưng của u
tương bào ở xương là đau tại vị trí tổn thương kèm theo các biến chứng có thể

gặp khi bệnh ở giai đoạn cuối như chèn ép tủy, rễ dây thần kinh, đồng thời
đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán cho u tương bào ở xương [7].
Năm 2009, Hiệp hội Đa u tủy Quốc tế đã công bố tiêu chuẩn chẩn đoán
và điều trị u tương bào, trong đó hóa trị là một phương pháp điều trị bổ trợ
đem lại hiệu quả [3].
Năm 2011, nghiên cứu của Puliga và cộng sự chỉ ra rằng u tương bào
ngoài xương còn có thể gặp ở những vị trí khác như đường tiêu hóa, gan, lách,
tuyến giáp (đặc biệt trong bướu cổ và viêm tuyến giáp Hashimoto) [26].
Năm 2015, Aalto và cộng sự nghiên cứu thấy mối liên quan giữa mất
đoạn chromatid của NST13 và u tương bào, đồng thời tác giả cho thấy u
tương bào được coi là một bước trung gian trong quá trình tiến triển từ
MGUS thành đa u tủy xương [16].


22

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm 116 bệnh nhân được chẩn đoán mô bệnh học
là u tương bào tại Bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện Việt Đức từ 1/2014 đến
7/2017.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
 Các bệnh nhân được chẩn đoán MBH là u tương bào trên các bệnh





phẩm sinh thiết hoặc phẫu thuật.

Còn tiêu bản lưu trữ đảm bảo chất lượng để chẩn đoán.
Còn khối nến có đủ bệnh phẩm để chẩn đoán MBH và HMMD.
Có đủ thông tin cần nghiên cứu trong hồ sơ bệnh án lưu trữ.
Chưa được điều trị trước đó.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Các BN không đáp ứng đủ những yêu cầu trên.
 Các trường hợp u tương bào không có bệnh phẩm sinh thiết hoặc phẫu
thuật.
 Không còn tiêu bản, khối nến hoặc bị hỏng, mốc không đảm bảo chất
lượng và/hoặc bệnh phẩm không đủ để cắt nhuộm lại HE và HMMD.
2.1.3. Cỡ mẫu
- Cỡ mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp lấy mẫu toàn bộ,
chọn mẫu có chủ đích, gồm 51 ca ở bệnh viện Việt Đức và 65 ca ở bệnh viện
Bạch Mai.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
 Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu kết hợp tiến cứu: 92 bệnh
nhân hồi cứu, 24 bệnh nhân tiến cứu


23

2.2.2. Chỉ số và biến số nghiên cứu
 Đặc điểm lâm sàng
- Tuổi: chia thành các nhóm tuổi sau:
+ <30 tuổi
+ 30 – 39 tuổi
+ 40 – 49 tuổi
+ 50 – 59 tuổi

+ 60 – 69 tuổi
+ ≥ 70 tuổi
- Giới: nam, nữ
- Vị trí tổn thương: xương hay ngoài xương
Xương: cột sống, xương sọ, xương sườn, xương chậu, xương chi
Ngoài xương: mô mềm vùng đầu mặt cổ, hô hấp, tiêu hóa, hạch, cơ quan khác
 Đặc điểm mô bệnh học
• Chẩn đoán mô bệnh học theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới
WHO 2008
+ Các tế bào u hình tròn hoặc bầu dục, nhân lệch tâm hình nan hoa bánh
xe, viền sáng quanh nhân, bào tương rộng ưa bazo hoặc các tế bào với nhân
lớn tỉ lệ nhân/bào tương cao, có thể thấy hạt nhân.
+ Tế bào u sắp xếp lan tỏa, hoặc dạng nốt hoặc dạng hỗn hợp. Có thể
thấy các lắng đọng amyloid ở bào tương như thể Russel.
+ Hóa mô miễn dịch: các tế bào u dương tính với CD138, CD38,
Kappa/lambda.
• Tỷ lệ các typ mô học u tương bào: chia 6 típ theo phân loại của Bartl (1987)
[45], cụ thể:
+ Típ tương bào trưởng thành (Marschalko): tế bào u giống với tương
bào bình thường.
+ Típ tế bào nhỏ (small cell): tế bào u nhỏ tròn kích thước trung bình bé
hơn típ Marchalko với chất nhiễm sắc đậm giống lymphoplasmacytoid, bào
tương ưa bazơ.
+ Típ tế bào nhân khía (cleaved): tế bào có nhân hình chữ V, bị chẻ hoặc
bị xoắn.
+ Típ đa hình thái (polymorphous): tế bào đa hình, đa nhân, hạt nhân nổi rõ.


24

+ Típ hỗn hợp tế bào (asynchronous): các tế bào u trưởng thành không
đồng bộ ở nhân và bào tương bào gồm: các tương bào trưởng thành, tế bào
nhỏ, lympho bào, nguyên tương bào.
+ Típ nguyên tương bào (plasmablastic): tế bào u nhân lớn, hạt nhân nổi
rõ, màng bào tương ưa bazơ giống nguyên bào miễn dịch.

• Các đặc điểm về hình thái mô học:
- Cấu trúc mô u: lan tỏa, dạng nốt, cụm nhỏ hay hỗn hợp
- Hoạt động phân bào: tính tỷ lệ nhân chia/10 vi trường ở vật kính 40, ở
vùng có mật độ phân bào cao nhất.
Chia 3 mức:
Nhân chia thấp: < 5 nhân chia/ 10 vi trường
Nhân chia trung bình: 5-10 nhân chia/ 10 vi trường
Nhân chia cao: >10 nhân chia/10 vi trường
- Các lắng đọng ở bào tương: tần suất gặp các thể Russel, thể Dutcher
hay tế bào Mott.
- Mức độ xơ hóa mô đệm: chia 3 mức
Thấp: < 10%
Trung bình: 10-50%
Cao: >50%
• Độ mô học: chia 3 độ theo nhóm tác giả Bartl [45]
+ Độ ác tính thấp: gồm típ tương bào trưởng thành, típ tế bào nhỏ.
+ Độ ác tính trung bình: gồm típ hỗn hợp tế bào và típ đa hình thái, típ tế
bào nhân khía.
+ Độ ác tính cao: típ nguyên tương bào.
 Hóa mô miễn dịch:
- Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn miễn dịch: CD138, CD38, CD20, CD79a,
Kappa. Lamda, Ki-67 trên các u tương bào.
- Cường độ bộc lộ của dấu ấn được chia thành 4 mức từ 0 đến 3:

25

Không bộc lộ: Hoàn toàn không bộc lộ tín hiệu
1+: Các tín hiệu được bộc lộ ở mức độ yếu
2+: Các tín hiệu được bộc lộ ở mức độ vừa
3+: Các tín hiệu được bộc lộ ở mức độ mạnh
- Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD theo typ mô học, độ mô học, vị trí
(xương hay mô mềm)…
2.2.3. Tiến hành nghiên cứu
2.2.3.1. Thiết bị, dụng cụ, hóa chất, vật liệu nghiên cứu
- Máy ảnh, máy xử lý mô tự động
- Máy cắt khối nến
- Máy cắt mảnh mô vi thể.
- Kính hiển vi quang học với đầy đủ các loại vật kính 5x, 10x, 20x, 40x, 100x.
- Khuôn nhựa chứa mảnh bệnh phẩm để xử lý
- Dung dịch formol 10% trung tính để cố định bệnh phẩm.
- Các loại hóa chất cần thiết để xử lý bệnh phẩm và nhuộm các lát cắt
bệnh phẩm theo phương pháp HE và HMMD.
2.2.3.2. Quy trình nghiên cứu
 Quy trình lấy mẫu
 Đối với bệnh nhân hồi cứu
- Các ca u tương bào từ 1/1/2014 đến 30/9/2016
- Khai thác hồ sơ bệnh án, lấy đầy đủ, chi tiết cần nghiên cứu theo mẫu
nghiên cứu (phần phụ lục).
- Thu thập các tiêu bản nhuộm HE và nhuộm HMMD, các khối nến bệnh phẩm.
- Những tiêu bản không còn chất lượng tốt, không có khả năng đánh giá
các đặc điểm mô bệnh học được cắt nhuộm lại HE.
- Những ca bệnh chưa được nhuộm HMMD được nhuộm bổ sung cùng
các BN tiến cứu.