NGHIÊN cứu độc TíNH và một số tác DụNG dược lý của viên nang cứng hộ TạNG PHế KIM LINH TRÊN THựC NGHIệM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
----------***----------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN TUẤN VŨ

NGHI£N CøU §éC TÝNH Vµ MéT Sè T¸C
DôNG
D¦îC Lý CñA viªn nang cøng
Hé T¹NG PHÕ KIM LINH TR£N THùC
NGHIÖM
Chuyên ngành : Dược lý
Mã số

: NT.62.72.50.01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn TrầnThị Giáng Hương


HÀ NỘI – 2017
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt thời gian học tập, nguồn động lực để tôi luôn cố gắng chính
là những tình cảm quý giá mà tôi nhận được từ thầy cô, gia đình và bạn bè.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương là
người thầy hướng dẫn tôi những bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu;
người luôn tận tình chỉ bảo, động viên và khích lệ tôi trong suốt quá trình học
tập; người thầy đã truyền cho tôi kiến thức, sự say mê nghiên cứu và lòng yêu

nghề trong công việc giảng dạy; người thầy đã dạy tôi lòng kiên trì và tính
chính xác trong nghiên cứu khoa học.
Với tất cả sự kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Nguyễn
Trọng Thông, PGS.TS.Vũ Thị Ngọc Thanh, TS. Phạm Thị Vân Anh, TS.
Trần Thanh Tùng - những người thầy đã dìu dắt, dạy dỗ và truyền cho tôi
rất nhiều những kiến thức chuyên môn quý giá, những lời động viên trong
cuộc sống và học tập.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các anh chị giảng viên, các bạn
cao học, nội trú, các cán bộ kỹ thuật viên trong bộ môn Dược lý - trường Đại
học Y Hà Nội, đã tận tình giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu.
Những lời cảm ơn trân quý xin được gửi đến gia đình, bạn bè - những
người thân thiết luôn động viên, cổ vũ và đồng hành cùng tôi trong suốt thời
gian qua. Với lòng biết ơn, con xin cảm ơn bố, mẹ đã giúp con vượt qua mọi
khó khăn và thử thách. Xin cảm ơn người bạn đời của tôi BS. Trịnh Thị
Tùng Phương, đã cho tôi động lực là điểm tựa để tôi tin tưởng vào công tác
nghiên cứu khoa học đầy khó khăn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Nguyễn Tuấn Vũ


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là bác sỹ Nguyễn Tuấn Vũ, học viên nội trú khóa 39 - Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS. Nguyễn Trần Thị Giáng Hương.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, tháng 10 năm 2017
Tác giả

Nguyễn Tuấn Vũ


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AC

: Adenylcyclase

ALT

: Alanin Amino Transferase

AST

: Aspartate Amino Transferase

COX

: Cyclooxygenase

CTKQ

: Cơ trơn khí quản

CysLT

: Cysteinyl leucotrien

ECP

: Eosinophil cationic protein

EMBP

: Eosinophil major basis protein

FDA

: Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực
phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ)

FU

: Fritillaria ussuriensis

GC

: Glucocorticoid

GINA

: Global Initiative For Asthma (Hiệp hội Hen toàn cầu)

H

: Histamin

HPQ

: Hen phế quản

ICS

: Inhaler glucocorticosteroid

IL

: Interleukin

HTPKL

: Hộ tạng phế Kim Linh

LD50

: Lethal Dose 50 (Liều chết 50 %)

LOX

: Lipoxygenase

MAO

: Monoamine oxidase

NF-κB

: Nuclein factor - κB (Yếu tố nhân kappa B)

PE

: Phosphodiesterase

PG

: Prostaglandin

TGHH

: Trung gian hóa học

TNFα

: Tumor necrosis factor α (Yếu tố hoại tử u α)

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Đại cương về hen phế quản.....................................................................3
1.1.1. Cấu tạo và sinh lý học của cây phế quản..........................................3

1.1.2. Định nghĩa hen phế quản..................................................................4
1.1.3. Dịch tễ bệnh hen phế quản................................................................5
1.1.4. Phân loại bệnh hen phế quản.............................................................9
1.2. Bệnh hen phế quản theo quan điểm của y học hiện đại..........................9
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của HPQ...............................................................9
1.2.2. Triệu chứng và chẩn đoán...............................................................11
1.2.3. Các thuốc điều trị HPQ:..................................................................11
1.2.4. Phác đồ điều trị HPQ......................................................................17
1.3. Bệnh HPQ theo quan điểm của y học cổ truyền...................................18
1.3.1. Nguyên nhân cơ chế bệnh sinh.......................................................18
1.3.2. Phân loại và điều trị các thể HPQ...................................................18
1.4. Một số mô hình thực nghiệm liên quan đến HPQ.................................19
1.4.1. Mô hình gây hen trên chuột lang bằng ovalbumin .........................19
1.4.2. Mô hình thử thuốc giãn cơ trơn trên khí quản chuột lang cô lập....19
1.4.3. Mô hình thử thuốc giãn cơ trơn trên khí quản chuột lang tại chỗ...19
1.4.4. Mô hình gây hen bằng histamin......................................................20
1.4.5. Mô hình gây viêm...........................................................................20
1.5. Tổng quan về viên nang cứng Hộ tạng phế Kim Linh..........................21
1.5.1. Thành phần, công năng, chủ trị.......................................................21
1.5.2. Các vị thuốc....................................................................................22


1.6. Một số nghiên cứu dược liệu điều trị HPQ tại Việt Nam và thế giới....29
1.6.1. Các nghiên cứu về độc tính.............................................................29
1.6.2. Các nghiên cứu về tác dụng điều trị HPQ.......................................30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........33
2.1. Chất liệu nghiên cứu.............................................................................33
2.1.1. Thuốc nghiên cứu............................................................................33
2.1.2. Hóa chất và dụng cụ nghiên cứu.....................................................34
2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................35

2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................35
2.3.1. Nghiên cứu độc tính........................................................................36
2.3.2. Nghiên cứu tác dụng chống viêm...................................................37
2.3.3. Nghiên cứu tác dụng giãn cơ trơn phế quản...................................40
2.3.4. Nghiên cứu tác dụng giảm ho, long đờm........................................42
2.4. Địa điểm nghiên cứu............................................................................43
2.5. Xử lý số liệu..........................................................................................43
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................44
3.1. Nghiên cứu độc tính cấp và bán trường diễn........................................44
3.1.1. Nghiên cứu độc tính cấp.................................................................44
3.1.2. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn.............................................45
3.2. Nghiên cứu tác dụng chống viêm của HTPKL.....................................58
3.2.1. Nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp.............................................58
3.2.2. Nghiên cứu tác dụng chống viêm mạn............................................60
3.3. Nghiên cứu tác dụng giãn cơ trơn phế quản.........................................61
3.4. Nghiên cứu tác dụng giảm ho, long đờm của HTPKL..........................65
3.4.1. Nghiên cứu tác dụng giảm ho.........................................................65
3.4.2. Nghiên cứu tác dụng long đờm.......................................................67
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................68


4.1. Nghiên cứu độc tính của viên nang cứng HTPKL................................68
4.1.1. Độc tính cấp....................................................................................68
4.1.2. Độc tính bán trường diễn................................................................71
4.2. Tác dụng dược lý của viên nang cứng HTPKL.....................................76
4.2.1. Tác dụng chống co thắt cơ trơn phế quản......................................76
4.2.2. Tác dụng chống viêm......................................................................81
4.2.3. Tác dụng giảm ho, long đờm..........................................................88
KẾT LUẬN....................................................................................................93
KIẾN NGHỊ...................................................................................................95

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Bậc điều trị hen phế quản............................................................17

Bảng 3.1.

Kết quả nghiên cứu độc tính cấp theo liều của HTPKL.............44

Bảng 3.2.

Ảnh hưởng của HTPKL đến thể trọng chuột..............................45

Bảng 3.3.

Ảnh hưởng của HTPKL đến hàm lượng huyết sắc tố chuột.......46

Bảng 3.4.

Ảnh hưởng của HTPKL đến thể tích trung bình hồng cầu chuột....47

Bảng 3.5.

Ảnh hưởng của HTPKL đến công thức bạch cầu trong máu chuột....48

Bảng 3.6.

Ảnh hưởng của HTPKL đến nồng độ creatinin trong máu chuột........52

Bảng 3.7.

Ảnh hưởng của HTPKL lên độ phù chân chuột .........................58

Bảng 3.8.

Ảnh hưởng của thuốc HTPKL đến thể tích dịch rỉ viêm trong ổ
bụng chuột...................................................................................59

Bảng 3.9.

Ảnh hưởng của HTPKL đến số lượng bạch cầu trong dịch rỉ viêm.59

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của thuốc HTPKL đến hàm lượng protein trong dịch
rỉ viêm.........................................................................................60
Bảng 3.11. Tác dụng của HTPKL lên trọng lượng tươi và khô của khối u hạt. .61
Bảng 3.12. Tỉ lệ phần trăm biên độ hô hấp của từng thời điểm giữa các lô..62
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của HTPKL lên thời gian tiềm tàng xuất hiện cơn ho
gây ra do khí amoniac của chuột nhắt trắng................................65
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của HTPKL lên số cơn ho của chuột nhắt trắng gây ra
bằng khí amoniac........................................................................66
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của Hộ tạng phế Kim linh lên mật độ quang ở bước
sóng 620 nm của dịch rửa phế quản............................................67


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Ảnh hưởng của HTPKL đến số lượng hồng cầu.......................46

Biểu đồ 3.2.

Ảnh hưởng của HTPKL đến hematocrit.................................47

Biều đồ 3.3.

Ảnh hưởng của HTPKL đến số lượng bạch cầu.....................48

Biểu đồ 3.4.

Ảnh hưởng của HTPKL đến số lượng tiểu cầu.......................49

Biểu đồ 3.5.

Ảnh hưởng của HTPKL đến hoạt độ AST..............................49

Biểu đồ 3.6.

Ảnh hưởng của HTPKL đến hoạt độ ALT..............................50

Biểu đồ 3.7.

Ảnh hưởng của HTPKL đến hàm lượng bilirubin toàn phần..50

Biểu đồ 3.8.

Ảnh hưởng của HTPKL đến hàm lượng albumin...................51

Biểu đồ 3.9.

Ảnh hưởng của HTPKL đến hàm lượng cholesterol TP.........51

Biểu đồ 3.10: Tác dụng của viên nang cứng Hộ tạng phế Kim Linh trên sự co
thắt phế quản chuột lang.........................................................61


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Các nhóm thuốc điều trị hen phế quản........................................12

Hình 1.2.

Cơ chế giãn cơ trơn của các thuốc điều trị hen phế quản...........13

Hình 1.3.

Tác dụng của GC trên tế bào viêm và tế bào đường hô hấp ......14

Hình 1.4.

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng leucotrien..............................15

Hình 1.5.

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng IgE.........................................16

Hình 1.6.

Ma hoàng.....................................................................................22

Hình 1.7.

Ephedrin......................................................................................23

Hình 1.8.

Ngũ vị tử.....................................................................................23

Hình 1.9.

Bán hạ.........................................................................................24

Hình 1.10. Trần bì (vỏ quả quýt)...................................................................25
Hình 1.11. Cam thảo bắc...............................................................................26
Hình 1.12. Thục địa.......................................................................................27
Hình 1.13. Quế chi........................................................................................28
Hình 3.1:

Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (chuột số 4)........................53

Hình 3.2:

Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (chuột số 3)........................54

Hình 3.3:

Hình thái vi thể gan chuột lô trị 1 (chuột số 55).........................54

Hình 3.4:

Hình thái vi thể gan chuột lô trị 1 (chuột số 54) ........................55

Hình 3.5:

Hình thái vi thể gan chuột lô trị 2 (chuột số 36).........................55

Hình 3.6:

Hình thái vi thể gan chuột lô trị 2 (chuột số 38).........................56

Hình 3.7:

Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (chuột số 1) ......................57

Hình 3.8:

Hình thái vi thể thận chuột lô trị 1 (chuột số 55)........................57

Hình 3.9:

Hình thái vi thể thận chuột lô trị 2 (chuột số 37)........................58

Hình 3.10: Bản ghi biên độ hô hấp chuột số 6 – Lô mô hình.......................63
Hình 3.11: Bản ghi biên độ hô hấp chuột số 5- Lô mô hình.........................63
Hình 3.12: Bản ghi biên độ hô hấp chuột số 5- Lô salbutamol.....................64

Hình 3.13: Bản ghi biên độ hô hấp chuột số 8 – Lô salbutamol...................64
Hình 3.14: Bản ghi biên độ hô hấp chuột số 3 – Lô thuốc HTPKL..............64
Hình 3.15: Bản ghi biên độ hô hấp chuột số 1 – Lô thuốc HTPKL..............65


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là bệnh mạn tính đường hô hấp có tỉ lệ mắc cao và
hiện đang có xu hướng tăng lên. Theo GINA (2014), trên thế giới có khoảng
300 triệu người mắc bệnh với 250.000 người tử vong hàng năm và trong
tương lai số người mắc có thể lên đến 400 triệu người vào năm 2025 [1]. Ở
Việt Nam, nghiên cứu của Đoàn Thúy Hạnh và cộng sự (2012) cho thấy tỷ lệ
mắc hen ở người trưởng thành là 4,1% tương đương 4 triệu người, tỷ lệ tử
vong do hen đứng thứ hai trong các bệnh mạn tính đường hô hấp...[2]. Thực
trạng trên cho thấy ngoài việc chẩn đoán sớm thì lựa chọn thuốc để điều trị và
kiểm soát hen là vấn đề cần quan tâm. Hiện nay, có nhiều nhóm thuốc được
sử dụng điều trị hen có hiệu quả cao: thuốc cường β 2 adrenergic, thuốc hủy
phó giao cảm, glucocorticoid..... Tuy nhiên việc sử dụng thuốc phải nhiều đợt,
kéo dài, kết hợp nhiều thuốc gây ra các tác dụng không mong muốn nguy
hiểm: rối loạn nhịp tim (thuốc cường β2 adrenergic), suy giảm hệ miễn dịch,
suy thận (glucocorticoid)….[4]. Để hạn chế những bất lợi trên, các nhà y
dược cần tìm được những thuốc mới không những có hiệu quả điều trị tốt mà
còn đảm bảo sự an toàn khi sử dụng.
Việt Nam có nguồn dược liệu phong phú, với sự kết hợp hài hòa giữa các
phương thuốc y học hiện đại và y học cổ truyền đã góp phần nâng cao hiệu
quả và an toàn khi điều trị, đặc biệt đối với các bệnh lý nội khoa mạn tính như
HPQ. Theo y học cổ truyền, hen phế quản thuộc chứng háo suyễn, nguyên
nhân do các tạng tỳ- phế- thận suy yếu, chức năng không được điều hòa.Vì

vậy, mục đích điều trị nhằm nâng cao chức năng các tạng tỳ - phế - thận và
điều hòa hoạt động giữa các tạng. Dựa vào công năng từng vị thuốc, viên
nang cứng Hộ tạng phế Kim Linh được sản xuất dựa trên bài thuốc “Tiểu
thanh long thang” gồm 7 vị: Ma hoàng, Ngũ vị tử, Thục địa, Quế chi, Bán hạ


2

chế, Trần bì, Cam thảo; trong đó đã gia vị Thục địa, Trần bì và giảm vị Tế tân,
Bạch thược, Can khương. Đây là bài thuốc được xây dựng dựa trên cơ sở lý
luận của y học cổ truyền để điều trị cho bệnh nhân mắc chứng háo suyễn theo
y học cổ truyền và hen phế quản theo y học hiện đại. Để đánh giá độc tính và
tác dụng trong điều trị hen phế quản của viên nang cứng Hộ tạng phế Kim
Linh, đề tài "Nghiên cứu độc tính và một số tác dụng dược lý của viên
nang cứng Hộ tạng phế Kim Linh trên thực nghiệm" được tiến hành với
hai mục tiêu sau:
1.

Xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang cứng
Hộ tạng phế Kim Linh trên động vật thực nghiệm.

2.

Đánh giá tác dụng chống co thắt phế quản, chống viêm, giảm ho, long
đờm của viên nang cứng Hộ tạng phế Kim Linh trên thực nghiệm.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về hen phế quản (HPQ)
1.1.1. Cấu tạo và sinh lý học của cây phế quản
1.1.1.1. Cấu tạo của cây phế quản [5]
Phổi được cấu tạo bởi: các thành phần đi qua rốn phổi, phân chia nhỏ
dần trong phổi, đó là cây phế quản; động mạch và tĩnh mạch phổi; động mạch
và tĩnh mạch phế quản; bạch mạch; các sợi thần kinh và các mô liên kết.
Sự phân chia của cây phế quản: phế quản chính chui vào rốn phổi và
chia thành các phế quản thùy. Mỗi phế quản thùy dẫn khí cho một thùy phổi
và lại chia thành các phế quản phân thùy. Mỗi phế quản phân thùy chia ra các
phế quản hạ phân thùy và lại chia nhỏ hơn nữa cho tới phế quản tiểu thùy dẫn
khí cho một tiểu thùy phổi. Sụn cũng thưa dần đến khi không còn, các nhánh
phân chia đến tiểu phế quản trên tiểu thùy rồi thành tiểu phế quản tiểu thùy.
Dựa vào sự phân chia của cây phế quản trong phổi mà phổi được chia
thành các phân thùy gọi là các phân thùy phế quản phổi. Phổi phải được chia
thành ba thùy: thùy trên, thùy giữa, thùy dưới. Phổi trái được chia thành hai
thùy: thùy trên, thùy dưới.
Tiểu thùy là những đơn vị cơ sở của phổi, có đáy hình đa giác hiện lên trên
bề mặt của phổi. Vào trong tiểu thùy, các tiểu phế quản tận sẽ chia thành các tiểu
phế quản hô hấp, rồi thành các tiểu quản túi phế nang và tận hết bởi các túi khí gọi
là túi phế nang. Thành túi lót đầy các ô nhỏ lỗ chỗ như tổ ong gọi là phế nang.
Trên bề mặt phế nang có mạng lưới mao mạch để trao đổi khí.
Về cấu tạo, phế quản được chia thành 4 lớp: lớp sụn sợi, lớp áo cơ, lớp
dưới niêm mạc và lớp niêm mạc. Lớp sụn sợi không có ở các tiểu phế quản hô
hấp. Sụn của cây phế quản không xếp thành vòng như khí quản mà chỉ là


4

những mảnh sụn nối với nhau bởi mô sợi. Lớp áo cơ: gồm những sợi cơ trơn

(cơ Reissesen) xếp thành những thớ ngang, khi cơ này co thắt đột ngột sẽ gây
khó thở. Nhờ có lớp cơ trơn nên có thể làm thay đổi đường kính của đường hô
hấp do đó điều hòa lượng khí ra vào phổi. Lớp dưới niêm mạc có hệ thống
mao mạch phong phú có tác dụng sưởi ấm không khí ra vào phổi, đảm bảo
nhiệt độ gần với nhiệt độ cơ thể. Lớp niêm mạc có các tuyến gọi là tuyến phế
quản, khi phế quản viêm thì tuyến này sẽ tiết ra nhiều dịch.
1.1.1.2. Hoạt động sinh lý của phế quản [6]
Phế quản dẫn khí từ khí quản đến các tiểu thùy phổi. Tại các tiểu phế
quản hô hấp, không khí sẽ được trao đổi giữa phế nang và mao mạch máu
thông qua sự chênh lệch phân áp oxy và carbonic. Tại phế nang: phân áp oxy
cao, phân áp carbonic thấp hơn trong mao mạch do đó có sự trao đổi; oxy đi
vào máu và ngược lại carbonic sẽ đi vào phế nang.
Lớp biểu mô bên trong các phế quản được bao phủ bởi các lông mao và 1
lớp màng nhầy mỏng. Lớp màng nhầy này được tiết bởi các tuyến trên niêm
mạc. Chất nhầy giữ bụi, vi khuẩn và các chất bẩn khác, nhờ chuyển động của
lông mao, chất nhầy ở hệ hô hấp được đẩy đến yết hầu và tại đây chúng được
nuốt vào thực quản, quá trình này sẽ làm sạch hệ hô hấp.
Ở thành của các tiểu phế quản hô hấp không có sụn mà chỉ có cơ trơn
(cơ Reissesen). Ở trong các bệnh lý như hen phế quản cơ này co thắt đột ngột
tạo nên cơn hen cấp tính trên lâm sàng. Các cơ này rất nhạy cảm với các tác
nhân dị ứng như khói thuốc lá, bụi, lông chó mèo, phấn hoa, không khí lạnh…
Khi tiếp xác với các tác nhân này sẽ xuất hiện cơn co thắt.
1.1.2. Định nghĩa hen phế quản
Hen phế quản là bệnh lý đã biết từ lâu. Khoảng 3000 năm trước công
nguyên, người Trung Quốc đã có thông báo về hen. Khoảng 400 năm trước
công nguyên, Hypocrate đã đề xuất và giải thích cụm từ "asthma"- thở vội vã,
thở hổn hển. Ông cũng đề cập sự ảnh hưởng của môi trường, khí hậu đến
bệnh hen.

5

Theo GINA (2014): “HPQ là một bệnh lý viêm mạn tính đường hô hấp
trong đó có sự tham gia của nhiều tế bào và thành phần tế bào. Viêm mạn
tính gây nên tăng đáp ứng phế quản dẫn đến những cơn khò khè, khó thở, tức
ngực, ho tái phát nhất là về buổi tối hoặc sáng sớm. Những đợt này thường
có tắc nghẽn phế quản lan tỏa nhưng thay đổi. Sự tắc nghẽn này thường hồi
phục tự nhiên hay do điều trị” [1]
Các đặc điểm của HPQ là: Viêm mạn tính đường thở, tắc nghẽn phế
quản, tăng tính đáp ứng của phế quản với các kích thích.
1.1.3. Dịch tễ bệnh hen phế quản
1.1.3.1. Dịch tễ học HPQ trên thế giới
Các thông báo dịch tễ gần đây cho thấy hen đang gia tăng một cách
đáng kể trên phạm vi toàn cầu. HPQ có ảnh hưởng đến 1-18% dân số mỗi
quốc gia trên thế giới, không phân biệt lứa tuổi, giới tính, vùng miền. Hàng
năm có khoảng 300 triệu người mắc trên thế giới và con số này là 400 triệu
người đến năm 2025 [1].
Năm 2002 tại Mỹ có khoảng 15 triệu người mắc hen (trong đó có 5
triệu trẻ em) tăng gấp đôi so với năm 1998 [8]. Sau 10 năm (2012), số người
mắc lên đến 18,7 triệu người trưởng thành (chiếm 8,4% số người trưởng
thành) và 6,8 triệu trẻ em (chiếm 9,3% số trẻ em) [10], [11]. Năm 2011, Brazil
ghi nhận 160 000 ca nhập viện do hen ở mọi lứa tuổi, là một trong bốn
nguyên nhân hàng đầu phải vào viện [12].
Tại Anh, tỷ lệ mắc hen trong năm 2005 là 5,2%. Nữ mắc cao hơn nam
với tỷ lệ tương ứng 5,6% và 4,8% [13].
Bên cạnh đó, một số quốc gia có tỷ lệ mắc hen khá thấp như Thổ Nhĩ
Kỳ - thành phố Manisa năm 2006 có tỷ lệ mắc là 1,2% [14].
Có rất nhiều nghiên cứu về tỉ lệ và tình hình dịch tễ HPQ, trong đó có 2
nghiên cứu quốc tế đáng lưu ý nhất. Một nghiên cứu ở trẻ em (ISAAC:

6

Internatinal Study of Asthma and Allergies in Childhood) [15]. Một nghiên
cứu ở người lớn [16]. Hai nghiên cứu này đã cho những nhận xét quan trọng
đó là hình ảnh khuynh hướng hen ở các cộng đồng, trong khi một số nước hen
có vẻ giảm thì một số nước hen lại tăng lên đáng kể nhất là hen ở độ tuổi 1314 tuổi.
Các nghiên cứu cộng đồng cắt ngang cho thấy có sự khác biệt rất lớn
giữa các cộng đồng, điều này được cho là do sự khác nhau trong ghi nhận
triệu chứng hơn là tính đa dạng bệnh học hen thực sự. Tuy nhiên có sự khác
biệt rất rõ trong các nghiên cứu cả ở trẻ em và người lớn: ở châu Á (đặc biệt
là Trung Quốc và Ấn Độ) tỉ lệ mắc bệnh hen thấp (2-4%); trong khi ở các
nước kinh tế phát triển khu vực Tây Âu, Úc, New Zealand và Canada thì tỉ lệ
cao hơn (15-20%) [16],[17].
Một dữ liệu phân tích gần đây từ ISAAC cho thấy có sự khác biệt có ý
nghĩa về tỉ lệ mắc giữa những trẻ có nguồn gốc gen tổ tiên giống nhau nhưng
sống ở những môi trường khác nhau. Một điều nữa đáng lưu ý là trẻ 13-14
tuổi sống ở Trung Quốc có tỉ lệ mắc thấp nhất, mức độ tăng lên nếu trẻ di cư
sang sống ở Canada và tỉ lệ mắc cao nhất nếu trẻ có bố mẹ Trung Quốc và sinh
ra ở Canada [19]. Các số liệu dịch tễ như trên cho thấy có một sự tác động
tương hỗ chặt chẽ giữa gen và môi trường sống trong sinh bệnh học HPQ.
Phân tích dịch tễ cơn hen từ các nghiên cứu khu vực hoặc quốc gia cho
chúng ta một cái nhìn cụ thể hơn về tính riêng của dịch tễ hen ở các địa
phương. Ví dụ hen ở Barcelona (Tây Ban Nha) có liên quan chặt chẽ tới tình
hình thu hoạch và vận chuyển đậu nành [20]. Hen tăng lên có thể dự đoán
được ở các nước bắc bán cầu vào tháng 9 và cao điểm nhất là 17 ngày sau khi
trẻ em quay trở lại trường học sau kỳ nghỉ hè [21].


7

1.1.3.2. Dịch tễ học HPQ tại Việt Nam
Nghiên cứu của Trần Thúy Hạnh về đặc điểm dịch tễ học hen phế quản
ở người trưởng thành Việt Nam năm 2010 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh 4,1% ( tức
khoảng 4 triệu người), nam mắc cao hơn nữ (tương ứng 4,6% và 3,5%) [22].
Nghiên cứu của Võ Thị Ngọc Phượng và cộng sự (năm 2014) trên bệnh
nhân điều trị nội trú cho thấy tỷ lệ mắc hen của nữ chiếm 53,5%; nam chiếm
46,5%. Nhóm tuổi 35-60 mắc cao nhất với tỷ lệ 43,9% [23].
Đồng thời thực trạng sử dụng thuốc điều trị hen cũng được ghi nhận
với 91,1% thuốc y học hiện đại; 14,4% thuốc y học cổ truyền và một tỷ lệ lớn
bệnh nhân chưa từng được dùng thuốc dự phòng hen nào (57,9%) [24].
Tỷ lệ tử vong do hen theo kết quả điều tra giai đoạn đoạn 2005-2009
là 3,78 trường hợp/100.000 dân và tại tất cả các tỉnh thành phố ở nước ta tỉ lệ
này đang có xu hướng tăng dần [24]
Như vậy bệnh hen thực sự là gánh nặng kinh tế, yếu tố làm suy giảm
chất lượng cuộc sống và tuổi thọ của mỗi quốc gia cũng như các nước đang
phát triển trong đó có Việt Nam.
1.1.3.3. Căn nguyên và yếu tố nguy cơ gây HPQ
Hen là bệnh lý gồm nhiều hình thái lâm sàng khác nhau. Các hình thái
lâm sàng có thể biểu hiện khác nhau, căn nguyên gây hen khác nhau và cơ chế
sinh lý bệnh khác nhau [25]. Tuy rằng yếu tố di truyền trong gia đình là quan
trọng nhưng không phải là tất cả đối với sự xuất hiện hen về sau. Các thay đổi
về tình hình dịch tễ với sự khác biệt về địa lý và tập quán sinh hoạt cho thấy
vai trò quan trọng của môi trường sống. Các yếu tố nguy cơ có thể tác động
tạo hen bằng các cách khác nhau và ở những thời điểm khác nhau trong cuộc
đời người bệnh. Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi theo thời gian, điều này
có thể cho chúng ta một cách lý giải rằng hen được tạo thành từ một trong 3
cực: yếu tố cơ địa (gene) - môi trường - tình trạng nội tiết trong cơ thể.

8

Yếu tố di truyền: Các nghiên cứu gia đình và trên các cặp sinh đôi cho
thấy yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sự xuất hiện bệnh hen và dị
ứng. Điều đặc biệt là có các vùng gene trên hai nhánh dài của nhiễm sắc thể
(nhiễm sắc thể 2, 5, 6, 12 và 13) có khả năng sao chép một cách ổn định [26].
Yếu tố nguy cơ trên bà mẹ mang thai: Hút thuốc lá khi mang thai kết
hợp ổn định với hiện tượng khò khè (wheezing) ở trẻ nhỏ và cũng có mối liên
quan giữa lượng thuốc lá và giảm đường kính lòng đường thở [27]. Hút thuốc
lá khi mang thai cũng kết hợp với tăng nguy cơ dị ứng thức ăn [32], tăng đáp
ứng cytokine trong máu dây rốn [28], [29] và tăng NO trong khí thở ra ở trẻ
mới sinh [30]. Các nghiên cứu cho thấy các ghi nhận trên cũng sẽ tăng lên nếu
sau sinh trẻ tiếp tục bị phơi nhiễm với thuốc lá. Chế độ dinh dưỡng và chế độ
ăn khi mang thai với sự phát triển của các bệnh dị ứng liên quan đến thức ăn
và đặc tính kháng viêm (acid béo Omega-3), hoặc hoạt tính chống oxy hóa
(vitamin E, kẽm). Bà mẹ mổ đẻ cấp cứu con có nguy cơ mắc các bệnh dị ứng
cao hơn những bà mẹ mổ đẻ chọn lọc từ 2-3 lần, nguyên nhân là do stress ở
những bà mẹ phải mổ đẻ cấp cứu và những thay đổi về vi khuẩn trên đường
ruột ở trẻ mổ đẻ cấp cứu [31].
Yếu tố nguy cơ trên trẻ em: Giảm đường kính phế quản đường thở làm
tăng nguy cơ mắc hen, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các
thuốc kháng sinh kết hợp với trẻ thở khò khè sẽ làm tăng nguy cơ mắc hen
[33]. Giới tính chi phối hen theo cách khác nhau về thời gian xuất hiện, cho
tới 13-14 tuổi thì tỉ lệ mắc hen ở nam cao hơn nữ, trước tuổi 12 trẻ nam có
biểu hiện hen nặng hơn, cải thiện chậm hơn và nhập viện nhiều hơn trẻ nữ
[34], [35]. Các nghiên cứu hen ở trẻ em qua tuổi dậy thì cho thấy tỉ lệ mắc
bệnh ở nữ cao hơn ở nam và một tỉ lệ cao bệnh giảm đi ở nam giới [36], [37].
Yếu tố nguy cơ trên hen khởi đầu ở người trưởng thành: hen do nghề
nghiệp đặc biệt là các ngành nghề tiếp xúc nhiều với bụi như bụi sơn, bụi hóa

9

chất chăm sóc tóc, các dung dịch làm sạch, bụi ngũ cốc... Các yếu tố nguy cơ
khác gây cơn hen như hút thuốc lá, hút cần sa, cơ địa dị ứng...
1.1.4. Phân loại bệnh hen phế quản
* Theo nguyên nhân
- Hen không dị ứng: di truyền, rối loạn tâm thần, rối loạn nội tiết, gắng sức,
thuốc (aspirin...)
- Hen dị ứng:
Hen không nhiễm trùng: phấn hoa, bụi nhà, lông mèo, thức ăn...
Hen nhiễm trùng: vi khuẩn, virus, nấm...
* Theo phân loại của GINA [1]
Mức độ nặng nhẹ:
- Hen nhẹ, không thường xuyên

- Hen nhẹ, dai dẳng

- Hen trung bình

- Hen nặng dai dẳng

Mức độ kiểm soát:
- Hen đã kiểm soát

- Hen kiểm soát một phần

- Hen chưa kiểm soát
1.2. Bệnh hen phế quản theo quan điểm của y học hiện đại
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của HPQ

Cơ chế bệnh sinh của HPQ đa dạng và phức tạp do nhiều yếu tố tham gia
nhưng luôn có ba quá trình bệnh lý cơ bản: Viêm đường thở mạn tính, tắc
nghẽn co thắt phế quản và tăng tính đáp ứng với các kích thích trong đó viêm
mạn tính đường thở đóng vai trò trung tâm, quan trọng nhất [39],[40].
1.2.1.1.Cơ chế của viêm đường thở trong HPQ [41]
* Các tế bào viêm:
Có rất nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm đường thở trong HPQ:
Tế bào mast, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, bạch cầu đa nhân trung tính,
tế bào lympho, tiểu cầu, đại thực bào, tế bào mono, tế bào đuôi gai...
* Các trung gian hoá học viêm:


10

Nhiều chất trung gian hóa học tham gia vào cơ chế viêm đường thở.
- Histamin: giải phóng từ các tế bào mast và bạch cầu ưa kiềm. Tác
dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết nhày và cảm
ứng sản xuất các TGHH viêm khác.
- Ngoài ra còn có leucotrien, PGD2, thromboxan..... Tác dụng gây co
thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tính phản ứng phế quản và thu
hút các tế bào viêm vào đường thở.
- Các cytokin hoạt động như các TGHH viêm điều hoà quá trình viêm
mạn tính đường thở với vai trò chủ yếu là các interleukin 1,2,3,4,5,6. Sự hoạt
động của các cytokin tạo nên mạng cytokin trong phản ứng viêm của HPQ.
Ngoài ra còn có bradykinin, TNF , INF, các gốc tự do (O2-, OH-), nitric
oxide (NO), các protein cơ bản...
1.2.1.2. Tắc nghẽn co thắt phế quản [41]
Quá trình viêm giải phóng các chất gây viêm: histamin, leucotrien,
PGD2, các cytokin... gây co thắt phế quản, tăng xuất tiết, phù nề. Trong giai
đoạn viêm mạn tính có sự tái tạo lại đường thở, phì đại cơ trơn, xơ hóa dưới

biểu mô... gây tắc nghẽn phế quản.
Rối loạn hệ thần kinh tự động làm tăng acetylcholin (tăng trương lực
dây X, chất TGHH kích thích làm giải phóng acetylcholin..), giảm
catecholamin trong máu và rối loạn phân bố catecholamin ở đường thở, bất
thường về thụ thể - adrenergic... gây co thắt cơ trơn phế quản.
1.2.1.3. Cơ chế tăng tính phản ứng phế quản [41]
Tăng tính phản ứng đường thở với nhiều kích thích khác nhau là một
đặc trưng của HPQ. Cơ chế của tăng phản ứng phế quản rất phức tạp và chưa
rõ ràng trong đó viêm đường thở đóng vai trò chủ yếu
Sự tác động của ba quá trình bệnh lý gây ra biểu hiện lâm sàng trong
HPQ và diễn biến theo hai giai đoạn: pha đáp ứng sớm gây co thắt phế quản


11

xảy ra sau vài phút tiếp xúc với dị nguyên, kéo dài từ 1,5-2h. Ở pha đáp ứng
muộn có sự thâm nhiễm nhiều tế bào và giải phóng các chất TGHH gây co
thắt phế quản, phù nề, tổn thương biểu mô…
1.2.2. Triệu chứng và chẩn đoán
Triệu chứng điển hình là cơn hen phế quản. Chẩn đoán xác định dựa vào
đặc điểm cơn hen phế quản và thăm dò chức năng hô hấp
- Cơn hen phế quản với các đặc điểm, dấu hiệu đặc trưng:
Cơn khó thở: khó thở chậm, khó thở ra, có tiếng cò cử, khò khè, khó thở
tăng dần, nói ngắt quãng, toát mồ hôi. Sau đó cơn khó thở giảm dần và kết
thúc bằng một đợt ho, khạc đờm màu trong, quánh, dính. Cơn hen thường xảy
ra trong những điều kiện giống nhau như khi về đêm hoặc khi thay đổi thời
tiết [7].
- Tiền sử có một trong các triệu chứng:
Ho tăng về đêm, tiếng rít tái phát, khó thở tái phát, nặng ngực nhiều lần
- Khám lâm sàng:

Gõ vang, rì rào phế nang giảm; tiếng ran rít, ran ngáy khắp hai phế trường.
- Thăm dò chức năng hô hấp có rối loạn thông khí tắc nghẽn có phục hồi
với thuốc giãn phế quản (salbutamol) [7].
1.2.3. Các thuốc điều trị HPQ:
Việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh HPQ có vai trò quan trọng trong điều trị.
Hiện nay một số nhóm thuốc đã được chọn lựa sử dụng và hướng đến đích tác
dụng liên quan đến cơ chế bệnh sinh.
Pha đáp ứng sớm

Pha đáp ứng muộn
- Thâm nhiễm các tế bào mono,
tế bào Th2 giải phóng các cytokin.
- Hoạt hóa tế bào viêm (đặc biệt là
bạch cầu ái toan)


12

- Chất dị ứng
- Tác nhân không đặc hiệu

Tế bào mast

- Chất TGHH:
CysLT, adenosine,
neuropeptide…

Tế bào đơn nhân

Tổn thương

Chất gây co thắt:

Các chất

CysLT, Histamin,

hóa ứng động

PGD2...
Co thắt phế quản
Hồi phục bởi:
Thuốc cường β2
Thuốc kháng leucotrien
Theophylin

EMBP, ECP

biểu mô

Viêm
đường thở

Tăng tính phản ứng
đường thở

- Co thắt phế quản
- Khó thở, ho…
Ức chế bởi glucocorticoid

Hình 1.1. Các nhóm thuốc điều trị hen phế quản [41]
* Thuốc cường β2 adrenergic
- Đặc điểm tác dụng, cơ chế
Cơ trơn đường hô hấp có nhiều receptor β 2. Khi dùng thuốc cường β2
adrenergic sẽ kích thích receptor β2, hoạt hóa adenylcyclase (AC) làm tăng
AMPv trong tế bào gây giãn cơ trơn khí phế quản. Khí dung các thuốc
cường β2 có tác dụng ức chế giải phóng histamin và leucotrien khỏi dưỡng
bào ở phổi, làm tăng chức phận của hệ thống lông mao, giảm tính thấm của
mao mạch phổi và ức chế phospholipase A2 [4],[42].


13

Giãn phế quản

Thuốc cường β2

Trương lực phế quản
Theophylin

Kháng
muscarinic

Theophylin
Co thắt phế quản

Hình 1.2. Cơ chế giãn cơ trơn của các thuốc điều trị hen phế quản [42]
* Thuốc huỷ phó giao cảm (dùng chủ yếu là ipratropium bromid)
- Đặc điểm tác dụng và cơ chế
Ipratropium bromid thuộc nhóm thuốc kháng cholinergic với cơ chế ức

chế hệ M làm mất tác dụng của acetylcholin gây giãn cơ trơn (hình 1.2).
Thuốc có bản chất là dẫn xuất amin bậc 4. Khi khí dung chỉ khoảng 1% thuốc
được hấp thu nên ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân [4],[42].
* Theophylin
- Đặc điểm tác dụng và cơ chế
Do ức chế phosphodiesterase (enzym giáng hóa AMPv), làm tăng AMPv
trong tế bào nên tác dụng tương tự thuốc cường adrenergic. Ngoài ra thuốc
còn có tác dụng kháng adenosin (hình 1.2) [4],[42].
1.2.3.2. Các thuốc chống viêm:
* Glucocorticoid (GC)
- Đặc điểm tác dụng
Cơ chế chống viêm chính: GC ức chế phospholipaseA2 (do làm tăng sản
xuất lipocortin-protein ức chế phospholipase A 2) làm giảm tổng hợp
prostaglandin, leucotrien.
Cơ chế chống dị ứng: GC ức chế phospholipse C làm ức chế giải phóng
các chất TGHH dị ứng như histamin, serotonin.


14

Trong điều trị hen, thuốc có tác dụng chống viêm (giảm các cytokin, các
chất trung gian hóa học, giảm số lượng các tế bào viêm...), giảm phù nề, giảm bài
tiết dịch nhày vào lòng phế quản và giảm các phản ứng dị ứng. Dạng khí dung
GC có tác dụng tốt để điều trị dự phòng hen khi người bệnh phải dùng thuốc
cường β2 nhiều, ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân [4],[43].
Bạch cầu ái toan

Tế bào biểu mô
các cytokin
các TGHH

số lượng
Lympho T

Tế bào nội mô

các cytokin
xuất tiết
Tế bào mast
Cơ trơn hô hấp

Số lượng
Đại thực bào

các receptor β2
các cytokin

Tuyến nhầy

các cytokin
tiết nhầy
Tế bào đuôi gai
số lượng

Hình 1.3. Tác dụng của GC trên tế bào viêm và tế bào đường hô hấp [43]
* Cromolyn natri
- Đặc điểm tác dụng và cơ chế
Bền vững màng tế bào do ức chế dưỡng bào của phổi giải phóng các
chất TGHH. Ức chế tác dụng hoạt hóa của các peptid hóa hướng động trên
bạch cầu trung tính, bạch cầu ưa acid hoặc bạch cầu đơn nhân.... [4].

1.2.3.3. Thuốc kháng leucotrien
- Đặc điểm tác dụng và cơ chế:
Ngăn cản tác dụng của các cysteinyl leucotrien ở đường hô hấp thông
qua ức chế enzym 5-LOX (zileuton) hoặc kháng thụ thể CysLT receptor
(montelukast, pranlukast, zafirlukast) [43].