Đánh giá đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm không tiến triển của ung thư biểu mô buồng trứng tái phát kháng platin được điều trị bằng phác đồ gemcitabin

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư buồng trứng (UTBT) là ung thư thường gặp thứ 5 và là nguyên
nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 ở nữ. Mặc dù chỉ chiếm 5% các loại ung
thư ở nữ giới nhưng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các ung
thư phụ khoa ở các nước Âu-Mỹ . Theo Globocan 2012, trên toàn thế giới có
khoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong do UTBT . 47,6% số ca
mới mắc tập trung tại các nước Châu Á. Tại Việt Nam, theo ghi nhận
Globocan 2012, UTBT đứng thứ 11 trong các ung thư ở nữ, tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ.
Về mô bệnh học, UTBT có rất nhiều thể nhưng được phân loại thành 3
nhóm chính: Ung thư biểu mô, u tế bào mầm ác tính và u đệm-dây sinh dục .
Trong đó ung thư biểu mô buồng trứng (UTBMBT) chiếm tới 80-90%. UTBT
thường xuất hiện ở tuổi mãn kinh với trên 80% các trường hợp được chẩn
đoán sau tuổi 50. Bệnh thường diễn biến âm thầm với triệu chứng không đặc
hiệu hoặc không có triệu chứng ở giai đoạn sớm. Vì vậy, hầu hết bệnh nhân
được phát hiện ở giai đoạn muộn. Trong nghiên cứu này chúng tôi tập trung
nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân UTBMBT.
Điều trị ban đầu của UTBMBT chủ yếu là phẫu thuật kết hợp hóa trị,
phác đồ hóa trị có platin được coi là phác đồ tiêu chuẩn. Mặc dù đã được điều
trị ban đầu, đa số bệnh nhân sẽ tái phát và cần được điều trị tiếp. Tỷ lệ tái phát
chung của bệnh nhân UTBMBT tất cả các giai đoạn khoảng 62%, và tăng đến
80%-85% ở bệnh nhân giai đoạn III, IV .
Đối với bệnh nhân UTBMBT tái phát, bệnh nhân được phân loại thành
hai nhóm chính dựa vào thời gian tái phát từ khi kết thúc điều trị. Những bệnh
nhân có thời gian tái phát từ 6 tháng trở lên sau điều trị ban đầu với phác đồ
hóa trị có platin được gọi là nhóm “nhạy cảm với thuốc platin”. Nhóm bệnh


2

nhân tiến triển trong quá trình điều trị bước đầu hoặc tái phát trong khoảng
thời gian ngắn hơn 6 tháng được xếp vào nhóm “kháng thuốc platin” .
Bệnh nhân UTBMBT tái phát đã kháng thuốc platin có tiên lượng xấu,
điều trị bước tiếp theo chủ yếu là hóa trị, ưu tiên phác đồ thuốc đơn chất , .
Gemcitabin là một thuốc hóa chất có vai trò quan trọng trong điều trị ung thư
buồng trứng kháng platin đã được nhiều nghiên cứu chứng minh , , , , , , .
Gemcitabin được sử dụng rộng rãi tại bệnh viện K, tuy nhiên chưa có nghiên
cứu về vai trò của đơn chất gemcitabin trên bệnh nhân UTBMBT tái phát
kháng thuốc platin. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai
mục tiêu:
1.

Đánh giá đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm không tiến triển của
ung thư biểu mô buồng trứng tái phát kháng platin được điều trị bằng
phác đồ gemcitabin.

2.

Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học, bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư buồng trứng là một trong những loại ung thư phụ khoa hay gặp
ở phụ nữ Việt Nam cũng như nhiều nước khác trên thế giới, chỉ sau ung thư

vú và ung thư cổ tử cung. Theo Globocan 2012 tính chung trên toàn thế giới
có khoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong mỗi năm, tính trong các
loại ung thư gặp ở nữ giới UTBT là ung thư hay gặp đứng hàng thứ 7 trên thế
giới và đứng thứ 5 tại khu vực Đông nam Á . Tại Mỹ, UTBT là ung thư phụ
khoa hay gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5 trong số các
nguyên nhân gây tử vong do ung thư ở phụ nữ. Năm 2011 ước tính có khoảng
12.990 ca mới mắc và khoảng 15.460 trường hợp tử vong vì bệnh này.

Biểu đồ 1.1. Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so với
một số loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)


4

Biểu đồ 1.2. Số lượng ca mắc mới và tử vong của UTBT so với một số loại
ung thư ở phụ nữ khu vực Đông nam Á (Nguồn GLOBOCAN 2012)
Tỷ lệ mắc UTBT ở khu vực châu Á thấp hơn, tuy nhiên châu Á lại là
khu vực chiếm tới 47,6% số ca mắc mới trên toàn thế giới, theo Globocan
2012 ước tính có tới 112000 ca mắc mới một năm. Điều này cho thấy gánh
nặng ung thư buồng trứng mang lại là rất lớn do tình trạng kinh tế xã hội tại
các nước châu Á nói chung, trong đó có Việt Nam còn nhiều khó khăn.

Biểu đồ 1.3. Số lượng ca mắc mới của ung thư buồng trứng ở các khu vực
trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)


5

Tại Việt Nam UTBT đứng hàng thứ 9 trong các loại ung thư ở nữ giới,
theo ghi nhận giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc dao động từ 3,6-3,9/100.000

phụ nữ , . Theo Globocan 2012 ước tính có 1252 ca mới mắc và 887 ca tử
vong vì UTBT, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ.

Biểu đồ 1.4. Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so với
một số loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam (Nguồn GLOBOCAN 2012)
Về mô bệnh học, UTBT có rất nhiều thể nhưng người ta phân loại
thành 3 nhóm chính: Ung thư biểu mô, u tế bào mầm ác tính và u đệm-dây
sinh dục. UTBMBT chiếm tới 80-90% các UTBT, thường xuất hiện ở tuổi
mãn kinh với trên 80% trường hợp chẩn đoán sau tuổi 50. U tế bào mầm ác
tính chiếm khoảng 10-15% và thường xuất hiện ở tuổi trẻ, có khoảng 25% u
buồng trứng xuất phát từ tế bào mầm, nhưng chỉ có 3% ác tính. U đệm - dây
sinh dục chiếm khoảng 5% số bệnh nhân UTBT và xuất hiện ở mọi lứa tuổi
nhưng hay gặp ở tuổi trung niên. Nghiên cứu của chúng tôi tiến hành trên
nhóm bệnh nhân UTBMBT.


6

1.1.2. Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ
UTBMBT chiếm tới 80-90% các UTBT, thường xuất hiện ở tuổi mãn
kinh. Có khoảng hơn một nửa UTBMBT xuất hiện sau tuổi 65. Bệnh thường
diễn biến âm thầm với triệu chứng không đặc hiệu hoặc không có triệu chứng
ở giai đoạn sớm. Vì vậy, hầu hết bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn.
Nguyên nhân của UTBMBT chưa được biết rõ ràng, tuy nhiên UTBMBT
được phát triển trên những cơ địa đặc biệt:
1.1.2.1. Yếu tố nội tiết và tiền sử thai sản
Có những mối liên hệ rõ ràng giữa yếu tố nội tiết và tiền sử thai sản với
nguy cơ mắc UTBMBT như: Sinh đẻ ít và kinh thưa, phụ nữ đã từng mang
thai sẽ giảm nguy cơ ung thư buồng trứng xuống 2 lần. Dùng thuốc kích thích
rụng trứng, đặc biệt khi sử dụng kéo dài. Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ngừa

thai dạng uống có tác dụng bảo vệ đáng kể đối với UTBMBT. Nguy cơ mắc
UTBMBT ở những phụ nữ này chỉ bằng một nửa so với những phụ nữ không sử
dụng, tác dụng bảo vệ này kéo dài nhiều năm sau khi ngưng sử dụng .
1.1.2.2. Chế độ dinh dưỡng
Chế độ ăn nhiều mỡ làm tăng khả năng mắc UTBMBT: Những người có
chế độ ăn nhiều chất có lactose như sữa mà thiếu men galactose-1-phosphate
uridyltransferase có tăng nguy cơ mắc UTBMBT. Vitamin A và C dường như
có vai trò bảo vệ.
1.1.2.3. Yếu tố môi trường
Trong một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ tiếp xúc với bột tan qua bao cao
su hoặc giấy vệ sinh có tăng nguy cơ mắc bệnh UTBMBT. Tỷ lệ UTBMBT
cao ở những người có tiền căn dùng phấn thơm ở vùng sinh dục hơn những
người không sử dụng.
Mối liên hệ giữa tia bức xạ ion và UTBMBT còn nhiều bàn cãi. Chưa có
bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa virus và UTBMBT, nhưng có nhiều
nghiên cứu đã cho thấy ảnh hưởng của virus như cúm, rubella, quai bị đối với
UTBMBT .


7

1.1.2.4. Ảnh hưởng của yếu tố di truyền.
UTBMBT có tính chất di truyền. UTBMBT di truyền thường xảy ra sớm
hơn 10 năm so với UTBMBT không có tính di truyền, tuy nhiên tiên lượng có
vẻ tốt hơn. Có khoảng 5-10% UTBMBT mang tính chất gia đình. Nguy cơ
mắc UTBT tăng lên khi người phụ nữ có mẹ hoặc chị em gái mắc UTBT hoặc
ung thư vú, đặc biệt khi những người này bị bệnh khi còn trẻ. Tiền sử bản
thân người phụ nữ bị mắc ung thư nội mạc tử cung hoặc ung thư đại tràng
cũng có nguy cơ cao bị UTBMBT .
Hội chứng ung thư vú-buồng trứng gia đình thường ảnh hưởng tới liên

quan phả hệ bậc 1 và 2. Hội chứng này thường gặp ở phụ nữ trẻ, bướu buồng
trứng thường ở 2 bên. Ở những phụ nữ này, nguy cơ bị mắc ung thư buồng
trứng tăng cao hơn. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy người bị ung thư
vú có tần suất bị ung thư buồng trứng cao gấp 2 lần người khác và ung thư
buồng trứng có tần suất bị ung thư vú cao gấp 3, 4 lần. Một số yếu tố nguy cơ
khác được biết đến làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng như có mang đột
biến gen BRCA1, BRCA2, trong đó đột biến BRCA1 có nguy cơ UTBT 1545% trong toàn bộ cuộc đời. Hội chứng Lynch II, ung thư biểu mô tuyến ở
nhiều cơ quan, hiện diện đồng thời ung thư ở đại tràng, buồng trứng, nội mạc
tử cung, vú và những ung thư khác của đường sinh dục .
1.1.2.5. Một số yếu tố khác:
Ngoài ra tuổi cao, tình trạng vô sinh, hội chứng buồng trứng đa nang,
lạc nội mạc tử cung, hút thuốc lá, đặt dụng cụ tử cung, cũng là các yếu tố làm
tăng nguy cơ UTBT. Ngược lại một số yếu tố được biết đến làm giảm nguy cơ
mắc ung thư buồng trứng như tiền sử mang thai, cho con bú, sử dụng thuốc
tránh thai, thắt vòi trứng.


8

1.1.2.6. Sàng lọc và tiên lượng:
Về sàng lọc phát hiện sớm, một số tác giả khuyên dùng xét nghiệm
định lượng CA 125 và siêu âm bằng đầu dò âm đạo để sàng lọc phát hiện sớm
UTBMBT. Tuy nhiên cho tới nay phương pháp này tỏ ra không mấy hiệu quả
trong giảm tỷ lệ chết do UTBMBT.
Mặc dù các UTBT có tiên lượng chung xấu, những tiến bộ trong chẩn
đoán và điều trị trong những năm gần đây đã cải thiện đáng kể thời gian sống
của các bệnh nhân. Tiên lượng sống thêm trên 5 năm giai đoạn I, II, III và IV
lần lượt là: 73%, 45%, 31% và dưới 5%.
1.1.3. Giải phẫu buồng trứng và liên quan

Hình 1.1: Giải phẫu và liên quan của buồng trứng
(Nguồn: Trích Atlas - Giải phẫu người của Frank H. Netter)
- Hình thể ngoài:
+ Hình hạt đậu dẹt với 2 mặt ngoài và trong, 2 đầu là đầu vòi và đầu tử
cung, 2 bờ là bờ mạc treo buồng trứng và bờ tự do.
+ Buồng trứng bình thường dài 3cm, rộng 2cm, dày 1cm.


9

- Liên quan:
+ Mặt ngoài áp vào phúc mạc thành bên chậu hông trong hố buồng
trứng. Hố này được giới hạn bởi động mạch chậu ngoài ở trên và động mạch
chậu trong ở sau. Rốn buồng trứng nằm ở mặt ngoài. Mặt trong liên quan với
các tua của phễu vòi tử cung và ruột non, bên phải còn liên quan với manh
tràng và ruột thừa, bên trái liên quan đại tràng sigma.
+ Đầu tử cung hướng về phía tử cung, là nơi bám của dây chằng riêng
buồng trứng. Đầu vòi hướng về phía phễu vòi tử cung, là nơi bám của dây
chằng treo buồng trứng.
+ Bờ mạc treo buồng trứng hướng ra trước, có các mạc treo buồng trứng
bám. Bờ tự do hướng ra sau, có liên quan giống liên quan của mặt trong.
- Phương tiện cố định:
+ Dây chằng riêng buồng trứng là từng sợi nối sừng tử cung với đầu tử
cung của buồng trứng.
+ Dây chằng treo buồng trứng từ thành bên chậu hông chạy tới đầu vòi
của buồng trứng, dây chằng này được tạo nên bởi các mạch máu, thần kinh đi
vào và đi ra khỏi buồng trứng.
+ Mạc treo buồng trứng là nếp phúc mạc nối lá sau dây chằng rộng với
bờ trước của buồng trứng.
1.2. Chẩn đoán

1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng
1.2.1.1. Triệu chứng cơ năng:
+ Bệnh nhân có thể có những triệu chứng không đặc hiệu như đầy tức,
bụng to lên, đau vùng hạ vị.
+ Chảy máu âm đạo bất thường, các triệu chứng về dạ dày ruột và tiết
niệu cũng có thể xuất hiện.
+ Các triệu chứng tiết niệu như tiểu tiện nhiều lần tiểu rắt.


10

+ Các triệu chứng về tiêu hóa cũng có thể xuất hiện như ỉa chảy, táo bón.
+ Tăng chu vi vòng bụng dẫn đến chán ăn, ăn nhanh no, khó tiêu, buồn
nôn, nôn.
+ Mệt mỏi
+ Tự sờ thấy khối u vùng hạ vị, hạch bẹn, nách, thượng đòn.
+ Khi bệnh di căn màng phổi gây tràn dịch màng phổi và các triệu
chứng về hô hấp.
- Trước một bệnh nhân nữ, có cảm giác chướng và khó chịu vùng bụng
nên khám kỹ tiểu khung và thăm âm đạo và trực tràng. UTBMBT thường tiến
triển âm thầm và không có dấu hiệu đặc trưng chính vì vậy phần lớn (hơn
70%) khi được phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn III-IV.
1.2.1.2. Khám lâm sàng:
Thăm khám (bao gồm cả thăm âm đạo, trực tràng) có thể thấy:
- Buồng trứng to lên, sờ thấy được.
- Khối u vùng chậu: thường chắc, có thể cố định, đôi khi kèm theo nhiều
khối nhỏ vùng túi cùng.
- Cổ chướng là triệu chứng thường gặp.
Cần khám toàn diện đánh giá hạch ngoại vi, tình trạng gan, thận, trực
tràng, thiếu máu, suy kiệt .v.v.

1.2.2. Các xét nghiệm cận lâm sàng
1.2.2.1. Siêu âm
Khi sờ thấy khối u vùng khung chậu nên tiến hành kiểm tra bằng siêu
âm cho bệnh nhân. Siêu âm với đầu dò âm đạo và siêu âm qua thành bụng có
thể phân biệt u buồng trứng với các khối u khác vùng chậu, hình thái khối u
(nang, đặc, nhú…), kích thước khối u, tình trạng buồng trứng bên đối diện và
dịch cổ trướng.


11

Siêu âm Doppler màu đánh giá được mạch máu của khối u, có thể phát
hiện được những mạch máu tân sản bất thường gợi ý u lành hay ác.
Khi nghi ngờ UTBT nên làm thêm siêu âm đầu dò âm đạo. Siêu âm đầu
dò âm đạo giúp nhìn rõ hơn cấu trúc buồng trứng, cải thiện khả năng phân
biệt lành tính ác tính.
Nếu siêu âm nghi ngờ UTBT nên làm thêm các xét nghiệm chụp cắt lớp
vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ vùng bụng tiểu khung.
1.2.2.2. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u:
- CA 125 (carcinoma antigen 125): Nồng độ CA 125 tăng cao ở hơn 80%
các trường hợp UTBMBT, nhưng cũng có thể tăng trong một số tình trạng
lành tính hoặc một số ung thư ngoài buồng trứng. Là chất chỉ điểm U có vai
trò chính giúp hỗ trợ và theo dõi UTBMBT.
- HE4 (Human epidemal secretory protein 4): Bổ xung cho CA 125 trong
chẩn đoán và theo dõi UTBMBT.
- CEA (Carcinoembryonic antigen) và CA 19-9 (Carbohydrate antigen
19-9): Có thể sử dụng khi nghi ngờ khối u buồng trứng di căn từ đường tiêu
hóa, hoặc khối u buồng trứng thể nhày nguyên phát.
1.2.2.3. Chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ ổ bụng và vùng chậu:
- Chụp cắt lớp vi tính (CT Scaner) cho phép quan sát được những khối u

> 1cm (nhưng không thấy được những tổn thương < 0,5cm), Chụp cắt lớp vi
tính đánh giá được mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạy
khoảng 51 - 95%. Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim được
coi là hạch bất thường. Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của cắt lớp
vi tính thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90%, độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng
nghiên cứu khác nhau.


12

- Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI): là một
phương pháp rất có giá trị trong kiểm tra vùng chậu, có thể đánh giá giai đoạn
UTBT chính xác hơn. Ưu điểm nổi bật của MRI là tương phản cao trong đánh
giá tổn thương mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu mà
không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hoá.
1.2.2.4. Chụp X-quang ngực: Chụp XQ ngực thẳng nghiêng giúp đánh giá sơ
bộ có di căn phổi, tràn dịch màng phổi hay không. Khi thấy tổn thương nghi
ngờ có thể chụp Cắt lớp vi tính lồng ngực để kiểm tra thêm.
1.2.2.5. Tế bào học dịch cổ chướng: Chọc hút, ly tâm dịch cổ chướng để tìm
tế bào ung thư.
1.2.2.6. Soi ổ bụng: Khi còn nghi ngờ đối với khối u nhỏ. Thủ thuật cần thực
hiện thận trọng, nếu không có thể làm vỡ khối u làm ảnh hưởng tới thời gian
sống của bệnh nhân. Trong khi soi có thể tiến hành sinh thiết hoặc làm tế bào
học các vị trí nghi ngờ để đánh giá chính xác giai đoạn.
1.2.2.7. Nội soi tiêu hóa: Được chỉ định khi nghi ngờ tổn thương nguyên phát
từ ống tiêu hóa, đặc biệt khi tỷ lệ CA125/CEA <25.
1.2.2.8. Phẫu thuật thăm dò: Giúp chẩn đoán xác định. Nếu xác định là
UTBT có thể tiến hành phẫu thuật điều trị.
1.2.2.9. Tế bào học: Dịch cổ chướng, dịch màng phổi có thể được chọc hút ly
tâm dịch tìm tế bào ung thư. Có thể chọc hút tế bào u để chẩn đoán đối với

giai đoạn muộn, bệnh không mổ được, tránh chọc hút đối với bệnh giai đoạn
sớm do có thể làm vỡ nang gieo giắc tế bào u trong ổ bụng. Các hạch ngoại vi
nếu sờ thấy cũng nên kiểm tra chọc hút bằng tế bào.


13

1.2.2.10. Chẩn đoán mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTBT

Hình 1.2: Hình ảnh đại thể khối u buồng trứng
(Nguồn: Tumours of the ovary - WHO Classification, Retrieved, 15/8/2017)
Các thể mô bệnh học thường gặp của UTBMBT được đánh giá dựa trên
phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010 [17]:
- Các u thanh dịch ác tính (Malignant serous tumors)
- Các u nhày ác tính (Malignant mucinous tumors)
- Các u dạng nội mạc tử cung (Malignant endometrioid tumors)
- Các u tế bào sáng ác tính (Malignant clear cell tumors)
- Các u tế bào chuyển tiếp (Transitional-cell tumors)
- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)
- Các u biểu mô hỗn hợp (Mixed epithelial tumors)
- UTBM không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma)
Các u thanh dịch ác tính có tỷ lệ khoảng 75% là thể mô bệnh học
thường gặp nhất trong các thể mô bệnh học của UTBMBT.


14

Hình 1.3: Hình ảnh vi thể khối u thanh dịch ác tính buồng trứng
(Nguồn: Tumours of the ovary - WHO Classification, Retrieved, 15/8/2017)
1.2.3. Chẩn đoán xác định:

Dựa vào lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, chỉ điểm u tăng cao, đánh giá
tổn thương trong mổ, mô bệnh học, trong đó mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng
cho chẩn đoán xác định bệnh.
1.2.4. Chẩn đoán phân biệt:
1.2.4.1. Lao màng bụng:
Một số thể của lao màng bụng có thể gây nhầm lẫm trong việc chẩn
đoán ban đầu. Như thể cổ chướng có thể nhầm lẫn với các khối u thanh dịch
buồng trứng, ngoài ra thể lao bã đậu hóa của lao phúc mạc có thể gây nhầm
lẫn với các khối u trong ổ bụng. Việc chẩn đoán phân biệt cần dựa vào soi ổ
bụng, sinh thiết và tế bào dịch ổ bụng nếu có dịch.
1.2.4.2. Các khối u lành tính buồng trứng:
U nang, u quái lành tính, phân biệt bước đầu dựa trên triệu chứng lâm
sàng, cận lâm sàng như chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm sinh hóa, thậm chí
nếu cần phải làm sinh thiết tức thì trong mổ.


15

1.2.4.3. Các khối u thuộc cơ quan lân cận
U xơ tử cung, u mạc treo, cần phân biệt tương tự như với các khối u lành
tính buồng trứng.
1.2.4.4. Ung thư di căn buồng trứng
Ung thư di căn buồng trứng thường xuất phát, theo xuất độ giảm dần, từ
ung thư đại tràng, ung thư vú, u lymphô, u carcinoid và ung thư dạ dày. U di
căn theo đường tiếp cận như u vòi trứng, u tử cung, u đại tràng hay u sau phúc
mạc. U có thể di căn theo đường limphô, đường máu hay trong xoang bụng. U
thường di căn xuống cả hai buồng trứng, với 80% u di căn xuất phát từ đại
tràng-dạ dày.
- U di căn từ đại tràng: Trong 3% các trường hợp u được phát hiện trước
khối u đại tràng. Trên đại thể 2/3 u di căn xuống cả hai buồng trứng. U đặc

hoặc có nang, với nhiều khối trắng vàng, xuất huyết.Trên vi thể u có dạng ung
thư đại tràng nguyên phát. U có thể có các bọc lót bởi tế bào chế tiết nhầy, có
chứa mô hoại tử và chất nhầy nhiều hơn carcinom tuyến bọc dịch nhầy của
buồng trứng.
- U Krukenberg thường xảy ra ở phụ nữ 40 tuổi hay trẻ hơn.U có hình
ảnh tế bào tiết nhầy hình mặt nhẫn, nằm trong mô đệm sợi giầu tế bào. Ung
thư nguyên phát thường là ung thư dạ dày, trong 76% các trường hợp. Ngoài ra
các ung thư đại tràng có thể có hình ảnh mô học tương tự. Đại thể u ở hai
buồng trứng trong 80% các trường hợp, u đặc, trắng, cứng, mặt cắt có thể có
nang nhỏ hay những vùng hoại tử. Vi thể các tế bào u rời rạc trong mô đệm
với bào tương nhiều, chế tiết nhầy, hoặc đôi khi sắp xếp thành dạng ống.
- U di căn từ vú: 60% ung thư vú di căn đến hai buồng trứng. Trên đại
thể Có những nốt cứng, trắng xâm nhập buồng trứng. Trên vi thể u có dạng
tương tự như u nguyên phát. Tế bào u hay sắp xếp theo hàng một.


16

- U lymphô di căn: 18-40% phụ nữ chết vì u lymphô hay bệnh bạch cầu
có di căn tế bào lymphô vào buồng trứng. Trên đại thể buồng trứng có vỏ bao
dầy lên, mặt cắt đồng nhất, màu hồng. Vi thể mô buồng trứng bị thâm nhập
bởi u lymphô dạng lan tỏa. Tiên lượng u rất xấu.
1.2.5. Chẩn đoán giai đoạn
Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên xếp loại của Liên đoàn sản phụ
khoa quốc tế (FIGO), đồng thuận bới Uỷ ban liên kết chống ung thư Mỹ
(AJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC), được chỉnh sửa và
cập nhật tháng 1/2014 .
Giai đoạn I:

U còn khu trú ở buồng trứng

Giai đoạn IA:

U giới hạn ở một buồng trứng, vỏ nguyên vẹn không có u
trên bề mặt buồng trứng, tế bào dịch cổ chướng, dịch rửa ổ
bụng âm tính.

Giai đoạn IB:

U giới hạn ở hai bên buồng trứng, vỏ nguyên vẹn không
có u trên bề mặt buồng trứng, tế bào dịch cổ chướng, dịch
rửa ổ bụng âm tính.

Giai đoạn IC:

U giới hạn ở một hoặc cả hai buồng trứng nhưng có một
trong những yếu tố sau

Giai đoạn IC1:

Vỡ khối u trong phẫu thuật

Giai đoạn IC2

Vỡ khối u trước phẫu thuật hoặc có khối u trên bề mặt
buồng trứng

Giai đoạn IC3

Có tế bào ác tính ở dịch màng bụng hoặc dịch rửa ổ bụng

Giai đoạn II:

U phát triển ở một hoặc hai bên buồng trứng có lan tràn
vào khung chậu (dưới giới hạn của tiểu khung) hoặc khối
u lan tràn phúc mạc.

Giai đoạn IIA:

U xâm lấn và/hoặc di căn tới tử cung và/hoặc vòi trứng
nhưng tế bào dịch cổ chướng, dịch rửa ổ bụng âm tính.


17

Giai đoạn IIB:

U xâm lấn tới tổ chức khác trong khung chậu nhưng tế bào
dịch cổ chướng, dịch rửa ổ bụng âm tính.

Giai đoạn III:

U có ở một hoặc hai bên buồng trứng nhưng khối u bắt
đầu di căn ra ngoài phúc mạc với tế bào học hoặc giải
phẫu bệnh khẳng định có lan tràn đến phúc mạc ngoài tiểu
khung và/hoặc di căn hạch sau phúc mạc.

Giai đoạn IIIA1:

Chỉ có hạch sau phúc mạc dương tính (Tế bào học hoặc

giải phẫu bệnh chứng minh)

Giai đoạn IIIA1(i):

Đường kính lớn nhất của hạch di căn < 10mm

Giai đoạn IIIA1(ii): Đường kính lớn nhất của hạch di căn > 10mm
Giai đoạn IIIA2:

Di căn vi thể phúc mạc ngoài tiểu khung (trên giới hạn của
tiểu khung) cùng với hoặc không có hạch sau phúc mạc
dương tính

Giai đoạn IIIB:

Di căn đại thể ở phúc mạc ngoài tiểu khung ngoài tiểu
khung, đường kính lớn nhất  2cm. Cùng với hoặc không
có hạch sau phúc mạc dương tính.

Giai đoạn IIIC:

Di căn đại thể ở phúc mạc ngoài tiểu khung ngoài tiểu
khung, đường kính lớn nhất  2cm. Cùng với hoặc không
có hạch sau phúc mạc dương tính (bao gồm khối u lan tới
vỏ của gan và lách, chưa lan đến nhu mô các cơ quan này).

Giai đoạn IV:

Di căn xa trừ di căn phúc mạc.

Giai đoạn IVA:

Tràn dịch màng phổi với tế bào học dương tính

Giai đoạn IVB:

Di căn tới nhu mô và cơ quan ngoài ổ bụng (bao gồm hạch
bẹn và hạch ngoài ổ bụng)


18

1.3. Các phương pháp điều trị UTBMBT
1.3.1. Điều trị bệnh mới chẩn đoán
1.3.1.1. Điều trị bệnh giai đoạn I, II
* Phẫu thuật
- Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong UTBT nói chung, đặc biệt đối
với UTBMBT giai đoạn khu trú. Phẫu thuật giúp đánh giá giai đoạn chính xác
vì trong khi phẫu thuật có thể kiểm tra tình trạng trạng khối u, buồng trứng
đối bên và toàn bộ các tổn thương trong ổ bụng. Phương pháp phẫu thuật đầy
đủ bao gồm cắt tử cung toàn bộ, phần phụ hai bên, mạc nối lớn, lấy bỏ hoặc
phá huỷ tối đa các khối u, sao cho các khối còn lại kích thước 1mm. Kiểm
tra mặt dưới cơ hoành, toàn bộ phúc mạc và sinh thiết nếu nghi ngờ. Kiểm tra
hạch chậu, hạch chủ bụng và lấy bỏ hạch di căn. Lấy dịch rửa ổ bụng làm tế
bào học.
- Đối với giai đoạn IA, IB, mô bệnh học loại biệt hoá tốt hoặc trung bình
phẫu thuật là đủ. Các trường hợp còn lại cần điều trị tiếp bằng hoá trị.
- Nếu bệnh nhân có nhu cầu sinh con, giai đoạn IA, IC, mô học độ I có
thể xem xét chỉ cắt bên phần phụ (vòi- buồng trứng) tổn thương.
- Phẫu thuật kiểm tra lại sau điều trị (second-look) nay ít dùng.

* Hoá trị
- Hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân UTBMBT được áp dụng cho hầu hết các
bệnh nhân ở giai đoạn từ IC trở đi, bệnh nhân có thể mô bệnh học là ung thư
biểu mô tế bào sáng hoặc có độ mô học cao (độ 3) ở tất cả các giai đoạn. Việc
áp dụng hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân giai đoạn IA, IB có độ mô học 2 còn là
vấn đề đang tranh cãi.
- Thời gian bắt đầu hóa trị nói chung nên bắt đầu điều trị bổ trợ càng
sớm càng tốt, thông thường từ 2-4 tuần sau phẫu thuật.


19

- Hóa trị đường tĩnh mạch: Phác đồ hóa chất bổ trợ paclitaxel kết hợp
carboplatin hiện nay được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị bước 1. Bệnh
nhân được điều trị bổ trợ 6 chu kỳ. Đối với bệnh nhân ở giai đoạn sớm, nếu
bệnh nhân dung nạp kém với hóa chất có thể điều trị ít hơn 6 chu kỳ nhưng tối
thiểu 3 chu kỳ.
- Hóa trị ổ bụng: Sử dụng hóa chất truyền ổ bụng ở bệnh nhân giai đoạn
sớm đang được nghiên cứu. Hiện tại đã có khuyến cáo điều trị hóa chất ổ
bụng làm tăng thời gian sống thêm đối với bệnh nhân được phẫu thuật tối ưu
(tổn thương còn lại dưới 1mm). Tuy nhiên hóa trị ổ bụng khó thực hiện, nhiều
biến chứng cần được đánh giá và thực hiện ở cơ sở y tế chuyên khoa.
- Hóa trị duy trì: Hiện tại không có chứng cứ khuyến cáo điều trị hóa
chất duy trì (paclitaxel) sau điều trị bổ trợ paclitaxel kết hợp carboplatin ở
bệnh nhân UTBMBT giai đoạn sớm.
1.3.1.2. Điều trị bệnh giai đoạn III
* Phẫu thuật
- Phẫu thuật lại lấy gọn u hoặc công phá u tuỳ theo mức độ lan rộng của
u, thể trạng bệnh nhân. Sau đó điều trị hoá chất bổ trợ cho bệnh nhân.
* Điều trị hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn III

- Có hai phương thức điều trị hóa chất bổ trợ ở bệnh nhân giai đoạn này
đó là hóa chất tĩnh mạch hoặc kết hợp hóa chất tĩnh mạch và hóa chất ổ bụng.
Hóa chất bổ trợ phác đồ paclitaxel kết hợp carboplatin đường tĩnh mạch 6-8
chu kỳ được ưu tiên sử dụng. Hóa chất ổ bụng chỉ được áp dụng trong trường
hợp phẫu thuật được tối ưu còn lại tổn thương sau phẫu thuật dưới 1mm. Hiện
tại hóa chất ổ bụng chỉ khuyến cáo thực hiện ở các cơ sở điều trị lớn liên quan
đến kỹ thuật áp dụng, theo dõi và điều trị các biến chứng của phương pháp
điều trị này.


20

- Vai trò của phối hợp bevacizumab với phác đồ hóa chất chuẩn
paclitaxel - carboplatin trong điều trị bổ trợ bệnh nhân giai đoạn muộn đã
được nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng sống thêm không tiến
triển được cải thiện có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên thời gian sống thêm toàn
bộ khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê.
- Điều trị duy trì sau 6-8 đợt điều trị với phác đồ chuẩn hiện tại cũng
chưa được khuyến cáo chắc chắn do việc điều trị duy trì không cải thiện được
thời gian sống thêm, chi phí cao và liên quan đến độc tính của hóa trị. Chỉ
định theo từng cá thể.
- Một số phác đồ hóa trị bước 1 , , , .
+ Paclitaxel/ Carboplatin:
Paclitaxel 175mg/m2 (TM) truyền trong 3h ngày 1, sau đó
Carboplatin AUC = 5 - 7 (TM) ngày 1. Chu kỳ 3 tuần
+ Paclitaxel/ Cisplatin:
Paclitaxel 135mg/m2 (TM) ngày 1
Cisplatin 75 mg/m2 (TM) ngày 1
Chu kỳ 3 tuần
+ Docetaxel/ Carboplatin:

Docetaxel 60 - 75mg/m2 (TM) ngày 1
Carboplatin AUC = 5 - 6 (TM) ngày 1
Chu kỳ 3 tuần
+ Phác đồ phối hợp hóa chất tĩnh mạch và hóa chất ổ bụng .
Paclitaxel 135mg/m2 (TM) truyền trong 3h hoặc 24h ngày 1
Cisplatin 75-100mg/m2 truyền ổ bụng ngày 2
Paclitaxel 60mg/m2 truyền ổ bụng ngày 8. Chu kỳ 21 ngày x 6 chu kỳ


21

1.3.1.3. Điều trị bệnh giai đoạn IV
Tuỳ tình huống cụ thể, có thể lựa chọn các phương pháp điều trị:
- Hóa trị có thể được sử dụng trong giai đoạn này, sau đó xem xét khả
năng phẫu thuật. Phác đồ hóa trị tương tự như trong điều trị bổ trợ, việc điều
trị hóa chất bổ trợ trước nếu có đáp ứng sẽ tạo điều kiện thuận lợi hơn cho
phẫu thuật về sau. Không thấy lợi ích sống thêm so với phẫu thuật trước sau
đó hóa trị bổ trợ. Hóa trị bổ trợ trước thường được áp dụng 3-4 đợt, khi phẫu
thuật viên đánh giá có thể phẫu thuật được nên tiến hành phẫu thuật sau đó
hóa trị tiếp theo sau.
- Nếu không phẫu thuật triệt căn được, có thể phẫu thuật tạm bợ: Giải
phóng tắc ruột, dẫn lưu niệu quản ra da trong trường hợp xâm lấn chèn ép
niệu quản v.v.
- Xạ trị cũng giúp ích giảm bớt triệu chứng trong một số trường hợp
- Các biện pháp khác: Điều trị thuốc nhắm trúng đích, thử nghiệm thuốc
mới là các lựa chọn khác.
1.3.2. Điều trị bệnh giai đoạn tái phát:
Hóa trị và phẫu trị đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh tái phát,
trong đó các phương pháp điều trị toàn thân đóng vai trò quan trọng.
1.3.2.1. Phẫu trị

- Nếu không phẫu thuật triệt căn được, có thể phẫu thuật tạm bợ: Giải
phóng tắc ruột, dẫn lưu niệu quản ra da v.v.
- Phẫu thuật lại lấy gọn u hoặc công phá u tuỳ theo mức độ lan rộng của
u, di căn xa hay không, thể trạng bệnh nhân. Sau đó điều trị hoá chất tùy theo
cá thể bệnh nhân.
1.3.2.2. Xạ trị
- Đồng vị phóng xạ P32 bơm màng bụng có thể được áp dụng trong một
số trường hợp, chủ yếu đóng vai trò điều trị triệu chứng.
- Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu chủ yếu được áp dụng trong điều trị
triệu chứng


22

1.3.2.3. Hóa trị
* Nhóm UTBMBT nhạy platin
Bệnh nhân UTBMBT có thời gian tái phát trong vòng 6 tháng sau phác
đồ hóa trị ban đầu có platin được xếp vào nhóm kháng platin. tái phát từ 6
tháng trở lên tính từ thời điểm kết thúc với phác đồ hóa trị ban đầu có platin
được xếp vào nhóm còn nhạy cảm với platin. Trong điều trị ung thư biểu mô
buồng trứng tái phát thuộc nhóm nhạy cảm với platin thì phác đồ hóa trị có
platin hiện là điều trị chuẩn. Nhưng trong một số trường hợp bệnh nhân không
thể dung nạp với phác đồ có platin thì có thể chuyển sang điều trị các phác đồ
đơn hóa trị ít độc tính hơn. Nhìn chung trên lâm sàng lựa chọn phác đồ hóa trị
trong giai đoạn tái phát dựa trên cá thể bệnh nhân. Thêm bevacizumab giúp
làm tăng thời gian sống thêm không tiến triển.
-Một số phác đồ hóa trị UTBMBT tái phát nhạy platin , , .
+ Gemcitabin/Carboplatin
Gemcitabin 1000mg/m2 (TM) ngày 1,8
Carboplatin AUC = 4 (TM) ngày 1

Chu kỳ 3 tuần
+ Ifosfamid/ Cisplatin
Ifosfamid 1500mg/m2 (TM) ngày 1-5
Mesna 500mg/m2 (TM) ngày 1-5
Cisplatin 100mg/m2 (TM) ngày 1
Chu kỳ 3 tuần
* Hóa trị UTBMBT kháng platin
Nguyên tắc chung: Trường hợp ung thư kháng với điều trị phác đồ có
platin nhìn chung có tiên lượng xấu. Các phác đồ điều trị cho thời gian đáp
ứng không dài, mục tiêu điều trị trong giai đoạn này chủ yếu làm chậm sự
phát triển của bệnh đồng thời hạn chế độc tính của hóa trị. Các phác đồ đơn trị


23

được nghiên cứu chứng minh cho hiệu quả nhất định và giảm được độc tính
so với các phác đồ đa hóa trị, trong đó không có sự khác biệt về thời gian
sống thêm toàn bộ trong một số nghiên cứu so sánh đơn hóa trị và đa hóa trị
trong ung thư buồng trứng tái phát . Các điều trị được lựa chọn tiếp theo
thường sử dụng phác đồ đơn trị tuần tự. Theo một nghiên cứu tổng hợp
Lorusso D và cộng sự được đăng tải trên tạp chí Annals of Oncology 17 –
2006, cho thấy một số phác đồ đơn hóa trị có lợi ích trên lâm sàng .
Bảng 1.1. Kết quả điều trị một số phác đồ đơn hóa trị trong UTBMBT tái phát
Thuốc
Gemcitabine
Topotecan
Paclitaxel
Docetaxel
Liposomal Doxorubicin
Oral Etopside

Oxaliplatin
Hexamethylmelamine
Ifosfamide
Vinorelbine
Tamoxifen

Tỷ lệ đáp ứng
(%)
13-22
12-16
22
28-32
19-26
16-27
23
10-15
12-15
15-23
13-15

Thời gian sống

Thời gian sống

thêm không tiến

thêm toàn bộ

triển (tuần)
19

23.1
28
20
22
17
18
16
17
16
16

(tuần)
24-36
61.3
80
48
60
40
42
34
24
40
-

Phác đồ đơn hóa trị đã được nghiên cứu cho thấy có hiệu quả trong
UTBMBT kháng thuốc platin gồm: Docetaxel, paclitaxel, gemcitabine,
liposomal doxorubicin, topotecan, oral etoposide, ifosfamide, vinorelbine,
oxaliplatin... Trong phân nhóm đã kháng với platin mà chưa sử dụng taxane
thì đáp ứng cao nhất ghi nhận ở nhóm taxane., , .
1.4. Một số nghiên cứu về vai trò của gemcitabin đơn trị trong UTBMBT.

Gemcitabin (2', 2'-difluorodeoxycytidine) là một nucleoside tương tự
tổng hợp của cytidine, đã được chứng minh là một thuốc có hiệu quả với
nhiều loại ung thư khác nhau, như ung thư phổi không tế bào nhỏ, tuyến tụy,


24

sinh dục và ung thư vú . Như mô tả trong công trình tiên phong của Plunkett,
gemcitabin là một thuốc được ủng hộ sử dụng. Gemcitabin được chuyển hóa
thành diphosphate gemcitabin và triphosphate, khi liên kết vào chuỗi DNA có
thể chấm dứt chuỗi bằng cách ức chế hoạt động DNA polymerase. Do đó, các
tế bào khối u bị tác động trong giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào. Các chất
chuyển hóa gemcitabin triphosphate cũng có thể được gắn vào RNA, từ đó có
thể ức chế sản xuất RNA[33], .
Sử dụng lâm sàng của gemcitabin cho bệnh ung thư buồng trứng lần
đầu tiên được báo cáo trong năm 1994 bởi Lund B và CS . Trong báo cáo
gemcitabin (800mg/m2) đã được sử dụng cho những bệnh nhân bị UTBT tái
phát, truyền tĩnh mạch, ngày 1-8-15 CK 28 ngày. Đáp ứng một phần đã được
quan sát ở 8 trong số 42 bệnh nhân (19%). Bây trong số tám người đáp ứng có
kháng với phác đồ hóa trị đầu tiên có platin. Thời gian sống thêm không tiến
triển là 2,8 tháng, và trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 6,2 tháng. Giảm
bạch cầu và giảm tiểu cầu là những độc tính chính gặp phải trong quá trình
điều trị, nhìn chung độc tính huyết học là nhẹ và có thể chấp nhận được.
Matsuo K và CS đã tiến hành tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng được
công bố giữa tháng 1 năm 2005 và tháng 3 năm 2010, phân tích một cách hệ
thống các thuốc đang được sử dụng cho các bệnh ung thư buồng trứng kháng
platin. Tác giả nhận thấy rằng gemcitabin là loại thuốc phổ biến nhất được sử
dụng trong các thử nghiệm lâm sàng báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao. Liệu pháp
điều trị có gemcitabin cho tỷ lệ đáp ứng trung bình 27,2%, với thời gian sống
không tiến triển (hơn 4,1 tháng) . Trước đó báo cáo tổng hợp của Lorusso D

và cộng sự trên 12 nghiên cứu, tổng số 411 bệnh nhân điều trị gemcitabin sau
tái phát di căn cho thấy tỷ lệ đáp ứng có thể từ 14 đến 22% tính trung bình
khoảng 16,5% (Bảng 1.2) .
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đơn hóa trị gemcitabin trong UTBMBT tái phát


25

Tác giả

Bệnh nhân

nghiên cứu

(n)

Lund
Silver
Morgan-Ihrig
Sapiro
D’ Agostino
Markman
Coenen
Friedlander
Markman
Von Minckwitz
Neijt
Kudelka
Total

51
27
7
27
50
51
22
38
37
40
36
16
411

Tỷ lệ

Thời gian

Thời gian sống

đáp ứng

tiến triển

thêm toàn bộ

toàn bộ (%)
19
11
29

13
17
16
14
14
18
23
22
19

(tháng)
2.8
5.0
5.0
4.2
3.6
10.6
-

(tháng)
6.2
9.0
7.0
6.0
7.0
-

Phác đồ đơn hóa trị gemcitabin đã được nhiều nghiên cứu chứng minh
có hiệu quả và hiệu quả cũng tương đương với một số phác đồ đơn hóa trị
khác. Mutch D.G và cộng sự đã nghiên trên 195 bệnh nhân chia 2 nhóm so

điều trị gemcitabin (n=99) và liposomal doxorubicin(n=96) cho thấy kết quả
không khác biệt có ý nghĩa thống kê (thời gian sống thêm không tiến triển:
3,6 và 3,1 tháng. Sống thêm toàn bộ: 12,7 và 13,5 tháng. Đáp ứng toàn bộ: 9,2
và 11,7%) .
Một số nghiên cứu của các tác giả trên thế giới cho thấy với liều điều trị
từ 800 - 1250mg/m2, gemcitabin có tác dụng trên những bệnh nhân ung thư
buồng trứng đã được điều trị với phác đồ có platin +/- paclitaxel trước đó , , , ,
, . Có hai nghiên cứu của tác giả Markman và Agostino 100% bệnh nhân khi
tuyển vào nghiên cứu có đặc điểm đã kháng thuốc platin, liều điều trị
1000mg/m2 được áp dụng trong cả hai nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng
tương tự như một số nghiên cứu khác , .
Bảng 1.3. Một số kết quả nghiên cứu và liều điều trị của gemcitabin.