NGHIÊN cứu NỒNG độ P2PSAHUYẾT THANH và CHỈ số PHI TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-------------------

NGUYỄN THỊ DUYÊN

NGHIÊN CỨU
NỒNG ĐỘ P2PSA HUYẾT THANH VÀ CHỈ SỐ PHI
TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-------------------

NGUYỄN THỊ DUYÊN

NGHIÊN CỨU
NỒNG ĐỘ P2PSA HUYẾT THANH VÀ CHỈ SỐ PHI
TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

Chuyên ngành : Hóa sinh
Mã số : 60720106
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Phạm Thiện Ngọc

HÀ NỘI - 2017


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DRE

Digital Rectum Examination (khám hậu môn)

FPSA

Free Prostate Specific Antigene

P2PSA

[-2]Pro- PSA

PSA

Prostate Specific Antigene

TTL

Tuyến tiền liệt

UTTTL

Ung thư tuyến tiền liệt

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Sơ lược về UTTTL.................................................................................3
1.1.1 Dịch tễ UTTTL.................................................................................3
1.1.2 Nguyên nhân và một số yếu tố nguy cơ của UTTTL.......................5
1.2 Giải phẫu học TTL................................................................................10
1.2.1 Hình thể ngoài................................................................................10
1.2.2 Cấu trúc giải phẫu...........................................................................11
1.3. Giải phẫu bệnh UTTTL........................................................................13
1.3.1 Tổn thương tiền ung thư.................................................................13
1.3.2 Ung thư biểu mô tuyến...................................................................13
1.4 Sinh lý bệnh học của UTTTL................................................................15
1.5. Các phương pháp chẩn đoán UTTTL...................................................17
1.5.1 Thăm khám lâm sàng.....................................................................17
1.5.2 Siêu âm...........................................................................................18
1.5.3 Sinh thiết........................................................................................18
1.5.4 Xét nghiệm huyết thanh phát hiện các dấu ấn ung thư..................19
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........46
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................46
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................46

2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................46
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................46
2.1.4. Địa điểm nghiên cứu.....................................................................46
2.1.5. Thời gian nghiên cứu.....................................................................47
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................47
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................47
2.2.2. Biến số nghiên cứu........................................................................47


2.2.3. Cỡ mẫu..........................................................................................47
2.2.4. Các bước tiến hành xét nghiệm.....................................................47
2.3. Phương pháp phân tích số liệu.............................................................49
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................49
2.5. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................50
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................51
3.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu.......................................................51
3.2. Nồng độ PSA, P2PSA, tỷ lệ %FPSA huyết thanh và chỉ số Phi ở các
nhóm đối tượng nghiên cứu........................................................................51
3.3. Mối liên quan giữa p2PSA và chỉ số PHI với một số yếu tố lâm sàng và
cận lâm sàng................................................................................................52
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................53
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................53
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tổng kết đặc điểm các dạng phân tử của PSA................................21
Bảng 1.2: Liên quan giữa nồng độ PSA máu và khả năng bị UTTTL............31
Bảng 1.3: Giá trị PSA ở các nhóm người và chủng tộc theo tuổi...................33

Bảng 1.4: Ngưỡng tỷ lệ fPSA và các ca sinh thiết không cần thiết.................35
Bảng 1.5: Liên quan giữa nồng độ PSA huyết thanh và mô bệnh học TTL ...39


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Giải phẫu tuyến tiền liệt..................................................................10
Hình 1.2: Sơ đồ sự phân chia các vùng của tuyến tiền liệt theo McNeal........12
Hình 1.3: Giải phẫu đại thể của TTL bình thường (trên) và TTL ung thư.............15
Hình 1.4: Tóm tắt các dạng phân tử PSA........................................................20
Hình 1.5: Sự lưu hành PSA (PSA tự do, PSA kết hợp) trong máu ngoại vi....23


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
UTTTL là một bệnh lý đang được nhiều nhà khoa học trong nước cũng
như trên toàn thế giới quan tâm. Đây là một bệnh lý ác tính hay gặp ở nam
giới trên 50 tuổi, có tỷ lệ mắc bệnh cao, đứng thứ 5 trong số các bệnh ung thư
ở nam giới. Ở Hoa kỳ và châu Âu, bệnh xếp thứ 2 trong các loại ung thư ở
nam giới và có tỷ lệ tử vong cao sau ung thư phổi [1, 2].
Năm 2006, theo thống kê của hiệp hội ung thư Mỹ có tới 234.460 nam
giới bị UTTTL và có khoảng 27.350 người tử vong vì bệnh này [2].
Bệnh thường tiến triển thầm lặng, không có triệu chứng ở giai đoạn sớm,
vì thế hầu hết người bệnh không được phát hiện bệnh ở giai đoạn này. Khi
được phát hiện sớm, ở giai đoạn khối u vẫn khu trú trong tuyến thì việc điều
trị bằng phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến có kết quả rất tốt. Ở một số nước,
chương trình sàng lọc phát hiện sớm UTTTL đã được đặt ra. WHO và Hiệp
hội ung thư Hoa kỳ khuyến cáo, hàng năm nên khám lâm sàng, thăm trực
tràng kết hợp với xác định nồng độ PSA cho nam giới trên 50 tuổi để phát
hiện sớm UTTTL.

PSA được xem là kháng nguyên đặc hiệu TTL, là enzym serin protease
được tổng hợp cả ở tế bào biểu mô TTL và UTTTL, đây là kháng nguyên đặc
hiệu kinh điển được sử dụng để chẩn đoán sớm cũng như tiên lượng và theo
dõi điều trị bệnh UTTTL cho đến nay. Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu còn
chưa cao, và với sự phát triển ngày càng mạnh mẽ của nghiên cứu khoa học y
học đặc biệt trong lĩnh vực Hóa sinh-Miễn dịch người ta vẫn mong muốn tìm
kiếm thêm những dấu ấn có độ nhạy và độ đặc hiệu hơn nữa để giúp cho việc
chẩn đoán sớm cũng như tiên lượng và theo dõi điều trị bệnh UTTTL được


2

hiệu quả hơn nữa, và hiện nay người ta đã tìm ra kháng nguyên P2PSA là một
dạng tiền thân của PSA, có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn PSA với UTTTL.
Trên thế giới đã có một số nghiên cứu công bố về hiệu quả lâm sàng và
tính hữu dụng của P2PSA và chỉ số Phi trong phát hiện và chẩn đoán UTTTL.
Tuy nhiên, ở Việt Nam P2PSA mới được bắt đầu đưa vào ứng dụng và chưa
có nghiên cứu nào được thực hiện. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề
tài: “Nghiên cứu nồng độ P2PSA huyết thanh và chỉ số Phi trong ung thư
tuyến tiền liệt” với hai mục tiêu:
1) Xác định nồng độ P2PSA, PSA, fPSA huyết thanh và tính chỉ số Phi ơ
bệnh nhân UTTTL.
2) Tìm hiểu mối liên quan của P2PSA, chỉ số Phi với một số yếu tố lâm
sàng và cận lâm sàng của UTTTL.


3


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược về UTTTL
1.1.1 Dịch tễ UTTTL
1.1.1.1 Trên thế giới
UTTTL là một bệnh ác tính hay gặp ở nam giới trên 50 tuổi, có tỷ lệ mắc
bệnh cao. Ở Hoa kỳ và châu Âu, bệnh xếp thứ 2 trong các loại ung thư ở nam
giới và có tỷ lệ tử vong cao sau ung thư phổi [1, 2].
Ở Mỹ, năm 2002 có 189.000 người mới mắc bệnh và hơn 30.200 người
tử vong [3]. Năm 2003, theo ước tính của hiệp hội ung thư Mỹ có khoảng
220.900 trường hợp mới mắc và có 28.900 tử vong [3]. Năm 2004, khoảng
230.110 người mới mắc và 290.900 tử vong [3]. Đến năm 2005, con số này là
232.090 và 28.900 [3]. Năm 2006, theo thống kê của hiệp hội ung thư Mỹ có
tới 234.460 nam giới bị UTTTL và có khoảng 27.350 người tử vong vì bệnh
này [3].
Tại Thuỵ Điển, năm 1970 chỉ có 3000 trường hợp mắc bệnh nhưng đến
năm 2002 đã có hơn 7800 người mới mắc bệnh.
Ở Pháp, trong năm 1977, có 8000 trường hợp UTTTL mới được phát
hiện (tương đương với 32 trường hợp trên 100.000 nam giới ở mọi lứa tuổi),
tỷ lệ mắc bệnh là 95 trường hợp trên 100.000 nam giới trên 50 tuổi, trong đó
20% UTTTL ở độ tuổi 50-65 [4]. Tỷ lệ mắc bệnh cũng rất khác nhau tuỳ từng
quốc gia và từng chủng tộc.
Tại châu Á, tỷ lệ mắc bệnh rất thấp ở một số nước, ví dụ ở Nhật Bản là
3-4/100.000 nam giới, Hồng Kông: 1/100.000 nam giới. Trong khi tỷ lệ mắc
bệnh của người Mỹ da trắng là 50-60/100.000 nam giới, thì người Mỹ da đen


5

có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn gấp 2 đến 3 lần, mặc dù họ sinh sống trong cùng
một vùng địa lý. Ngược lại, trên khám nghiệm tử thi cho thấy tần số mắc
UTTTL ngẫu nhiên ở 2 chủng tộc này là tương tự nhau. Ở Mỹ, trong năm
1991 có 122.000 trường hợp mắc UTTTL mới được chẩn đoán. Tỷ lệ chết vì
UTTTL đối với các chủng tộc ở Mỹ từ năm 1983 – 1984 là 22,7/100.000 nam
giới, và tỷ lệ mắc bệnh UTTTL là 75,3/100.000 nam giới [5]. UTTTL rất ít
gặp ở tuổi dưới 50, trong khi đó lại tăng lên đột ngột cả về tỷ lệ mắc bệnh và
tỷ lệ tử vong ở độ tuổi trên 80. Rất nhiều báo cáo thấy rằng tần số phát hiện
ngẫu nhiên UTTTL trên khám nghiệm tử thi giống nhau ở nhiều nước (3050%), mặc dù các nước này có tần số phát hiện bệnh trên lâm sàng rất khác
nhau. Hơn nữa, những người Nhật di cư đến Mỹ và con cái của họ lại có tỷ lệ
mắc bệnh UTTTL trên lâm sàng và tỷ lệ tử vong tăng gần bằng người Mỹ
chính gốc [5].
1.1.1.2 Tại Việt Nam
Qua nghiên cứu mô học 355 trường hợp được lâm sàng chẩn đoán phì
đại TTL tại bệnh viện Hữu Nghị Việt – Đức trong 5 năm ( 1982 – 1986),
Nguyễn Như Bằng và cộng sự đã phát hiện 34 trường hợp UTTTL, chiếm
khoảng 10% (tác giả không nêu rõ là UTTTL nguyên phát hoặc thứ phát),
trong đó, ung thư biểu mô tuyến là 26 trường hợp, ung thư bì là 2, ung thư
dạng biểu bì là 3, ung thư ít biệt hoá là 2 và ung thư liên kết là 1 [6].
Theo các tác giả Phạm Thị Hoàng Anh [7], Phạm thị Hoàng Anh,
Nguyễn Bá Đức và CS [8], tỷ lệ UTTTL tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí
Minh là 1,2/100.000 nam giới (từ 1991 – 1992) và 1,5 – 2,3/100.000 nam giới
(từ 1995-1996). Hầu hết các ca UTTLT thường gặp ở các thành phố lớn. Năm
2008, tỷ lệ mắc UTTLT ở Hố Chí Minh là 5.2, Hà Nội là 4.3, Hải phòng là
1.5, Thái Nguyên là 1.2, Huế và 0.9. Năm 2010 UTTLT đứng thứ 9 trong 15
loại ung thư phổ biến nhất, với tỷ lệ theo tuổi là 4.7/100,000 nam giới, tỷ lệ


6

này trên thế giới là 62/100,000 và khu vực ĐNA là 15.2/100,000.
Những con số này chưa phản ánh thật đầy đủ tình hình thực tế về
UTTTL ở Việt nam, nhưng cũng phần nào cho thấy tỷ lệ mắc bệnh đang có xu
hướng ngày càng tăng cao.
1.1.2 Nguyên nhân và một số yếu tố nguy cơ của UTTTL
Cũng như các bệnh ung thư khác, hiện nay người ta chưa biết rõ được
nguyên nhân của UTTTL. Những công trình nghiên cứu về dịch tễ học cho
thấy có một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện loại ung thư này:
1.1.2.1 Tuổi
UTTTL có tần số mắc bệnh tăng theo tuổi và rất ít gặp ở tuổi trước 50.
1.1.2.2 Yếu tố gen và di truyền
UTTTL thường gặp trong một số gia đình dưới 2 thể.
Thể di truyền chiếm 5%, được quy ước bởi sự tồn tại của 2 trường hợp
ung thư (bố và con trai) được chẩn đoán trước 55 tuổi, nguy cơ mắc bệnh ở
những gia đình này tăng gấp 10 lần.
Thể gia đình chiếm 15%, được quy ước bởi tần số mắc bệnh UTTTL ở 3
người có quan hệ huyết thống gần (bố, anh trai, chú bác), nguy cơ mắc bệnh
tăng gấp 5 lần [9, 4].
1.1.2.3 Yếu tố chủng tộc
UTTTL thường gặp ở những nước phương Tây hơn là những nước
thuộc thế giới thứ 3. Nó cũng rất hiếm ở vùng châu Á, nhưng cũng hay gặp ở
người da màu. Những người gốc Phi sống ở Mỹ hoặc ở quần đảo Ante (Pháp)
có tỷ lệ mắc UTTTL cao hơn người Mỹ hoặc người Pháp [10].
1.1.2.4 Các hormon và yếu tố tăng trương
Sự xuất hiện và phát triển ung thư thường là hậu quả của hàng loạt
các đột biến gen, tuy nhiên, người ta có thể dự đoán sự tiến triển của nó


7

một cách tương đối dựa vào trạng thái nhạy cảm hay đối kháng với
androgen của tế bào u.

 Tác động của androgen
Sự nhạy cảm với tế bào trong trường hợp này là do tồn tại các thụ thể
androgen trong tế bào u [11]. Cách thức tương tác giữa androgen và tế bào
TTL ung thư hoàn toàn khác với cách mà nó tác động trên tế bào TTL bình
thường và lành tính. Ngoài cách tác động theo kiểu cận tiết (paracrine), các tế
bào UTTTL cũng tác động theo kiểu tự tiết (autocrine): nghĩa là các yếu tố
tăng trưởng hoà tan do tế bào tiết ra, sau đó có tác động ngược trở lại (cơ chế
feed back) để điều hoà sự tăng trưởng hoặc chức năng của chính tế bào đó
[11]. Cơ chế tự tiết cho thấy androgen kích thích các tế bào đích sinh ra các
yếu tố tăng trưởng hòa tan, sau đó các yếu tố tăng trưởng này lại tác động lên
chính tế bào đích để kích thích chúng tăng sinh hoặc chết theo chương trình
(apoptosis). Điển hình theo cách tác động này của androgen là sự tương tác
với các dòng tế bào ung thư biệt hoá cao và nhạy cảm với androgen của TTL
(LNCaP). Mặc dù chúng là những tế bào ác tính nhưng vẫn duy trì được một
số điểm đặc trưng giống tế bào cùng loại lành tính như vẫn có thể chế tiết
kháng nguyên đặc hiệu PSA khi bị androgen kích thích và vẫn giữ được các
thụ thể androgen chức năng [12]. Tuy nhiên đột biến điểm ở vùng gắn steroid
của thụ thể làm cho những tế bào này vốn nhạy cảm với androgen lại trở nên
kháng với androgen và kháng cả với estrogen. Khi có androgen kích thích,
các tế bào LNCaP có thể có đáp ứng hoặc tiếp tục hoặc ngừng quá trình tăng
sinh. Hiện tượng này hoàn toàn phụ thuộc vào nồng độ androgen được sử
dụng trong môi trường nuôi cấy. Sự đáp ứng của tế bào LNCaP với androgen
ở liều thấp (tăng sinh) và liều cao (ức chế) trong môi trường nuôi cấy được
biểu hiện bằng cơ chế tự tiết qua trung gian của ít nhất 3 yếu tố tăng trưởng


8

khác nhau: Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi kiềm tính (bFGF), interleukin6 (IL-6) và TGF-ß [11].
Tác động tăng sinh của androgen có thể bị hạn chế một phần nếu như
môi trường nuôi cấy được sử lý bằng cách trung hoà kháng thể kháng lại
bFGF hoặc IL-6. Điều này cho thấy, bFGF và IL-6 có thể là yếu tố tăng
trưởng tự tiết đối với tế bào LNCaP do androgen là trung gian. Khi tế bào
LNCaP tiếp xúc với liều androgen khác nhau thì những lượng IL-6 tương ứng
cũng được sản sinh ra trong môi trường nuôi cấy. Như vậy, IL-6 là yếu tố tăng
trưởng tự tiết cho tế bào LNCaP do androgen gây cảm ứng tạo ra. Tuy nhiên,
tế bào LNCaP không thể sinh ra bFGF. Hơn nữa, liều tăng sinh của androgen
chỉ trở thành yếu tố kích thích khi các tế bào được nuôi cấy trong môi trường
có chứa bFGF. Đặc tính này của tế bào LNCaP không xuất hiện ở biểu mô
TTL lành tính, do đó các tế bào lành tính không thể đáp ứng với kích thích
của bFGF và IL-6. Như vậy, cách tác động của androgen theo kiểu tự tiết ở
các tế bào LNCaP đó làm sáng tỏ cơ chế đáp ứng mới của tế bào UTTTL với
androgen và tạo cho chúng khả năng tăng sinh mạnh hơn các tế bào TTL lành
tính [11].
 Tác động của các yếu tố tăng trưởng trong tế bào u tăng sinh không
phụ thuộc androgen
Người ta nhận thấy rằng, những bệnh nhân UTTTL giai đoạn muộn vẫn
có thời gian sống khoẻ mạnh được kéo dài hơn nếu ngăn chặn được tác động
của androgen. Điều này cho thấy, tế bào UTTTL cũng như tế bào lành của
tuyến đều rất nhạy cảm với androgen. Tuy nhiên, liệu pháp kháng androgen
chỉ làm dịu sự tiến triển bệnh một cách tạm thời, vì sau đó, những dòng tế bào
độc lập (không phụ thuộc) với androgen sẽ xuất hiện nhiều hơn và tăng sinh
một cách mạnh mẽ. Tiến triển của UTTTL từ trạng thái nhạy cảm với


9

androgen đến trạng thái đề kháng với androgen được gặp ở hầu hết các trường
hợp UTTTL. Nguyên nhân chủ yếu là do đột biến gen xảy ra liên tục làm cho
tế bào ung thư kháng androgen lại có khả năng tăng sinh mà không cần sự trợ
giúp của androgen [11]. Trong UTTTL kháng androgen, các gen đáp ứng với
androgen có thể tăng trưởng độc lập với androgen theo các cơ chế sau:
Cơ chế biểu thị quá mức yếu tố tăng trưởng hoặc gen ung thư: Rất
nhiều sản phẩm gen tiền ung thư giữ vai trò quan trọng như yếu tố tăng
trưởng. Sự hoạt hoá liên tục các sản phẩm gen ung thư có thể gây ra tác động
giống như tình trạng tế bào u tăng sinh tiếp cận với liều quá lớn yếu tố tăng
trưởng phân bào. Ở tế bào TTL ung thư không phụ thuộc androgen như PC3
(dòng tế bào ung thư không phụ thuộc androgen của TTL người), người ta đã
biết được cơ chế gây tăng sinh tế bào của yếu tố tăng trưởng. Trên thực
nghiệm, tiêm các tế bào PC3 nuôi cấy cho chuột bị mất tuyến ức, thì dòng tế
bào PC3 này tăng sinh rất nhanh và có thể tạo ra nhiều ổ di căn ở chuột.
Nhiều thử nghiệm khác cho thấy, tế bào PC3 đó chế tiết ra yếu tố tăng trưởng
phân bào vào môi trường mà nó đang sống. Hơn nữa, sự tăng sinh của tế bào
PC3 trong điều kiện không có huyết thanh sẽ bị ức chế bởi kháng thể kháng
lại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Sự hoạt hoá liên tiếp EGFR có
thể gặp trong dòng tế bào ung thư không phụ thuộc androgen như PC3 nhưng
không gặp trong dòng tế bào ung thư phụ thuộc androgen như LNCaP. Điều
này chỉ ra tầm quan trọng của yếu tố tăng trưởng trong UTTTL tiến triển
không phụ thuộc androgen [11].
Cơ chế do mất yếu tố ức chế hoặc gen ức chế: Sự hoạt hoá gen tiền
ung thư thường do hậu quả của đột biến xảy ra trong tế bào ung thư. Hoạt hoá
gen là biểu hiện gián tiếp tác động của các yếu tố tăng trưởng phân bào. Mặt
khác, sự đột biến gen xảy ra đối với các gen ức chế ung thư, làm giải phóng tế
bào ung thư thoát khỏi sự kiềm chế của gen này và tạo ra sự tăng trưởng


10

không được kiểm soát. Trong y văn người ta đó nói đến nhiều gen ức chế khối
u liên quan đến UTTTL không phụ thuộc androgen. Thụ thể TGF-ß cũng
được cho là một yếu tố ức chế khối u trong UTTTL [11]. Thường gặp 3 loại
thụ thể TGF-ß gồm các typ I, II, III (TGF-ßRI, TGF-ßRII, TGF-ßRIII) trong
đó TGF-ßRIII là một proteoglycan màng, còn TGF-ßRI, TGF-ßRII lại là
những kinase huyết thanh hoặc kinase threonin. Cơ chế hoạt động của TGF-ß
là sau khi gắn với các thụ thể TGF-ßRII và TGF-ßRI đặc biệt là TGF-ßRII, sẽ
tạo ra dòng thác dẫn truyền thông tin và gây ra đáp ứng sinh học. Như vậy, cả
TGF-ßRII và TGF-ßRI đều cần có tín hiệu phát ra từ TGF-ß để hoạt động.
Điều này được thấy rõ trong tế bào PC3, mặc dù là dòng tế bào UTTTL có ái
lực cao với EGFR nhưng vẫn đáp ứng với tác động ức chế của TGF-ß theo
kiểu tự tiết [11].
Khi khả năng hoạt động của thụ thể TGF-ßRI bị phong toả do biểu thị
quá mức gen TGF-ßRI (gen đột biến lặn) trong tế bào PC3 thì khả năng xâm
nhập của tế bào u tăng lên một cách mạnh mẽ. Như vậy, TGF-ßRI là yếu tố ức
chế đối với tế bào TTL ung thư và khi mất khả năng biểu thị của nó sẽ dẫn
đến một kiểu hình ác tính mạnh hơn. Vấn đề này cũng được một số tác giả
chứng minh là việc mất khả năng biểu thị thụ thể TGF-ßRII và TGF-ßRI
thường liên quan tới tỷ số gleason cao và được coi là một dấu ấn có tiềm năng
tiên lượng bệnh nhân UTTTL [11].
1.1.2.5 Yếu tố môi trường
Những người Nhật sống ở Mỹ có tần xuất mắc bệnh UTTTL cao hơn một
cách có ý nghĩa so với những người Nhật sống trong nước [14]. Tuy nhiên,
theo một số tác giả ảnh hưởng của những yếu tố về môi trường chưa rõ ràng.
Thức ăn nhiều chất béo, tiêu thụ nhiều sản phẩm sữa hoặc giầu canxi có thể
làm tăng nguy cơ UTTTL. Tác động của thuốc lá, uống rượu, hoạt động tình
dục chưa được chứng minh trên tỷ lệ mắc bệnh này.

11


12

1.2 Giải phẫu học TTL
1.2.1 Hình thể ngoài
TTL là một tuyến sinh dục phụ, nằm trong xương chậu giữa cổ bàng
quang và cơ hoành niệu dục, phía sau xương mu, phía trước trực tràng. TTL là
tuyến đặc có hình nón lộn ngược, đỉnh phía dưới cụt tựa trực tiếp lên cơ
hoành niệu dục, đáy ở phía trên có các góc tù tiếp giáp với cổổ́ bàng quang,
kích thước của đáy là 4cm, dọc là 3cm và kích thước sau khoảng 2cm.
TTL bao quanh đoạn đầu tiên của niệu đạo, nơi tiếp nối ngay dưới
bàng quang.

Hình 1.1: Giải phẫu tuyến tiền liệt


13

1.2.2 Cấu trúc giải phẫu
Hệ thống ống bài xuất của TTL có cấu trúc nhánh (30 – 40 nhánh) và
tận cùng là các tuyến nang, được bao bọc trong một lớp mô đệm xơ cơ và sợi
liên kết. Bề ngoài cấu trúc tuyến có vẻ là đồng nhất nhưng thực chất được
phân chia thành những vùng khác nhau, có những ống bài xuất tập trung đổ
vào niệu đạo [17]. Về cấu tạo, đây là mô hỗn hợp, gồm các tế bào tuyến
(chiếm khoảng 65 % khối lượng TTL), tế bào cơ (chiếm 30 % khối lượng
tuyến), còn lại là mụ đệm với các tế bào xơ và các sợi [18].
Dựa trên những nghiên cứu về hình thái, chức năng và các biến đổi
bệnh lý, Mc. NeaL (1981) đó chia TTL thành 5 vùng [6]:

Vùng đệm xơ-cơ phía trước: Đây là vùng hoàn toàn không có cấu trúc
tuyến, cấu trúc chủ yếu là chất đệm xơ - cơ, nằm ở toàn bộ mặt trước của
TTL, chất đệm xơ-cơ chiếm 1/3 tổng khối lượng của TTL. Khi tăng sinh tế
bào ở vùng này thường gây ra u phì đại lành tính TTL kèm theo là những rối
loạn tiểu tiện (tồn đọng nước tiểu ở bàng quang, đái dắt, đái khó, tia nhỏ,…)
Vùng trung tâm: Chiếm khoảng 25% thể tích TTL bình thường, nằm ở
đáy lộn ngược của hình nón tứ giác. Mô tuyến tiếp xúc với niệu đạo ở ụ núi.
Những đường ống của tuyến xếp thành vòng, đổ trực tiếp vào xung quanh các
ống phóng tinh. Vùng này dễ viêm nhiễm và 8% ung thư TTL có nguồn gốc
từ đây.
Vùng chuyển tiếp: Chiếm 5 – 10% thể tích TTL, gồm những ống tuyến
hợp lại với nhau ở điểm nối của các đoạn gần và xa của niệu đạo, tạo nên hai
vùng nhỏ nằm 2 bên của niệu đạo. Các tuyến của vùng này ít quan trọng về
chức năng nhưng là vùng tăng sinh mạnh nhất khi TTL phì đại lành tính.
Khoảng 15 – 20% ung thư TTL phát triển trong vùng này.
Vùng ngoại vi: Chiếm 70% thể tích TTL bình thường, bao bọc cả phần
trung tâm và vùng chuyển tiếp tại phần đáy TTL. Chính vùng này chứa gần


14

như toàn bộ (xấp xỉ 75%) các mô tuyến của TTL. Khoảng 70 -75% ung thư
biểu mô TTL xuất hiện ở vùng này.
Vùng quanh niệu đạo: Đây là vùng nhỏ nhất và phức tạp với sự xếp kề
nhau của các tế bào vừa là tuyến vừa không phải là tuyến. Các tuyến nằm
xung quanh niệu đạo, có nguồn gốc từ xoang niệu dục, chiếm 1% thể tích của
toàn bộ TTL. Phần không phải tuyến là khối cơ trơn hình trụ, nằm quanh niệu
đạo có vai trò của một cơ thắt vào thời điểm phóng tinh.
Bao vỏ TTL: Bao vỏ TTL không phải là một bao thực sự mà do mô đệm
xơ cơ của vùng ngoại vi nén ép lại tạo thành. Các tuyến nang tận cùng của

vùng trung tâm và ngoại vi có thể vươn tới lớp vỏ tuyến, trong khi các tuyến
nang của vùng chuyển tiếp lại nằm vùi trong mô đệm xơ - cơ phía trước. Ở
phần trước tuyến, mô đệm của vỏ tuyến thường hoà lẫn với mô đệm xơ - cơ
phía trước. Tại vùng đỉnh tuyến, gần như không thấy lớp vỏ tuyến. Lớp vỏ
tuyến là một giới hạn quan trọng để đánh giá khả năng lan rộng ra ngoài tuyến
của mô ung thư. Mặt khác, trong phẫu thuật cắt khối u phì đại TTL có thể bóc
tách cả khối ra khỏi lớp vỏ một cách dễ dàng [15].

Hình 1.2: Sơ đồ sự phân chia các vùng của tuyến tiền liệt theo McNeal


15

1.3. Giải phẫu bệnh UTTTL
1.3.1 Tổn thương tiền ung thư
Tổn thương tiền ung thư thường gặp là tân sản nội biểu mô tuyến tiền
liệt (PIN). Tổn thương này gồm 2 loại: PIN độ cao (High grade PIN) và PIN
độ thấp (Low grade PIN). Các tổn thương của PIN độ cao có thể phá huỷ lớp
màng đáy nhưng chưa xâm phạm lớp mô đệm, còn PIN độ thấp không được
đưa vào chẩn đoán do không thể phân biệt được với mô TTL lành tính.
Đối với bệnh nhân dưới 60 tuổi, tổn thương PIN gặp trong 87% ở những
TTL ung thư và 38% ở những TTL tăng sản, còn ở bệnh nhân trên 60 tuổi tổn
thương PIN gặp theo thứ tự trên là 69% và 65%. UTTTL có thể ở ngay bên
cạnh PIN hoặc ở nơi khác của TTL. Tổn thương PIN độ cao có tiên lượng
xấu, nguy cơ mắc ung thư của những bệnh nhân này ở lần sinh thiết sau là 23
– 25%, tổn thương này không làm tăng PSA. Sự phân biệt giữa tổn thương
PIN và ung thư biểu mô tuyến trong lòng ống là rất khó khăn, nhưng có thể sử
dụng phương pháp ghi dấu hoá mô miễn dịch với kháng thể Ki67 cho phép
phân biệt chúng [17].
Một số tác giả cho rằng tổn thương PIN là giai đoạn đầu trong quá trình

phát triển UTTTL, nhưng tần số của sự chuyển biến này cũng như khoảng
cách giữa hai quá trình là chưa được biết [18]. Vì vậy, cần phải theo dõi tổn
thương PIN để phát hiện sớm ung thư bằng siêu âm, PSA và sinh thiết lại.
1.3.2 Ung thư biểu mô tuyến
 Phân loại UTTTL
Hầu hết UTTTL là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma), chiếm trên
95% các loại. Những loại khác rất hiếm bao gồm:
- Ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp.


16

- Ung thư biểu mô tế bào vảy.
- Ung thư biểu mô không biệt hóa.
 Phân độ UTTTL
Theo mô bệnh học, có nhiều cách phân độ UTTTL:
Phân độ mô học theo Gleason (1974): Dựa trên sự thay đổi về cấu trúc
tế bào cùng với mức độ biệt hoá của khối u, phân độ mô học của hệ thống này
được chia thành 5 độ biệt hóa, từ cấu trúc rất biệt hoá (độ 1), đến cấu trúc
không biệt hoá (độ 5).
Độ 1: Ung thư biểu mô rất biệt hoá, khối u được cấu tạo từ những tuyến
tròn hoặc bầu dục, đều đặn, ngăn cách nhau bởi một lớp chất đệm rất mỏng,
chúng nhóm lại thành từng khối tròn, giới hạn rất rõ.
Độ 2: Ung thư biểu mô tương đối biệt hoá, khối u được tạo nên từ những
tuyến tròn hoặc bầu dục, được ngăn cách bởi một lớp chất đệm dày hơn, khối
u giới hạn kém rõ hơn.
Độ 3: Ung thư biểu mô biệt hoá trung bình, khối u được tạo thành từ
những tuyến biệt hoá đa dạng, được phân cách bởi lớp đệm dày, sắp xếp thành
khối u giới hạn kém, có xâm nhập.
Độ 4: Ung thư biểu mô kém biệt hoá, khối u được tạo nên từ những khối

giới hạn kém, ít biệt hoá, các tuyến có cấu trúc không điển hình.
Độ 5: Ung thư biểu mô không biệt hoá, sự tạo thành tuyến là tối thiểu,
khối u được tạo thành từ những dãy, những dây hoặc từ những tế bào đơn độc,
sự xâm nhập lớp đệm là rất lớn.
Trong cùng một khối u người ta gặp nhiều cấu trúc khác nhau. Độ
Gleason được tính bằng cách cộng độ biệt hoá của 2 mẫu bệnh phẩm đại diện
nhất, vì vậy độ Gleason gồm thang điểm từ 2 đến 10 điểm [19].


17

TTL bình thường

Ung thư TTL

Hình 1.3: Giải phẫu đại thể của TTL bình thường (trên) và TTL ung thư (dưới)
Phân loại theo Mostofi (1973): dựa trên độ giảm biệt hoá của nhân tế
bào u với các tiêu chuẩn như sự giảm biệt hoá tế bào, sự có mặt của các yếu tố
tuyến và liên quan giữa các yếu tố tuyến với chất đệm.
Độ 1: tương ứng với khối u rất biệt hoá.
Độ 2: tương ứng với khối u biệt hoá vừa.
Độ 3: tương ứng với khối u ít hoặc không biệt hoá [19].
1.4 Sinh lý bệnh học của UTTTL
Bệnh sinh của UTTTL hiện nay vẫn còn chưa rõ ràng. Những ung thư có
yếu tố di truyền chỉ chiếm khoảng 10%, còn lại là không rõ nguyên nhân [20].
Từ những trường hợp ung thư TTL có yếu tố di truyền đó thúc đẩy các nhà
nghiên cứu phát hiện ra gen gây bệnh như:
Gen UTTTL thể di truyền 1 (HPC1) với điểm nhạy cảm chính ở nhánh
dài của nhiễm sắc thể 1 (1q 24 – 25)

18

Gen UTTTL thể di truyền X (HPCX), đã xác định được điểm nhạy cảm
với UTTTL tại nhiễm sắc thể Xq27-28, gen này chiếm 16% các trường hợp
UTTTL của dòng họ.
Gen PCaP và BCaP: Nghiên cứu trên những dòng họ có nguy cơ mắc
bệnh cao người ta đó phát hiện thấy nhiều điểm nhạy cảm tiềm tàng trên các
gen PCaP và BcaP. Các điểm nhạy cảm với UTTTL của gen PCaP nằm tại
nhiễm sắc thể 1q42-43. UTTTL do PCaP chiếm từ 4-9% các trường hợp ung
thư trong cùng dòng họ.
UTTTL tự phát không có yếu tố di truyền chiếm tỷ lệ trên 90%,
Knudson và cộng sự đã đưa ra giả thuyết về sự phát sinh ung thư là do thiếu
vắng các gen kiểm soát quá tŕnh chết theo chương trình của tế bào
(apoptosis). Macoska (2000) cho biết khoảng 70% các u phát sinh ở TTL có
hiện tượng xoá bỏ nhiễm sắc thể 8p [21]. Nghiên cứu do Cher và cộng sự
(1996) cho thấy 80% các u di căn thiếu nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 8p. Sự
thiếu hụt của nhiễm sắc thể 8p còn quan sát thấy ở các trường hợp tổn thương
PIN và tổn thương này có thể là dấu hiệu báo trước của ung thư [22].
UTTTL phát sinh chủ yếu từ vùng ngoại vi chiếm khoảng 75%, có thểể
sờ thấy qua thăm trực tràng và sinh thiết. Còn lại khoảng 25% UTTTL có
nguồn gốc từ vùng chuyển tiếp, không tiếp cận được qua đường trực tràng
nhưng có thể phát hiện được bằng cắt nội soi TTL qua đường niệu đạo [9].
Những ung thư phát triển từ vùng chuyển tiếp thường có tỷ lệ PSA rất cao khi
đang còn ở giai đoạn khu trú [9].
Trong UTTTL, khối u có thể phát triển tại chỗ hoặc di căn:
Sự lan tràn tại chỗ: Khối ung thư lan về phía niệu đạo, phía vỏ tuyến,
sau khi phá vỡ vỏ tuyến lan sang túi tinh và 2 niệu quản.