Nghiên cứu nồng độ microalbumin niệu và bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (FULL)

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ




NGUYỄN HỨA QUANG




NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ MICROALBUMIN NIỆU
VÀ BỀ DÀY LỚP NỘI TRUNG MẠC ĐỘNG MẠCH CẢNH
TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH




LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA II




Giáo viên hướng dẫn
GS.TS. NGUYỄN HẢI THỦY

Huế, năm 2014
1


ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là bệnh lý mạn tính của đường hô hấp khá
phổ biến hiện nay [15], [72]. Tỉ lệ mắc bệnh và độ trầm trọng ngày càng gia
tăng ở các nước đang phát triển [72]. Việt Nam không phải là một ngoại lệ [7].
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, năm 1990, bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ sáu. Hiện nay, tử vong
đứng hàng thứ tư (hơn 3 triệu người tử vong mỗi năm), chỉ đứng sau bệnh
mạch vành, ung thư và tai biến mạch máu não [72]. Theo dự đoán, đến năm
2020 bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sẽ là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ
ba, vượt qua tai biến mạch máu não [15], [72], [83].
Bên cạnh nguyên nhân tử vong do suy hô hấp ở các bệnh nhân bị tắc
nghẽn thông khí giai đoạn nặng, các biến cố tim mạch là nguyên nhân chính
làm bệnh nhân nhập viện và là nguyên nhân tử vong ở các bệnh nhân bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa và nhẹ [85], [56], [83]. Theo nghiên cứu
Sức khỏe Phổi (The Lung Health Study), giảm 10% FEV1, tăng 14% tử vong
do mọi nguyên nhân, 28% tử vong do tim mạch và 20% nhồi máu cơ tim
không chết [85], [17]. Theo nghiên cứu TORCH, 27% của tất cả các nguyên
nhân tử vong ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa và nặng
(FEV1 < 60%) có liên quan đến biến cố tim mạch [25]. Gần 50% bệnh nhân
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ vừa nhập viện là do nguyên nhân tim
mạch [17]. Giảm FEV1 là yếu tố nguy cơ quan trọng của tử vong tim mạch,
độc lập với các nguy cơ khác như hút thuốc lá, cholesterol toàn phần và tăng
huyết áp trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [85], [80], [25].
Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh bệnh phổi tắc nghẽn mạn

tính có sự gia tăng các protein và các cytokines viêm như protein phản ứng C,
fibrinogen, TNF-α, Interleukin-6, Interleukin-8 …, không chỉ tại phổi mà ở
2


mức độ hệ thống toàn thân làm tổn thương các mạch máu lớn và nhỏ ngoài
phổi gây nên các biến cố tim mạch [12], [84], [73], [53], [69], [50].
Bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh đại diện cho tổn thương
mạch máu lớn và microalbumin niệu cho tổn thương vi mạch là hai phương
pháp dễ thực hiện, rẻ tiền, an toàn cho bệnh nhân và đã được nghiên cứu cho
thấy dự đoán, phản ánh tốt cho biến cố tim mạch ở đối tượng tăng huyết áp
[70], đái tháo đường [79] và cả trên dân số chung [86], [64], [31], [40], [77],
[27], [75].
Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã kết luận sự gia tăng bề dày
lớp nội trung mạc động mạch cảnh và microalbumin niệu trên bệnh nhân tắc
nghẽn thông khí [22], [43], [37], [28], [24], [51]. Ở Việt Nam chưa có nghiên
cứu nào về hai yếu tố này trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Chúng tôi muốn khảo sát bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và
nồng độ microalbumin niệu trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính để
tiên lượng tổn thương tim mạch ở đối tượng này. Từ đó, có chiến lược dự
phòng và quản lí tốt hơn, làm giảm biến cố và tử vong tim mạch cũng như
nhập viện ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Mục tiêu nghiên cứu:
- Khảo sát bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và microalbumin
niệu trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
- Đánh giá sự liên quan giữa bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh
và microalbumin niệu với FEV1, FEV1/FVC, khí máu động mạch, lipid máu,
protein phản ứng C huyết thanh và fibrinogen huyết tương trên đối tượng
nghiên cứu.
3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH (COPD)
1.1.1. Khái niệm COPD
COPD là tình trạng bệnh lí đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra
không có khả năng hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần, sự cản trở thông khí
này thường tiến triển từ từ và kèm với đáp ứng viêm bất thường của phổi gây
nên bởi các khí hoặc các chất độc hại [38].
1.1.2. Lịch sử COPD
Một số tác giả mô tả sớm nhất tình trạng khí phế thũng bao gồm Bonet
năm 1679, ông dùng từ “voluminous lungs” để mô tả. Năm 1769, Morgagni
mô tả 19 trường hợp phổi bị khí thũng (ông dùng từ “turgid lungs”) và Baille
mô tả khí thũng năm 1789.
Ở Tây Âu, Badham (1814) và Laennec (1821) đã bắt đầu mô tả triệu
chứng của viêm phế quản và giãn phế nang biểu hiện bởi các triệu chứng ho,
khạc đàm kéo dài và khó thở. Sự hiểu biết đầu tiên về lâm sàng của tình trạng
viêm phế quản mạn tính trong COPD là Badham. Badham (1814) là người đã
dùng từ “catarrh” để chỉ tình trạng ho mạn tính và tăng tiết chất nhầy.
Laennec - một bác sĩ giải phẫu bệnh, người đã phát minh ra ống nghe - trong
cuốn “treatise of diseases of the chest” (1821) đã mô tả sự kết hợp của khí
thũng và viêm phế quản mạn [68].
Năm 1846, Hutchinson phát minh ra máy đo hô hấp kế, song sự áp
dụng trong chẩn đoán và xử trí còn nghèo nàn. Dụng cụ của Hutchinson lúc
đó chỉ đo dung tích sống (vital capacity). Phải mất đến 100 năm sau,
Tiffeneau và Dinelli (1974) mới hoàn thiện phương pháp đo luồng thông
khí này.
4

Năm 1950, Gaensler dựa trên công trình của Tiffeneau đưa ra thêm chỉ
số FEV1 và FEV1/FVC, đến nay vẫn được sử dụng rộng rãi và hiệu quả trong
chẩn doán, điều trị và tiên lượng COPD.
Năm 1959, hội nghị chuyên đề CIBA (CIBA Guest Symposium) đã
thống nhất đưa ra thuật ngữ viêm phế quản mạn tính và khí phế thũng [2].
Thuật ngữ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) được sử dụng lần đầu
tiên ở Mỹ năm 1964, để mô tả tình trạng tắc nghẽn đường thở tiến triển từ từ
và không hồi phục hoàn toàn. Trong khi đó ở các quốc gia Châu Âu vẫn dùng
từ viêm phế quản mạn tính và khí phế thũng.
Năm 1992, tổ chức y tế thế giới đã nhất trí dùng thuật ngữ bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính trong chẩn đoán và thống kê bệnh tật.
Năm 1997, viện tim mạch, phổi và huyết học Hoa Kì (National Heart,
Lung and Blood Institute - NHLBI) phối hợp với tổ chức y tế thế giới đề ra
chương trình khởi động toàn cầu về phòng chống COPD viết tắt là GOLD
(Global Initative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease).
Năm 2001, GOLD đưa ra bản khuyến cáo về quản lí, điều trị COPD
đầu tiên và lấy ngày thứ tư, tuần thứ 2 của tháng 11 hàng năm là ngày COPD
toàn cầu. Từ năm 2001, hằng năm GOLD đưa ra một bản cập nhật về hướng
dẫn chẩn đoán và điều trị COPD [38], [68].
1.1.3. Tình hình dịch tễ học COPD
1.1.3.1. Trên thế giới
COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 6 trên thế giới theo
thống kê vào năm 1990. Hiện nay, COPD là nguyên nhân tử vong đứng hàng
thứ 4. Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới thì đến năm 2020, COPD sẽ là
nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3. Sự gia tăng tử vong này chủ yếu ở
các nước đang phát triển [15], [72], [83].
Theo một phân tích gộp (2009) các nghiên cứu từ năm 1990 đến 2004,
tỉ lệ mắc COPD toàn cầu ước tính khoảng 7,6%, tùy thuộc vào tiêu chuẩn

5


chẩn đoán. Dùng chức năng hô hấp chẩn đoán, tỉ lệ COPD là 7,6%. Phỏng
vấn bệnh nhân thì tỉ lệ là 9,2%. Bác sỹ chẩn đoán là 5,2% [72].
Hầu hết các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc COPD tăng dần theo tuổi và
thói quen hút thuốc lá. Tỉ lệ mắc ở nam giới độ tuổi 70-74 cao gấp 6 lần so
với độ tuổi 55-59. Ở nữ giới, tỉ lệ mắc bệnh gia tăng từ sau 55 tuổi [2], [72].
Vì kĩ thuật đo hô hấp ký không được sử dụng rộng rãi trong một số
nghiên cứu dịch tễ ở các quốc gia, có một số nghiên cứu chỉ dùng triệu chứng
lâm sàng để chẩn đoán nên tỉ lệ mắc bệnh có sự không thống nhất ở một số
nghiên cứu.
Ước tính mức độ lưu hành COPD ở Mĩ khoảng 13,5%, trong đó chủ
yếu là COPD giai đoạn nhẹ và trung bình - theo nghiên cứu NHANES III
[15]. Ở châu Âu tỉ lệ này thay đổi từ 2% tại Hà Lan đến hơn 10 % tại Áo và
Đức. Tại Anh quốc, tỉ lệ mắc COPD khoảng 6,4%, trong đó 4% nam và 3%
nữ. Tại Pháp, tỉ lệ này là khoảng 5%, Tây Ban Nha là 9,1% [72].
Theo nghiên cứu PLATINO, tại Nam Mĩ tỉ lệ COPD ở đối tượng trên
40 tuổi dao động trong khoảng 7,8 - 20%.
Một nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỉ lệ mắc COPD là 3,6% (nam
4,5% và nữ 1,8%).
Theo Zhong và cộng sự (2007), điều tra ở các đối tượng trên 40 tuổi ở 7
tỉnh và thành phố ở Trung Quốc thì tỉ lệ mắc COPD là 8,2% (nam 12,4% và
nữ 5,1%).
Yoo KH và cộng sự (2011) nghiên cứu dịch tễ tại Hàn Quốc cho thấy tỉ
lệ COPD ở lứa tuổi 19 trở lên là 8,8% và từ 40 tuổi trở lên là 13,4% [2].
1.1.3.2. Tại Việt Nam
Theo Đinh Ngọc Sĩ và cộng sự (2009), tỉ lệ mắc COPD trên toàn quốc
ở tất cả các lứa tuổi là 2,2%, trong đó nam 3,5% và nữ 1,1%. Ở đối tượng trên
40 tuổi là 4,2% [7].

Có một số công trình nghiên cứu trong phạm vi nhỏ.
6


Theo Ngô Quí Châu, tỉ lệ mắc COPD tại một số tỉnh, thành phố ở phía
Bắc là 5,1% (nam là 6,7% và nữ là 3,3%) [2].
Phan Thu Phương và Ngô Quí Châu (2009), tỉ lệ mắc COPD ở đối
tượng trên 40 tuổi ở khu vực ngoại thành Hà Nội và Bắc Giang là 3,6% [2].
1.1.4. Chẩn đoán COPD
1.1.4.1. Chẩn đoán xác định
Theo GOLD năm 2013 [38]
- Triệu chứng lâm sàng: Bệnh nhân có thể có một trong các dấu hiệu
sau đây:
+ Trong tiền sử và/hoặc hiện tại có tiếp xúc với yếu tố nguy cơ như hút
thuốc lá, thuốc lào, tiếp xúc với khói bụi và hóa chất, khói bếp và khói của
nhiên liệu đốt.
+ Ho khạc đàm: 03 tháng trong 01 năm, liên tục và liên tiếp trong 02
năm trở lên.
+ Khó thở: tiến triển nặng dần theo thời gian và khó thở liên tục. Bệnh
nhân “phải gắng sức để thở”, “thở nặng”, “cảm giác thiếu không khí”, hoặc
“thở hổn hển”. Khó thở tăng lên khi gắng sức, nhiễm trùng đường hô hấp.
+ Khám lâm sàng: rì rào phế nang giảm là dấu hiệu thường gặp nhất,
các dấu hiệu khác có thể bao gồm lồng ngực hình thùng, gõ vang trống, ran
rít, ran ngáy, ran ẩm, ran nổ. Ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của
suy tim phải (gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phù hai chân).
- Cận lâm sàng
+ Đo chức năng hô hấp: Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác
định và đánh giá mức độ nặng của COPD.
Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau
nghiệm pháp giãn phế quản (400g salbutamol hoặc 80g ipratropium hoặc

400g salbutamol và 80g ipratropium khí dung hoặc phun hít với buồng
đệm): chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) < 70%.
7


+ X quang phổi: thường ít có giá trị chẩn đoán. Có thể thấy hình ảnh
giãn phế nang: trường phổi quá sáng, cơ hoành 2 bên hạ thấp, có thể thấy hình
bậc thang, khoảng liên sườn giãn rộng, các bóng khí. Thấy động mạch thùy
dưới phổi phải có đường kính trên 16mm khi có tâm phế mạn. Ngoài ra X
quang phổi cho phép loại trừ các bệnh phổi khác mà trên lâm sàng cũng có
dấu hiệu tắc nghẽn tương tự như COPD: u phổi, giãn phế quản, lao phổi.
+ Điện tâm đồ: ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của tăng áp
động mạch phổi và suy tim phải: sóng P cao (>2,5mm), nhọn, đối xứng (P
phế), trục phải (> 110
0
), dày thất phải (R/S ở V6 - V1).
1.1.4.2. Chẩn đoán mức độ nặng của bệnh
- Chẩn đoán mức độ thông khí tắc nghẽn [38]
Bảng 1.1. Mức độ nặng của tắc nghẽn theo chức năng hô hấp[38]
Mức độ thông khí tắc nghẽn
(Theo chức năng hô hấp)
Chỉ số
GOLD 1 (nhẹ)
FEV1 ≥ 80% trị số lí thuyết
GOLD 2 (trung bình)
50% ≤ FEV1 < 80% trị số lí thuyết
GOLD 3 (nặng)
30% ≤ FEV1 < 50% trị số lí thuyết
GOLD 4 (rất nặng)
FEV1 < 30% trị số lí thuyết

Phân độ trên dùng cho bệnh nhân đã được chẩn đoán COPD khi tỷ
Gaensler: FEV1/FVC < 0,7 sau khi thử thuốc.
- Đánh giá mức độ nặng theo điểm mMRC [38]
Trong thực hành dùng mMRC để đánh giá mức độ triệu chứng
Thang điểm khó thở mMRC
mMRC 0: Chỉ xuất hiện khó thở khi hoạt động gắng sức
mMRC 1: Xuất hiện khó thở khi đi nhanh hoặc leo dốc
mMRC 2: Đi chậm hơn do khó thở hoặc dừng lại để thở khi đi cạnh
người cùng tuổi
8


mMRC 3: Phải dừng lại để thở sau khi đi 100m
mMRC 4: Rất khó thở khi đi ra khỏi nhà hoặc thay đồ
 mMRC: 0-1: ít triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm A hoặc C
 mMRC: 2-4: nhiều triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm B hoặc D
Đánh giá
Bệnh nhân thuộc nhóm (A) - Nguy cơ thấp, ít triệu chứng: Mức độ
tắc nghẽn đường thở nhẹ, trung bình và/hoặc có 0-1 đợt cấp trong vòng 12
tháng và khó thở giai đoạn 0 hoặc 1 (theo phân loại MRC).
Bệnh nhân thuộc nhóm (B) - Nguy cơ thấp, nhiều triệu chứng: Mức
độ tắc nghẽn đường thở nhẹ, trung bình và/hoặc có 0-1 đợt cấp trong vòng 12
tháng và mức độ khó thở từ giai đoạn 2 trở lên (theo phân loại MRC).
Bệnh nhân thuộc nhóm (C) - Nguy cơ cao, ít triệu chứng: Mức độ
tắc nghẽn đường thở nặng, rất nặng và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12
tháng và mức độ khó thở từ giai đoạn 0-1 (theo phân loại MRC).
Bệnh nhân thuộc nhóm (D) - Nguy cơ cao, nhiều triệu chứng: Mức
độ tắc nghẽn đường thở nặng, rất nặng và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12
tháng và mức độ khó thở từ giai đoạn 2 trở lên (theo phân loại MRC).
1.2. PHẢN ỨNG VIÊM HỆ THỐNG TRONG COPD

Trong COPD, đặc biệt giai đoạn nặng và trong đợt bộc phát cấp, các tác
giả thấy có bằng chứng của viêm hệ thống với sự gia tăng các cytokines,
chemokines và các protein pha cấp trong máu cũng như sự bất thường của các
tế bào máu [20], [36]. Hút thuốc lá bản thân nó cũng đã gây viêm hệ thống (ví
dụ rối loạn chức năng nội mạc, tăng các cytokines viêm …) [29], [88] nhưng
trong COPD, mức độ viêm hệ thống mạnh và nhiều hơn.
Các thành phần của phản ứng viêm hệ thống làm gia tăng và xấu đi tình
trạng của các bệnh đồng mắc trên COPD [4]. Các nghiên cứu đã ghi nhận sự gia
tăng của CRP, fibrinogen và bạch cầu liên quan với sự gia tăng gấp 2 - 4 lần
nguy cơ bệnh lí tim mạch, ung thư phổi và viêm phổi [57], [32], [93]. Bệnh nhân
9


với viêm hệ thống kéo dài sẽ tăng nguy cơ tử vong và tăng tần suất các đợt bộc
phát cấp. Viêm hệ thống dường như liên quan với sự giảm chức năng phổi [92].
Đáp ứng viêm hệ thống trong COPD đặc điểm: huy động và hoạt hóa
các tế bào viêm, sản xuất các protein pha cấp và gia tăng các chất trung gian
gây viêm trong máu.

Hình 1.1. Đáp ứng viêm toàn thân và tại chỗ trong bệnh COPD [88]
1.2.1. Đáp ứng pha cấp (Acute-phase response)
Đáp ứng pha cấp là phần quan trọng và sớm của đáp ứng miễn dịch
bẩm sinh. CRP là chỉ dấu chính của đáp ứng pha cấp và liên quan đến sự gia
tăng nguy cơ bệnh lí tim mạch như nhồi máu cơ tim cấp, cơn đau thắt ngực
không ổn định và các biến cố tim mạch khác [27], [93], [11]. CRP góp phần
trong việc huy động bạch cầu vào trong thành mạch, bắt giữ LDLc đậm đặc
nhỏ bởi đại thực bào và mất ổn định mảng xơ vữa [10], [76], [83].
CRP là một protein pha cấp gia tăng trong huyết thanh của bệnh nhân
COPD, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp có nhiễm khuẩn [12], [53]. Trong
Viêm tại chỗ

 Mất chức năng phổi
 Đợt bộc phát COPD
Viêm hệ thống

 Đột quỵ
 Nhồi máu cơ tim cấp
 Yếu cơ
 Sút cân
 Loãng xương
 Đái tháo đường
tủy xương


Xương tủy
Gan
Cơ xương

Thoái biến cơ
Bệnh mạch máu
Loãng xương
Bạch cầu và
tiểu cầu
Thuốc lá
Cytokines
10


COPD giai đoạn ổn định, nồng độ CRP huyết tương liên quan với tử vong do
mọi nguyên nhân cũng như tử vong tim mạch và nhập viện ở bệnh nhân [32].
Tuy nhiên, mặc dù CRP liên quan với FEV1, nhưng người ta không tìm thấy
sự diễn tiến suy giảm FEV1 liên quan với CRP trong các nghiên cứu dọc.
Nồng độ CRP máu cũng thấy gia tăng trong đợt bộc phát cấp của COPD,
không kể nguyên nhân gây ra đợt cấp là do vi khuẩn, virus hay không. CRP
huyết tương sản xuất tại gan dưới đáp ứng của IL-6, vì vậy CRP là một chỉ
dấu sinh học của viêm hệ thống.
Các tác giả đã xem xét các chỉ dấu sinh học trên đợt bộc phát cấp COPD
và thấy rằng nồng độ CRP huyết tương có lẽ là hữu ích trong việc xác định
đợt bộc phát cấp nhưng không tiên lượng được độ trầm trọng của đợt bộc phát
[88]. Ngoài ra, còn có sự tương quan giữa viêm đường hô hấp thấp và đáp
ứng viêm hệ thống trong COPD thông qua CRP máu. Theo Joppa và cộng sự,
nồng độ CRP máu cao hơn ở bệnh nhân COPD có tăng áp phổi và nồng độ
này độc lập trong việc ước đoán sự phát triển của tăng áp phổi [46]. Có thể
xem đáp ứng viêm toàn thân đóng vai trò nguyên nhân trong bệnh sinh của
tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân COPD [30].
Theo nghiên cứu NHANES II, các đối tượng có tắc nghẽn đường thở
trầm trọng nguy cơ tăng CRP cao gấp 2,74 lần. Sự gia tăng nồng độ CRP
trong COPD có lẽ liên quan trực tiếp đến bệnh lí này và đáp ứng viêm hệ

thống của bệnh hoặc có thể thứ phát sau một số tình trạng liên quan khác như
bệnh lí tim mạch và hút thuốc lá [88].
Pinto-Plata và cộng sự đã chứng minh nồng độ CRP huyết thanh gia
tăng trên bệnh nhân COPD không có bệnh lí tim mạch và độc lập với việc hút
thuốc lá, sự gia tăng CRP này sẽ giảm xuống khi điều trị corticosteroides khí
dung. Sự tác động của liệu pháp corticosteroids kháng viêm tại chỗ lên nồng
độ CRP máu đã được thông báo. Ngưng điều trị corticosteroids khí dung sẽ
làm gia tăng có ý nghĩa nồng độ CRP trên bệnh nhân COPD. Bởi vì CRP là
11


một chỉ dấu sinh học của đáp ứng viêm hệ thống và liên quan với độ trầm
trọng của các biến chứng tim mạch nên nhiều nghiên cứu đã xem đáp ứng
viêm hệ thống trong COPD đóng vai trò quan trọng trong mối liên hệ giữa
COPD và bệnh lí tim mạch [20], [66], [69].
Một protein pha cấp khác là fibrinogen cũng thấy gia tăng trong COPD,
đặc biệt là trong đợt bộc phát cấp. Người ta thấy sự liên quan của việc gia tăng
fibrinogen với sự suy giảm FEV1 [84], [73], [81] và gia tăng nguy cơ nhập
viện của bệnh nhân COPD [36]. Wedzicha và cộng sự thấy rằng trong đợt bộc
phát cấp của COPD, nồng độ fibrinogen huyết tương góp phần vào sự bất
thường nội môi và rối loạn đông máu đưa đến các biến cố tim mạch. Fowbeer
và cộng sự thấy có sự gia tăng D - dimer máu ở bệnh nhân COPD [88].
Amyloid huyết thanh (SAA) là một protein pha cấp khác được phóng
thích bởi các cytokines tiền viêm từ gan, nhưng không giống CRP, SAA còn
được phóng thích từ các mô viêm. Các tác giả thấy có sự gia tăng SAA trong
đợt bộc phát cấp COPD và nồng độ SAA liên quan với mức độ trầm trọng
của đợt cấp. SAA gắn với vi khuẩn gram âm và là một phần của cơ chế miễn
dịch bẩm sinh chống lại vi khuẩn, nhưng SAA cũng có tác dụng tiền viêm
bao gồm hoạt hóa tế bào nội mạc, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và
tế bào Th17 để phóng thích các chất trung gian tiền viêm và ức chế tác dụng

của lipoxin kháng viêm. SAA hoạt hóa thụ thể Toll-like 2 dẫn đến hoạt hóa
NF-kB [1], [2].
Protein surfactant (SP - D) là một glycoprotein được tiết chủ yếu bởi
type II pneumocyte và tế bào club (club cells hay Clara cells) và đóng vai trò
trong miễn dịch bẩm sinh chống lại vi sinh vật. SP-D huyết thanh tăng ở
người hút thuốc lá và bệnh nhân COPD nhưng tương quan yếu với mức độ
nặng của bệnh. SP-D gia tăng hơi thoáng qua trong đợt bộc phát cấp COPD.
SP-D huyết thanh cũng thấy tăng trong các bệnh phổi khác như hen phế quản,
xơ phổi và viêm phổi vì vậy không đặc hiệu. Trong khi SP-D tăng trong huyết
12


thanh bệnh nhân COPD thì nồng độ của SP-D lại giảm trong dịch rửa phế
quản, điều này có thể là do SP-D chuyển từ phổi vào hệ tuần hoàn [2].
1.2.2. Đáp ứng tủy xương
Một tác động nữa của đáp ứng viêm toàn thân là kích thích hệ thống tạo
máu đặc biệt là tủy xương dẫn đến phóng thích bạch cầu và tiểu cầu vào máu.
Đáp ứng bạch cầu trong COPD là yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ, độc lập
với hút thuốc lá [84]. Hút thuốc lá mạn tính cũng làm gia tăng bạch cầu máu,
bao gồm bạch cầu non trung tính với nồng độ cao của men myeloperoxidase
và α1-antitrypsin, đây là một chất ức chế tự nhiên của serin protease chịu
trách nhiệm cho việc tổn thương thành phế nang. Hút thuốc lá kích thích tủy
xương phóng thích bạch cầu trung tính non và các bạch cầu trung tính này
thường thích tập trung ở mao mạch phổi hơn. Gần đây, người ta còn phát hiện
rằng các tế bào đơn nhân được phóng thích từ tủy xương của bệnh nhân
COPD sớm và nhanh hơn cả trung tính. Sự phóng thích tế bào đơn nhân ở tủy
xương thúc đẩy quá trình viêm ở phổi. Tế bào đơn nhân là tiền thân cho các
đại thực bào phế nang được tập trung ở phổi để đáp ứng với khói thuốc lá.
Các đại thực bào này có thể được hoạt hóa trực tiếp bởi khói thuốc lá để
phóng thích MCP-1, là một chemokine gây ra quá trình viêm mạn trong mô

phổi của bệnh nhân COPD [66], [88].
Số lượng bạch cầu máu là một yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ độc
lập với hút thuốc lá. Sự bất thường của bạch cầu máu có lẽ có tác dụng lên các
cơ quan khác hơn là lên phổi và vì vậy góp phần vào các bệnh đồng mắc.
Trong khi số lượng bạch cầu trung tính máu không phải luôn luôn
tăng trong COPD giai đoạn ổn định [84], có sự tương quan nghịch giữa số
lượng bạch cầu trung tính và FEV1. Bạch cầu trung tính từ bệnh nhân
COPD còn thấy tăng sản sinh các gốc tự do (ROS) để đáp ứng với các tác
nhân kích thích. Mặc dù không thấy sự khác nhau trong quá trình chết theo
chương trình của các bạch cầu trung tính máu ở bệnh nhân COPD và người
13


hút thuốc lá, có một sự suy giảm L-selectin và gia tăng trình diện CD 11b ở
bệnh nhân COPD [66].
Tế bào T máu gia tăng số lượng của CD4+CD28
null
và CD8+CD28
null

và các tế bào T này chứa và phóng thích perforins và granzyme B. Tế bào
γδT-cell gia tăng ở người hút thuốc lá bình thường nhưng không tăng trong
COPD [20], [82].
Sự giảm sút trong chức năng thực bào và độc tế bào của tế bào giết tự
nhiên (NK) máu được thấy ở bệnh nhân COPD. Có một sự suy giảm số lượng
invariant NK T-cell máu.
1.2.3. Chất trung gian gây viêm
Bệnh nhân COPD có sự gia tăng hơn bình thường nồng độ các chỉ dấu
sinh học tiền viêm. Sự gia tăng nồng độ TNF- α và thụ thể của chúng (TNFR-
55 và TNFR-75) liên quan với sự hoạt hóa bạch cầu và sụt cân ở bệnh nhân

COPD. Có sự gia tăng nồng độ IL-6 và IL-8 trong đợt bộc phát cấp [69].
Người ta cũng thấy có sự gia tăng IL-6 và IL-1β ở người hút thuốc lá mạn
tính không bị COPD. Các cytokines này có lẽ chịu trách nhiệm cho đáp ứng
tủy xương ở bệnh nhân COPD. IL-8, yếu tố tăng trưởng sinh máu G-CSF và
IL-6 có tác dụng kích thích tủy xương và có thể là chất trung gian ứng cử cho
đáp ứng tủy xương liên quan với COPD. IL-6 là chất trung gian quan trọng
của đáp ứng pha cấp và các tác giả cũng nhận thấy cytokine này kích thích
mạnh tủy xương phóng thích bạch cầu và tiểu cầu và còn là một cytokine tiền
viêm quan trọng chịu trách nhiệm cho việc phóng thích cả tế bào trung tính và
tế bào đơn nhân từ tủy xương bởi quá trình viêm ở phổi. IL-6 gia tăng liên tục
trong máu ở bệnh nhân COPD, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp và chịu trách
nhiệm cho sự gia tăng protein pha cấp như CRP và SAA [12], [56]. Ở chuột,
truyền IL-6 sẽ dẫn đến suy tim và yếu cơ xương. Tăng IL-6 máu liên quan với
một số bệnh đồng mắc như bệnh tim thiếu máu, đái tháo đường và loãng
xương [4], [35], [50].
14


Tác dụng chính của IL-8 là kích thích phóng thích tế bào trung tính từ
tủy xương và chemokine này phóng thích tế bào trung tính non vào máu. Các
tế bào tủy này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng viêm ở
phổi và mạch máu. Các tế bào trung tính phóng thích từ tủy xương bởi IL-6
và G-CSF tập trung ở các mạch máu nhỏ và gây ra quá trình viêm tại những
nơi xa hơn vị trí viêm tại phổi [20].
Granulocyte macrophage colony - stimulating factor (GM-CSF) là một
tác nhân tăng trưởng sinh máu, có tác dụng kích thích các tế bào hạt và đơn
nhân biệt hóa và phóng thích từ tủy xương, hoạt hóa bạch cầu máu và kéo dài
đời sống của chúng trong tuần hoàn. GM-CSF cũng được xác định gần đây có
tác dụng làm gia tăng tổn thương mô bởi bạch cầu hạt.
IL-1β là một cytokin đáp ứng cấp đưa đến sản xuất cytokine bởi

nhiều tế bào, kích thích sinh máu, hoạt hóa tế bào nội mạc và đưa đến đáp
ứng pha cấp.
TNF-α dường như liên quan, ít nhất là một phần, với hạ oxy máu. Tăng
TNF- α hệ thống được xem như là một cơ chế của suy mòn và yếu cơ xương
ở bệnh nhân COPD [36]. Dùng TNF-α kéo dài ở súc vật dẫn đến suy mòn,
thiếu máu, giảm bạch cầu và thâm nhiễm bạch cầu trung tính vào các cơ quan
như tim, gan và lách.
TNF-α và IL-1β cùng với IL-6 chịu trách nhiệm cho hoạt hóa đáp ứng
pha cấp. Đáp ứng này sinh ra CRP, fibrinogen và các tác nhân đông máu khác
liên quan với các biến cố tim mạch do tắc mạch [36], [69], [50].
CXCL8 và các chemokines CXC khác đóng một vai trò quan trọng
trong việc huy động bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân. CXCL8 máu
cũng gia tăng ở bệnh nhân COPD và liên quan yếu cơ.
Tóm lại, các cytokines viêm hệ thống trên bệnh nhân COPD có khả
năng phát động một đáp ứng viêm hệ thống đặc điểm bởi sự gia tăng bạch
cầu, tiểu cầu máu cũng như các protein tiền đông máu và tiền viêm. Chúng
15


cũng có khả năng hoạt hóa bạch cầu và nội mạc của giường mao mạch để thúc
đẩy sự xâm nhập và kết dính giữa bạch cầu và nội mạc mạch máu.
1.2.4. Mối liên hệ giữa phổi và phản ứng viêm hệ thống
Quá trình viêm ở phổi đưa đến viêm hệ thống. Người ta cho rằng quá
trình viêm ở phổi có thể đưa đến viêm hệ thống. SP-D được sản xuất chủ yếu
tại phổi từ tế bào pneumocyte type 2 và tế bào club nhưng lại gia tăng trong
huyết thanh bệnh nhân COPD, mặc dù sự gia tăng này cũng thấy ở một số
bệnh viêm phổi khác. Khi hít phải các hạt bụi nhỏ (đường kính < 10 m) ở
trong không khí ô nhiễm sẽ đưa đến hoạt hóa đại thực bào phế nang sản xuất
cytokines bao gồm IL-1β, IL-6 và GM-CSF. Các cytokines này đi vào máu
kích thích đáp ứng tủy xương làm gia tăng bạch cầu và tiểu cầu. Các hạt có

kích thước rất nhỏ (nanoparticles) có khả năng vào thẳng hệ tuần hoàn và gây
đáp ứng viêm. Các cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6, GM-CSF và CXCL gia
tăng trong đàm, dịch rửa phế quản và trong máu của bệnh nhân COPD giải
thích cho đáp ứng viêm này. Tuy nhiên, không có mối liên quan tốt giữa nồng
độ trong đàm và huyết thanh. Điều này có thể giải thích do sự chuyển hóa của
cytokines trong máu và sự gắn của nó lên các thụ thể. Hơn nữa, nồng độ ở
trong đàm phản ánh phản ứng viêm tại đường dẫn khí, trong khi các chất
trung gian gây viêm tràn vào máu là từ ngoại vi của phổi. Một tác động
khác nữa là các cytokines phóng thích từ phổi vào trong máu sẽ hoạt hóa
các tế bào máu sản xuất nhiều hơn nữa các cytokines như chính nó và các
cytokines khác nữa.
Nhiều thử nghiệm trên động vật và trên invitro đã mô tả quá trình viêm
ở phổi có thể đưa đến đáp ứng viêm hệ thống. Thử nghiệm trên thỏ, Mukae và
cộng sự cũng như Terashim và cộng sự đều thấy viêm ở phổi gây ra bởi các
hạt khí độc sẽ kích thích tủy xương, thúc đẩy tình trạng tăng bạch cầu và tiểu
cầu. Đáp ứng tủy xương liên quan với số lượng các hạt bụi bị thực bào bởi các
16


đại thực bào phế nang tại phổi. Tương tự, khi kích thích bởi khói thuốc lá, các
đại thực bào phế nang sản xuất ra các tác nhân như TNF-α, IL-6 và IL-8 cũng
như các yếu tố tăng trưởng tạo máu như GM-CSF và G-CSF. Các tác nhân
này kích thích tăng sinh và phóng thích bạch cầu đa nhân và đơn nhân từ
tủy xương. Khói thuốc lá cũng kích thích phóng thích IL-1β, IL-8, G-CSF
và MCP-1 từ tế bào biểu mô phế quản thông qua nhiều con đường oxy hóa
[60]. Ngoài ra, nuôi cấy tế bào biểu mô của đường hô hấp nhỏ ở người hút
thuốc lá và bị COPD thấy phóng thích nhiều TGF-β1 hơn người không hút
thuốc lá [2], [88].
Tóm lại, các dữ kiện thử nghiệm thấy rằng các đại thực bào phế nang và
các tế bào biểu mô phế quản đóng vai trò quan trọng trong việc xử lí các hạt

bụi độc và khí độc hít vào. Nhiều chất trung gian chúng sinh ra tham gia vào
đáp ứng viêm trong bệnh COPD và các chất trung gian này đi vào tuần hoàn
góp phần vào đáp ứng viêm hệ thống.
Một số thử nghiệm mô tả mối liên hệ quan trọng giữa phản ứng viêm
hệ thống do các hạt khí bụi ô nhiễm ở phổi và sự tiến triển của xơ vữa. Mức
độ của quá trình xơ vữa tỉ lệ thuận với nồng độ của các đại thực bào phế nang
có chứa hạt bụi độc. Ngoài ra, với quá trình viêm đường hô hấp, các tế bào
nội mạc được hoạt hóa với sự gia tăng ICAM-1 (intracellular adhesion
molecule-1) và VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) trên tế bào nội
mạc làm tăng xơ vữa. Các thụ thể này đóng vai trò quan trọng trong việc huy
động bạch cầu như bạch cầu đơn nhân và bạch cầu lympho vào mảng xơ vữa
[20], [66], [83].
Tóm lại, các thực nghiệm đã chứng minh phản ứng viêm ở đường thở
do khí độc và khói thuốc lá sẽ đưa đến một đáp ứng viêm hệ thống, thông qua
hoạt hóa các đại thực bào phế nang và các tế bào biểu mô phế quản, ảnh
hưởng đến các bệnh lý ngoài phổi đặc biệt là tim mạch.
17


1.3. IMT-ĐMCa (TỔN THƯƠNG MẠCH MÁU LỚN) TRÊN COPD
Hút thuốc lá là nguy cơ hàng đầu của COPD và bệnh mạch vành. Các
biến cố tim mạch là nguyên nhân chính cho việc nhập viện (khoảng 50% tất
cả các trường hợp nhập viện) và là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ hai ở
bệnh nhân COPD mức độ vừa và nhẹ [25].
Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy sự giảm chức năng phổi ở bệnh nhân
COPD liên quan với tàn tật và tử vong tim mạch. Một số nghiên cứu cho thấy
giảm FEV1 là yếu tố nguy cơ quan trọng của tử vong tim mạch, độc lập với
các nguy cơ khác như hút thuốc lá, cholesterol toàn phần và tăng huyết áp
trên bệnh nhân COPD [4], [22], [17]. Nguyên nhân tử vong tim mạch ở bệnh
nhân COPD chiếm từ 12% đến 37% ở các nghiên cứu khác nhau. Tỷ lệ tử

vong tim mạch cao hơn ở những bệnh nhân có giới hạn thông khí từ nhẹ đến
trung bình. Hơn nữa, có sự liên quan giữa FEV1 và tử vong do bệnh động
mạch vành và đột qu ở người không hút thuốc lá. Theo The Lung Health
Study, giảm 10% FEV1, tử vong do mọi nguyên nhân tăng 14% và tử vong do
tim mạch tăng 28%, nhồi máu cơ tim không chết tăng 20% [17]. Theo nghiên
cứu TORCH, 27% của tất cả các nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân COPD
mức độ vừa và nặng (FEV1 < 60%) có liên quan đến biến cố tim mạch [25].
Soriano và cộng sự mô tả một nghiên cứu ở Anh quốc cho thấy tỷ lệ
đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim xảy ra trên 1% ở bệnh nhân COPD mới
được chẩn đoán trong năm đầu tiên. Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn cho
thấy đau thắt ngực chiếm 6,6% và nhồi máu cơ tim cấp chiếm 2,3% ở bệnh
nhân COPD.
Theo nghiên cứu NHANES III (The Third National Health and
Nutritional Examination Survey) bệnh nhân giới hạn thông khí trung bình đến
nặng có bằng chứng thiếu máu cơ tim trên điện tâm đồ nhiều hơn bệnh nhân
không có giới hạn thông khí.
18


Trong nghiên cứu ECLIPSE, các bất thường về tim là 26% ở 2164 bệnh
nhân COPD, so với 11% ở 337 chứng hút thuốc lá và tỷ lệ nhồi máu cơ tim là
9% so với 3% của nhóm chứng hút thuốc lá [61].
Nghiên cứu lớn ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) gồm
15759 bệnh nhân từ 43-66 tuổi cho thấy tần suất tử vong do tim mạch ở bệnh
nhân GOLD 3-4 là 13%; GOLD 2 là 27,6% và GOLD 1 là 24,8% [58]. Một
nghiên cứu dọc ở Canada cho thấy bệnh nhân COPD có nguy cơ đau thắt
ngực (OR = 2,02) và nhồi máu cơ tim (OR = 1,99) cao hơn nhóm chứng.
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy mối liên hệ giữa FEV1 và tử vong tim
mạch. Các nghiên cứu này có một số điểm không đồng nhất nhưng kết quả
đều cho thấy giảm FEV1 là nguy cơ độc lập của tử vong tim mạch đối với các

nguy cơ khác như hút thuốc lá, cholesterol toàn phần hay tăng huyết áp [22], [80].
Nghiên cứu The Baltimore Longitudinal Study of Aging cho thấy bệnh
nhân giảm FEV1 nhiều (qua theo di 16 năm) có tử vong tim mạch gấp 3 - 5
lần bệnh nhân có FEV1 giảm ít. Ngay cả ở đối tượng không hút thuốc lá thì
sự suy giảm FEV1 liên quan đến sự gia tăng tử vong tim mạch từ 5 - 10 lần.
Điều này cho thấy có sự liên quan giữa sự thay đổi FEV1 và biến cố tim mạch
độc lập với tác dụng của thuốc lá.
Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng giảm FEV1 làm tăng nguy cơ xơ vữa.
Một nghiên cứu cho thấy FEV1 liên quan đến vận tốc sóng mạch (PWV) -
một chỉ số để đo độ cứng của động mạch trung tâm và xơ vữa. Vận tốc sóng
mạch tăng khi FEV1 giảm. Giảm 195,2 ± 50,1ml FEV1 vận tốc sóng mạch
tăng 2,5m/s [95]. Những người hút thuốc lá với giới hạn thông khí cũng thấy
gia tăng bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh [58]. Tần suất COPD cao
ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành. Tỷ lệ COPD trong số những bệnh nhân
bị nhồi máu cơ tim thay đổi từ 7 - 16%.
Tóm lại, sự giảm chức năng phổi là yếu tố nguy cơ cho biến cố tim
mạch. Ngay cả chỉ cần giảm nhẹ khoảng 10% chức năng phổi đã làm tăng gấp
19


02 lần nguy cơ rối loạn nhịp tim, biến cố động mạch vành cấp và tử vong tim
mạch, độc lập với tác dụng của thuốc lá.
Mối liên hệ giữa COPD, khí phế thũng và và tổn thương mạch máu lớn
rất thay đổi. Tổn thương mạch máu lớn được nghiên cứu thông qua việc đo
trực tiếp xơ vữa động mạch và độ cứng động mạch. Việc đo calcium hóa động
mạch vành trên CT tim (Cardiac-gated computed tomography) là yếu tố tiên
lượng tốt nhất biến cố tim mạch lâm sàng. Trong nghiên cứu MESA Lung
Study thấy không có sự liên quan giữa giới hạn thông khí hay tỉ lệ khí thũng
trên CT scan với sự hiện diện hay mức độ calcium hóa động mạch vành [22].
Bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh là yếu tố đo lường xơ vữa

động mạch dưới lâm sàng. Thông thường, bề dày lớp nội trung mạc động
mạch cảnh là đáp ứng với tăng huyết áp, tuy nhiên bề dày này cũng là đáp
ứng của rối loạn chức năng nội mạc và stress oxy hóa. IMT-ĐMCa liên quan
với xơ vữa động mạch vành đánh giá bằng siêu âm nội mạch (IVUS) ở một
nghiên cứu [65]. Giới hạn thông khí phổi liên quan với tăng bề dày lớp nội
trung mạc động mạch cảnh trong nghiên cứu MESA Lung Study [22], điều
này cũng thấy trong nghiên cứu The Rotterdam Study [52]. Zhimin Ma
(2013) tiến hành một nghiên cứu rất lớn ở Thượng Hải - Trung Quốc, thực
hiện đo chức năng hô hấp và IMT-ĐMCa trên 6423 đối tượng lớn hơn hoặc
bằng 40 tuổi cho thấy FEV1 và FVC ở đối tượng tăng IMT-ĐMCa thấp hơn
đối tượng không tăng IMT-ĐMCa, (0,83 ± 0,24% so với 0,9 ± 0,22%) và
(0,92 ± 0,2% so với 0,99 ± 0,9%) theo thứ tự, p < 0,0001. Tác giả Hiroshi
Iwamoto (2009) và Mohamed Husein (2012) nghiên cứu trên 3 nhóm COPD
hút thuốc lá, hút thuốc lá không bị COPD và đối tượng khỏe mạnh. Kết quả
cả 02 nghiên cứu đều cho thấy có sự gia tăng có ý nghĩa IMT-ĐMCa ở nhóm
bệnh nhân COPD có hút thuốc lá hơn so với nhóm chứng không bị COPD có
hút thuốc lá và đối tượng không hút thuốc lá. Có sự tương quan tuyến tính
nghịch giữa IMT-ĐMCa với FEV1 và tỷ FEV1/FVC [41], [43].
20


Khí phế thũng trên CTscan liên quan với giảm chỉ số ABI (ankle-
brachial index) độc lập với hút thuốc lá trong nghiên cứu MESA Lung Study.
ABI thấp là yếu tố đo lường xơ vữa mạch máu lớn và bệnh lý động mạch
ngoại vi trên lâm sàng.
Đo độ cứng động mạch trung tâm như vận tốc sóng mạch thấy bất
thường ở bệnh nhân COPD. FEV1 liên quan đến vận tốc sóng mạch (PWV).
Vận tốc sóng mạch tăng khi FEV1 giảm. Giảm 195,2 ± 50,1 ml FEV1 vận tốc
sóng mạch tăng 2,5m/s [95]. Moro và cộng sự thấy FMD thấp hơn ở 44 bệnh
nhân COPD so với 48 chứng. Có sự tương quan giữa FMD và tắc nghẽn

thông khí [21].
Sự liên hệ giữa tổn thương mạch máu lớn và COPD bao gồm calci hóa
động mạch vành, tương quan giữa bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh
và chức năng phổi cũng như sự liên quan giữa chỉ số ABI và tình trạng khí
phế thũng. Sự rối loạn chức năng nội mạc là mối liên hệ sớm giữa tổn thương
mạch máu lớn và COPD.
Bệnh sinh của xơ vữa phức tạp và nhiều yếu tố. Đáp ứng viêm hệ thống
được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát tạo thành mảng xơ
vữa và cũng gây ra sự tiến triển của bệnh lí xơ vữa động mạch [76]. Nhiều
nghiên cứu dịch tễ đã nêu lên mối liên hệ giữa phản ứng viêm hệ thống và xơ
vữa, thiếu máu cơ tim, đột qu và tử vong do động mạch vành [93], [11]. Một
trong những bước quan trọng trong khởi phát xơ vữa là hoạt hóa tế bào nội
mạc mạch máu. Trong tình trạng viêm hệ thống (như đái tháo đường, COPD,
béo phì), tế bào nội mạc trình diện quá mức các phân tử kết dính bề mặt như
VCAM-1 làm gắn kết với bạch cầu máu để hoạt hóa nội mạc, thúc đẩy một
chuỗi các biến cố đưa đến phản ứng viêm trong thành mạch máu [76].
Một số phân tử như CRP có thể thúc đẩy quá trình này. CRP có thể
điều hòa tăng sinh các cytokines viêm khác, hoạt hóa hệ thống bổ thể, thúc
đẩy quá trình bắt giữ LDLc của đại thực bào, gia tăng kết dính bạch cầu vào
21


nội mạc mạch máu từ đó làm thúc đẩy hơn nữa phản ứng viêm trong thành
mạch. CRP cũng tác động với tế bào nội mạc để kích thích sản xuất IL-6,
MCP-1 và endothelin-1, làm thay đổi chức năng nội mạc [12].
Trong COPD, cơ chế của biến chứng tim mạch bao gồm giảm oxy máu,
viêm hệ thống và stress oxy hóa cùng với hoạt động quá mức của hệ thần kinh
giao cảm và rối loạn chức năng mạch máu. Rối loạn mạch máu trong COPD
liên quan với các cytokines viêm, rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và
thoái giáng mô liên kết. Sau đó là giảm tính đàn hồi và lắng đọng collagen

gây ra cứng động mạch [59].
Viêm hệ thống: sự tạo thành mảng vữa được cho là quá trình tiên phát
trong bệnh sinh của bệnh lí tim mạch. Tổn thương nội mạc và tăng trưởng tế
bào cơ trơn sẽ tạo thành mảng vữa với sự lắng đọng của lipid. Viêm hệ thống
là biểu hiện ngoài phổi của COPD. Nguồn gốc của phản ứng viêm này hiện
nay chưa r. Tuy nhiên, các chỉ điểm viêm, đặc biệt là CRP gia tăng ở bệnh
nhân COPD so với nhóm chứng. Hơn nữa, việc gia tăng nồng độ CRP,
fibrinogen liên quan đến mức độ trầm trọng và tử vong của bệnh [92], [81].
Cơ chế của viêm hệ thống đóng vai trò trong bệnh sinh của bệnh lí tim
mạch rất phức tạp. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò của
viêm hệ thống trong việc khởi phát, phát triển và vỡ của mảng vữa. Các mảng
vữa không ổn định ở động mạch cảnh xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân
COPD so với nhóm chứng.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ troponin T gia tăng trong
đợt bộc phát cấp của COPD. Tuy nhiên, sự gia tăng troponin T này không
liên quan đến sự biến đổi của điện tâm đồ. Có thể có một sự kết hợp giữa
viêm hệ thống, stress oxy hóa và stress sinh lí gây nên tổn thương cơ tim
dưới nội tâm mạc.
Rối loạn chức năng mạch máu: Rối loạn chức năng mạch máu nhỏ, vừa
và lớn đều là yếu tố nguy cơ phát triển bệnh lí tim mạch. Sự cứng mạch lớn
22


như động mạch chủ là quá trình sinh lí xảy ra theo tuổi. Cứng động mạch chủ
là hậu quả của gia tăng áp lực từ sóng mạch. Ngoài ra, còn có sự gia tăng lưu
lượng thất trái kì tâm thu và giảm dòng chảy mạch vành kì tâm trương. Cứng
động mạch do rối loạn ba cấu trúc chính của thành động mạch đó là: cơ chất
ngoại bào, cơ trơn mạch máu và nội mạc.
Vận tốc sóng mạch động mạch chủ, một phương pháp đo độ cứng động
mạch, tiên lượng cả biến cố tim mạch lẫn tử vong ở người khỏe mạnh. Vận

tốc sóng mạch động mạch chủ tăng ở bệnh nhân COPD so với chứng và liên
quan với sự tắc nghẽn thông khí. Cứng mạch có lẽ đóng góp vào sự gia tăng
nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân COPD [55].
Thoái biến mô liên kết: Cơ chất ngoại bào thành động mạch cũng góp
phần vào biến chứng tim mạch. Giảm đàn hồi của các sợi collagen là sinh lí
bình thường của tuổi lớn gây nên cứng động mạch. Cũng như ở thành mạch,
giảm đàn hồi ở da gây nhăn da và giảm đàn hồi ở phổi gây khí phế thũng.
Bệnh nhân COPD có bằng chứng cho thấy có sự giảm đàn hồi ở tại phổi cũng
như ngoài phổi. Sự phá hủy tại phổi gây khí phế thũng là hậu quả của giảm
đàn hồi. Hơn nữa, bệnh nhân COPD có sự thoái gián elastin ở dưới da làm
cho da bị nhăn nheo hơn người không bị COPD [59]. Giả thuyết cho rằng,
bệnh nhân COPD có sự giảm đàn hồi hệ thống lẫn tại phổi. Mất cân bằng
protease/anti-protease được cho là góp phần vào bệnh sinh của COPD. Tế bào
đơn nhân ở bệnh nhân COPD phóng thích nhiều matrix metalloproteinase-9
(MMP-9) hơn so với chứng khỏe mạnh. MMP-9 liên quan với cứng động
mạch và tính đa hình ở gen MMP-9 chịu trách nhiệm cho cứng mạch. MMP-9
mRNA tăng ở da của bệnh nhân COPD hơn so với chứng và liên quan với
giảm đàn hồi ở da. Vì vậy, thoái gián cơ chất ngoại bào ở bệnh nhân COPD cả
ở tại phổi lẫn mạch hệ thống được giải thích một phần do mất cân bằng
protease/anti-protease.
Nồng độ IL-8 và TNF-α tương quan với xơ vữa động mạch sớm và là
23


yếu tố dự đoán tổn thương động mạch vành và suy tim sung huyết. Thiếu oxy
máu góp phần vào sự gia tăng TNF-α ở bệnh nhân COPD. Hơn nữa, nồng độ
TNF-α còn cao hơn ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có tăng áp phổi.
Stress oxy hóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính liên quan đến sự gia tăng
sản xuất các gốc tự do (ROS) từ trong phổi và bạch cầu gây rối loạn nội mạc
mạch máu. Gia tăng stress oxy hóa tại phổi và hệ thống được ghi nhận trên

bệnh nhân COPD và liên quan đến bệnh tim thiếu máu [12]. Một số nguy cơ
cổ điển của bệnh lí tim mạch như tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, đái
tháo đường và hút thuốc lá có liên quan với sự gia tăng sản sinh các gốc tự do
từ nội mạc mạch máu và tế bào cơ trơn. ROS có lẽ liên quan đến bệnh sinh
của xơ vữa động mạch thông qua cơ chế: tăng phân tử kết dính tế bào, tăng
sinh cơ trơn mạch máu, chết theo chương trình (apoptosis) của nội mạc, oxy
hóa lipid, hoạt hóa MMPs và thay đổi hoạt động vận mạch. Các tác giả cho
rằng việc hít khí bụi ô nhiễm hay thuốc lá gây ra bất thường chức năng nội
mạc dưới tác dụng của ROS [56], [59].
Stress sinh lí: Bệnh nhân COPD có tình trạng hạ oxy máu. Hạ oxy máu
kéo dài trong trường hợp bệnh nặng hay hạ oxy máu từng đợt trong trường
hợp gắng sức hay đợt bộc phát cấp. Hạ oxy máu ảnh hưởng quá trình sinh xơ
vữa thông qua một số cơ chế bao gồm gia tăng viêm hệ thống và stress oxy
hóa, tăng phân tử kết dính tế bào và gây nên stress huyết động. Tăng tạo tế
bào bọt cũng xảy ra khi đại thực bào được trình diện với điều kiện hạ oxy
máu. Hạ oxy máu làm gia tăng các phân tử kết dính tế bào vào tế bào nội mạc.
CRP cũng gia tăng đáp ứng với hạ oxy máu. COPD liên quan với sự hoạt hóa
hệ thần kinh giao cảm, gây nên tử vong tim mạch gia tăng [12].




24

Hình 1.2. Tác động trên mạch máu trong bệnh COPD [88]




Hình 1.2. Tổn thương mạch máu trong bệnh COPD [88]

Tóm lại, quá trình viêm ở phổi và đường hô hấp góp phần trực tiếp hay
gián tiếp vào việc phóng thích các yếu tố trung gian tiền viêm như các protein
pha cấp, cytokines và chemokines vào máu. Các chất trung gian này làm gia
tăng đông máu và hoạt hóa tế bào nội mạc mạch máu góp phần vào phản ứng
viêm ở mạch, tạo mảng vữa, bất ổn định mảng vữa và vỡ. Đáp ứng viêm hệ
thống này cũng kích thích tủy xương tăng phóng thích bạch cầu, đặc biệt là
bạch cầu đơn nhân và tiểu cầu tham gia vào phản ứng viêm mạch máu.



Viêm tại phổi
Viêm hệ thống
 CRP and fibrinogen
 Cytokines (TNF- - IL- 1, IL- 6))
 Bạch cầu và tiểu cầu

(Hoạt hóa mạch máu và rối
loại chức năng nội mạc)

Tế bào cơ trơn mạch máu
Mảng xơ vữa
Bệnh lý tim mạch và đột qu

  Tính thấm nội mạc
  ROS và bắt giữ LDL oxy hóa
  ET-1,  NO
  Giãn mạch




Bất ổn định mảng vữa
  Trình diện phân tử kết dính
  Huy động bạch cầu đa nhân
  Tế bào mảng vữa
  Tế bào bọt và lipid mảng vữa
  Tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu
  Hoạt động men proteinase (MMPS)
  Bao xơ bảo vệ của mảng vữa