ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của ACTEMRA TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP tự PHÁT THIẾU NIÊN THỂ đa KHỚP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ THÚY NGA

§¸nh gi¸ hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ cña Actemra trªn
bÖnh nh©n viªm khíp tù ph¸t thiÕu niªn thÓ ®a
khíp

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


HÀ NỘI – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ THÚY NGA

§¸nh gi¸ hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ cña Actemra trªn
bÖnh nh©n viªm khíp tù ph¸t thiÕu niªn thÓ ®a
khíp
Chuyên ngành

: Nhi khoa

Mã số

: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. NGUYỄN THỊ DIỆU THÚY
2. TS. LÊ QUỲNH CHI


HÀ NỘI – 2019

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VKTPTN

: Viêm khớp tự phát thiếu niên

ACR

: American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Mỹ

ANA

: Anti-nuclear antibody
Kháng thể kháng nhân

Anti – CCP : Anti-citrullinated protein antibody
Kháng cyclic citrullinated peptid
Anti-DNA

: Anti-deoxyribonucleic acid
Kháng deoxyribonucleic acid

ARA

: American Rheumatism Association
Hội thấp khớp học Mỹ

CHAQ

: Childhood Health Assessment Questionnaire
Bộ câu hỏi đánh giá sức khỏe cua trẻ

CRP

: C-reactive protein
Protein C phản ứng

DMARD

: Disease-modifying antirheumatic drugs
Các thuốc chống thấp làm thay đổi hoạt tính bệnh

ELISA

: Enzyme-linked immunosorbent assay
Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch gắn enzym

EMA

: European Medicines Agency
Cơ quan y tế Châu Âu

ERA

: Enthesitis related arthritis.
Viêm khớp liên quan với viêm điểm bám gân

ESR

: Erythrocyte sedimentation rate
Tốc độ máu lắng


EULAR

: European League Against Rheumatism
Hiệp hội thấp khớp học Châu Âu

FDA

: Food and Drug Administration
Cục quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ

HLA-B27

: Human leucocyte antigen B27
Kháng nguyên bạch cầu người B27

ILAR

: Internatinal League of Associations for Rheumatology
Hiệp hội thấp khớp học quốc tế

JADAS

: Juvenile Arthritis Disease Activity Score
Điểm đánh giá hoạt tính bệnh Viêm khớp ở trẻ em

JCA

: Juvenile chronic arthritis
Viêm khớp mạn tính thiếu niên

JRA

: Juvenile rheumatoid arthritis
Viêm khớp dạng thấp thiếu niên

MĐHĐ

: Mức độ hoạt động

MHC

: Major Histocompatibility Complex
Phức hợp hòa hợp tổ chức

RF

: rheumatoid factor
Yếu tố dạng thấp

SAARD

: slow-acting antirheumatic drugs
Các thuốc chống thấp tác dụng chậm

TNF

: Tumor necrosis factor
Yếu tố hoại tử u

VAS

: Visual analogue scales
Thang điểm nhìn để đánh giá


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Đại cương bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát
thiếu niên thể đa khớp...................................................................................3
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự
phát thiếu niên thể đa khớp.......................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKTPTN thể đa khớp.........................................5
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKTPTN thể đa khớp. . .6
1.2. Triệu chứng học bệnh VKTPTN thể đa khớp......................................13

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng....................................................................13
1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng ..............................................................17
1.3 Chẩn đoán bệnh VKTPTN thể đa khớp................................................18
1.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán.....................................................................18
1.3.2 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh ..................................................18
1.4 Điều trị bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp......................21
1.4.1 Điều trị triệu chứng........................................................................21
1.4.2 Điều trị cơ bản................................................................................24
1.5. Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch......................................................25
1.5.1.Các liệu pháp mới trong điều trị Viêm khớp tự phát thiếu niên thể
đa khớp....................................................................................................26
1.6. Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6..........................................29
1.6.1. Đại cương về IL-6.........................................................................29


1.6.2 Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của Viêm khớp tự phát
thiếu niên.................................................................................................30
1.6.3. Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab ..................................................31
1.6.4. Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu.....34
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............40
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................40
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu........................................40
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................40
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................41
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................41
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................41
2.3.2. Cỡ mẫu..........................................................................................41
2.3.3. Nội dung nghiên cứu và các biến nghiên cứu...............................41
2.3.4. Kỹ thuật thu thập thông tin............................................................48
2.3.5. Xử lý số liệu và các thuật toán trong nghiên cứu..........................48

2.3.6. Khống chế sai số...........................................................................49
2.3.7. Đạo đức trong nghiên cứu.............................................................49
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ.................................................................51
3.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân VKTPTN thể
đa khớp có chỉ định dùng Actemra, theo phân loại của ILAR....................51
3.1.1 Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu........................51
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của hai thể Viêm đa khớp RF (+) và Viêm đa
khớp RF (-) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0).................................54
3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng của hai thể Viêm đa khớp RF (+) và Viêm
đa khớp RF (-) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0)............................58
3.2. Nhận xét hiệu quả điều trị của Actemra trên bệnh nhân VKTPTN thể
đa khớp........................................................................................................59


3.2.1 Hiệu quả điều trị qua số lượng khớp đau.......................................59
3.2.2. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS...............................60
3.2.3. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng...............................60
3.2.4 Hiệu quả điều trị qua số khớp viêm...............................................60
3.2.5 Hiệu quả điều trị qua thay đổi một số chỉ số viêm.........................61
3.2.6. Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi mức độ hoạt động bệnh............62
3.2.7 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều corticoid................64
3.2.8. Các chỉ số đánh giá tác dụng không mong muốn của Tocilizumab
(Actemra) trong 6 tháng điều trị.............................................................65
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................68
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................68
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................68
KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU........................................................................69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại bệnh VKTPTN thể đa khớp theo tiêu chuẩn của ILAR....5
Bảng 1.2 Mức độ hoạt động bệnh thể đa khớp ...............................................19
Bảng 1.3 Một số thuốc NSAIDs cho trẻ em viêm khớp tự phát thiếu niên dùng
đường uống...................................................................................22
Bảng 3.1. Đặc điểm giới tính của các bệnh nhân hai thể viêm đa khớp.........51
Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi khởi bệnh của các bệnh nhân hai thể viêm đa khớp....51
Bảng 3.3. Đặc điểm tuổi khởi bệnh của các bệnh nhân hai thể viêm đa khớp....52
Bảng 3.4. Thời gian phát hiện bệnh của các bệnh nhân hai thể viêm đa khớp...52
Bảng 3.5.Thời gian mắc bệnh trung bình đến thời điểm nghiên cứu T(0)......52
Bảng 3.6. Triệu chứng đầu tiên của các bệnh nhân hai thể viêm đa khớp......53
Bảng 3.7. Chẩn đoán ban đầu của các bệnh nhân hai thể viêm đa khớp.........53
Bảng 3.8. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử các thuốc đã điều trị....................54
Bảng 3.9. Đặc điểm tổn thương tại khớp của hai thể viêm đa khớp RF (+), RF (-)....55
Bảng 3.10. Đặc điểm thời gian CKBS của hai thể viêm đa khớp RF (+), RF (-)....56
Bảng 3.11. Các chỉ số đánh giá trên thang điểm VAS về mức độ hoạt động
bệnh tại thời điểm T(0)..................................................................56
Bảng3.12 Mức độ hoạt động bệnh của hai thể viêm đa khớp theo JADAS-27
tại thời điểm T(0)..........................................................................57
Bảng 3.13. Chức năng vận động khớp của thể viêm đa khớp RF (+) và RF (-)
theo Stein Brocker tại T(0)............................................................58
Bảng 3.14. Các chỉ số đánh giá phản ứng viêm của đối tượng nghiên cứu tại T(0)...58
Bảng 3.15. Các đặc điểm trên XQuang khớp tại thời điểm T(0)....................59
Bảng 3.16. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau................................................59
Bảng 3.17. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm VAS.....................................60
Bảng 3.18. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng...............................60


Bảng 3.19. Hiệu quả điều trị qua số khớp viêm..............................................60

Bảng3.20 . Hiệu quả điều trị qua thay đổi một số chỉ số viêm.......................61
Bảng 3.21. Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi mức độ hoạt động bệnh theo
ACR2011sau 3 tháng....................................................................62
Bảng 3.22. Sự thay đổi các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo
JADAS -27....................................................................................63
Bảng 3.23. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều corticoid.................................64
Bảng 3.24: Tác dụng không mong muốn........................................................65
Bảng 3.25. Các biến chứng nhiễm khuẩn sau 6 tháng điều trị với actemra....66
Bảng 3.26: Chức năng gan sau điều trị..........................................................66
Bảng 3.27: Chức năng thận sau 6 tháng điều trị.............................................67
Bảng 3.28. Xét nghiệm bạch cầu trung tính, tiểu cầu.....................................67
Bảng 3.29: Xét nghiệm mỡ máu.....................................................................67


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm toàn thân thể Viêm đa khớp RF (+) và RF (-)............54
Biểu đồ 3.2 Vị trí tổn thương khớp của thể viêm đa khớp RF (+)/RF (-).......55
Biểu đồ 3.3 Mức độ hoạt động bệnh của hai thể viêm đa khớp theo ACR 2011
tại thời điểm T(0)........................................................................57
Biểu đồ 3.4 Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi mức độ hoạt động bệnh sau 6 tháng. .62
Biểu đồ 3.5 Sự thay đổi điểm số JASAS -27 theo thời gian...............................63
Biểu đồ 3.6 Sự thay đổi Hiệu điểm số JADAS – 27 theo thời gian................64
Biểu đồ 3.7: Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều corticoid.............65


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp tự phát thiếu niên là một nhóm bệnh lý khớp mạn tính,
thường gặp ở trẻ em, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch

của khớp, mà căn nguyên chưa được xác định, kéo dài trên 6 tuần, xảy ra ở
trẻ dưới 16 tuổi và là một trong những nguyên nhân gây tàn phế cho trẻ nếu
không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời. [1], [2]
Theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm 2001,
VKTPTN bao gồm có 7 thể lâm sàng: Thể ít khớp, thể đa khớp RF (-), thể đa
khớp RF (+), thể hệ thống, thể viêm điểm bám gân, thể viêm khớp vảy nên và
thể viêm khớp không phân loại. [3], [4]. Trong đó, viêm đa khớp là một trong
những thể lâm sàng với diễn biến bệnh dai dẳng khó kiểm soát, dễ gây nên
bệnh cảnh viêm khớp kéo dài cho đến khi trẻ bước sang tuổi trưởng thành, và
thường có liên quan với các tổn thương hủy khớp [5]
VKTPTN thường có tiên lượng tốt, phần lớn có đáp ứng với thuốc
kháng viêm không Steroids (NSAIDs). Tuy nhiên, khoảng 5 – 10% bệnh
nhân, đặc biệt là thể hệ thống và thể đa khớp có biểu hiện kháng trị, nghĩa là
không đáp ứng với các DMARDs phối hợp với các thuốc kháng viêm hoặc có
đáp ứng nhưng lệ thuộc Corticoids. Tiên lượng của nhóm bệnh nhân này nhìn
chung còn xấu với tỉ lệ tử vong và tàn tật cao do biến chứng của bệnh và các
tác dụng phụ của thuốc. [6]
Ngày nay, sự phát triển của công nghệ sinh học, đã cho ra đời nhiều
thuốc điều trị, nhắm vào cơ quan đích, can thiệp tới chính các cytokine gây
viêm, gọi là các tác nhân sinh học, đã mở ra một bước tiến mới trong điều trị
VKTPTN, đặc biệt là pJIA. Trong đó, Tocilizumab (biệt dược là Actemra) là
một thuốc sinh học có kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố viêm interleukin-6
(một yếu tố viêm giữ vị trí trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể
đa khớp). Ở các bệnh nhân này, tại các khớp viêm, IL 6 có vai trò quan trọng
gây viêm bao hoạt dịch, tác động lên các tế bào hủy xương qua quá trình tiêu
xương, hoạt hóa các tế bào Lympho B, biệt hóa tế bào Th17 gây cảm ứng và


2

duy trì phản ứng tự miễn [7]. Tocilizumab ức chế tác động của TL-6 bằng
cách gắn với thụ thể màng và thụ thể hòa tan của IL-6, không cho IL-6 tác
động lên tế bào đích do đó làm ức chế tác dụng sinh học của TL-6 do đó ngăn
cản quá trình viêm và phá hủy sụn khớp. [8]
Trên thế giới, Tocilizumab đã được cơ quan quản lý thực phẩm và
thuốc Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều trị cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị
VKTPTN thể hệ thống (2011) hoặc thể đa khớp (2013) [9] . Hiệu quả và tính
an toàn của Actemra đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu trong nước và
trên thế giới như: Nghiên cứu CHERISH (2015) [10] nghiên cứu của
Imagawa T và cộng sự (2012) [11] tiến hành trên các bệnh nhân pJIA đáp ứng
không đầy đủ với các thuốc chống thấp tác dụng chậm như Methotrexat.
Nghiên cứu của tác giả Tôn Thất Hoàng, Nguyễn Thi Thanh Lan (2018), [12]
nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Yến, Nguyễn Thị Thanh Lan (2014), [13]
các nghiên cứu này đều tiến hành trên những bệnh nhi pJIA đang trong đợt
tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs
Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược duy nhất là Actemra) đã có
mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 1/2015, đã được Bộ Y tế thông qua và duyệt
bảo hiểm 50% , chỉ định điều trị VKTPTN. Hiện thuốc đang được sử dụng tại
khoa Miễn dịch – Cơ Xương Khớp Bệnh viện Nhi Trung Ương. Cho đến nay,
đã có những nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Tocilizumab trong
điều trị VKTPTN, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả của Actemra
trong điều trị VKTPTN thể đa khớp. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị của Actemra trên bệnh nhân viêm
khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp” với các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp tự
phát thiếu niên thể đa khớp có chỉ định dùng Actemra.
2. Nhận xét hiệu quả của Actemra trong điều trị viêm khớp tự phát thiếu
niên thể đa khớp.

3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát
thiếu niên thể đa khớp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát
thiếu niên thể đa khớp
Viêm khớp tự phát thiếu niên là một nhóm bệnh lý khớp mạn tính,
không đồng nhất ở trẻ em với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau đặc trưng
bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà căn nguyên chưa
được xác định, kéo dài trên 6 tuần, xảy ra ở trẻ dưới 16 tuổi. Những đặc
điểm chính của bệnh là tổn thương các khớp mạn tính tiến triển từng đợt, có
thể gây ăn mòn sụn khớp, tổn thương xương dưới sụn gây mất chức năng vận
động, mù mắt (do biến chứng viêm màng bồ đào), khiến bệnh nhân trở thành
tàn phế nếu không được chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời [2], [1]
Trải qua các thời kỳ, tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại bệnh VKTPTN
đã có nhiều thay đổi, khởi đầu là tiêu chuẩn của hội thấp khớp học Mỹ (ACR:
American College of Rheumatology 1982), đến tiêu chuẩn của hội chống thấp
châu Âu (EULAR: European League Against Rheumatism 1977), và gần đây
là hiệp hội chống thấp quốc tế (ILAR: f League of Associations for
Rheumatology) với các danh pháp đã thay đổi như Viêm khớp dạng thấp thiếu
niên (JRA: Juvenile Rheumatoid Arthritis),Viêm khớp mạn tính thiếu niên
(Juvenile Chronic Arthritis), viêm khớp tự phát thiếu niên (Juvenile Idiopathic
Arthritis) [14] [15] [16]. Mục đích của tiêu chí phân loại này là để phù hợp
trong việc thăm khám lâm sàng hàng ngày và trong nghiên cứu về nguyên nhân
gây bệnh, về cơ chế bệnh sinh, dịch tễ học của bệnh và cơ sở điều trị [17]. Cho
đến nay các tiêu chí này đã được sửa đổi 3 lần, vào năm 1997, 2001 và lần thay
đổi mới nhất là vào năm 2004 với sự bổ sung các tiêu chuẩn chẩn đoán loại trừ
[18]. Đạt được sự thống nhất về tiêu chí phân loại của bệnh VKTPTN trên toàn

4

thế giới là một bước tiến lớn và quan trọng để đạt được những kiến thức mới có
giá trị về bệnh [19].
Theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm 2001, đã
đưa ra cách phân loại bệnh VKTPTN theo 7 thể lâm sàng dựa trên số khớp tổn
thương, các chất chỉ điểm đặc hiệu trong huyết thanh và các biểu hiện toàn
thân trong 6 tháng đầu tiên của bệnh, trong đó VKTPTN thể đa khớp ước tính
chiếm khoảng 1/3 nhóm bệnh lý này [4] [3]. Phân loại này phản ánh sự tương
đồng và khác biệt giữa các thể bệnh khác nhau và đã được sử dụng trên toàn
thế giới, giúp xác định đặc điểm lâm sàng của bệnh ở những quần thể khác
nhau, tại các quốc gia khác nhau. [1] [20] [21]
Khái niệm bệnh VKTPTN thể đa khớp
Theo các phân loại về viêm khớp ở trẻ em, số khớp viêm trên 4 khớp
xảy ra trong suốt 6 tháng đầu của bệnh được xác định là viêm đa khớp. Theo
tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội thấp khớp học thế giới (ILAR 2001) VKTPTN
thể đa khớp bao gồm các tổn thương từ 5 khớp trở lên, xảy ra trong suốt 6
tháng đầu của bệnh và phải thỏa mãn các tiêu chuẩn loại trừ. Thể viêm đa khớp
còn được xác định thêm về yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) âm tính hoặc
dương tính. Yếu tố dạng thấp gọi là dương tính nếu được phát hiện ít nhất 2 lần
xét nghiệm huyết thanh trong 3 tháng xa nhau. [4], [22], [23], [18], [3]
Bảng 1.1. Phân loại bệnh VKTPTN thể đa khớp theo tiêu chuẩn của ILAR
[3],[ 24],[18],
Thể lâm sàng
Viêm đa khớp RF (-)

Viêm đa khớp RF
(+)

Định nghĩa
Tiêu chuẩn loại trừ
Viêm khớp ≥ 5 khớp trong 6 A, B, C, D, E.
tháng đầu của bệnh với RF (-)
Viêm khớp gây ảnh hưởng ≥ A, B, C, E.
5 khớp trong 6 tháng đầu
của bệnh, với ≥ 2 lần xét
nghiệm RF (+) ở thời điểm
cách nhau ít nhất 3 tháng

Trong đó:


5

A.Bản thân bệnh nhân mắc bệnh vảy nến hoặc đã mắc bệnh vảy nến, tiền sử có
bệnh vảy nến ở thế hệ 1
B.Viêm khớp với HLA-B27 (+) khởi phát ở trẻ trai ≥ 6 tuổi
C.Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp liên quan viêm điểm bám gân, viêm
khớp cùng chậu với bệnh lý đường ruột, hội chứng Reiter hoặc viêm màng bồ
đào trước hoặc tiền sử thế hệ 1 có một trong những bệnh trên
D. RF IgM (+) ít nhất 2 lần trong khoảng thời gian cách nhau 3 tháng
E. Có biểu hiện các dấu hiệu toàn thân
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKTPTN thể đa khớp
Viêm khớp tự phát thiếu niên là bệnh đứng hàng đầu trong số các bệnh
thấp ở trẻ em, trong đó thể đa khớp ước tính chiếm khoảng 30% tổng số bệnh
nhân mắc JIA [3], [4]. Tùy từng quốc gia, từng nghiên cứu mà tỷ lệ các thể
bệnh của JIA có sự khác nhau, [25], [26] do tính chất của bệnh gồm nhiều thể
lâm sàng không đồng nhất, nguyên nhân gây bệnh gồm nhiều yếu tố, trong

đó có ảnh hưởng bởi gen và yếu tố môi trường [27]. Người ta ước tính tại Mỹ
có 300.000 trẻ bị Viêm khớp, trong đó có 100.000 trẻ mắc một trong các thể
JIA, thể viêm đa khớp đứng vị trí thứ 2 với tỷ lệ 30 - 50%, sau thể phổ biến
nhất là thể viêm ít khớp (50-60%) [28]
Trong một nghiên cứu trên trẻ em Mỹ gốc Phi, JIA thường gặp ở lứa
tuổi lớn hơn, trong đó thể bệnh Viêm đa khớp với yếu tố dạng thấp dương tính
có tỷ lệ mắc cao [29]. Nghiên cứu của Canada cho thấy có tới 42% trẻ em
mắc JIA thể đa khớp có yếu tố RF dương tính.
Tuổi khởi bệnh
Theo một số tác giả, VKTPTN khởi phát với tần suất cao ở nhóm trẻ từ
0- 3 tuổi và nhóm tuổi dậy thì, nhưng tuổi khởi phát bệnh cũng phụ thuộc rất
nhiều vào thể bệnh ban đầu [30]


6

Dùng tiêu chuẩn phân loại của ACR cho các trẻ em VKTPTN thể đa
khớp thấy phân bố tuổi lúc khởi bệnh theo 2 pha, với đỉnh thứ nhất xảy ra
sớm lúc trẻ từ 1 - 4 tuổi, và đỉnh thứ hai xảy ra ở tuổi 6 – 12 tuổi, giống như
viêm khớp dạng thấp ở người lớn. [1]
Viêm đa khớp là bệnh gặp chủ yếu ở trẻ gái với tỷ lệ nữ/nam là 3,5:1
khi dùng tiêu chuẩn phân loại của ACR. Nhưng tỷ lệ này cũng có thể là 4,5: 1
nếu dùng phân loại của châu Âu. [3]
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKTPTN thể đa khớp
Bất thường của hệ thống miễn dịch đặc hiệu có thể dẫn đến các biểu
hiện của VKTPTN thể đa khớp. Tự miễn dịch là kết quả của phản ứng miễn
dịch được gây ra bởi các yếu tố môi trường ở những cá nhân mang yếu tố di
truyền nhạy cảm với bệnh. Cơ chế bệnh sinh gây bệnh bao gồm các tế bào gây
bệnh và các hóa chất trung gian gây viêm được thể hiện trong hình 1.1 [31]

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể đa khớp


7

1.1.3.1. Yếu tố kích hoạt
Liên quan di truyền
Một vài nghiên cứu đã chỉ ra có nhiều mối liên quan giữa thể viêm đa
khớp và các gen HLA –DR4 [32], [33]
VKTPTN thể đa khớp là một bệnh tự miễn gây ra do đáp ứng miễn
dịch qua trung gian của tế bào lympho khởi nguồn từ một kháng nguyên, và
có bất thường của hệ thống miễn dịch mắc phải. Sự ức chế của các tế bào T
điều hòa (Treg) bao gồm tế bào điều hòa Treg Foxp3 + tự nhiên và các tế bào
T điều hòa gây ra bởi các tự protein sốc nóng (HSP) làm giảm các cytokin
chống viêm IL-10 gây hậu quả là mất dung nạp miễn dịch. Mất cân bằng giữa
các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 là các tế bào sản xuất các cytokin tiền viêm
IFN-γ và IL-17 và các tế bào T điều hòa Treg dẫn đến mất khả năng dung nạp
của tế bào T với các tự kháng nguyên, gây tình trạng viêm bao hoạt dịch của
bệnh nhân viêm khớp thể ít khớp và viêm khớp thể đa khớp.
Các yếu tố môi trường
Nhiễm trùng.
Tác nhân nhiễm trùng là yếu tố môi trường quan trọng nhất gây ra các
bệnh tự miễn. Nhiễm trùng gây hoạt hóa các tế bào trình diện kháng nguyên
dẫn đến tăng khả năng gây miễn dịch của các tự kháng nguyên, cùng với sự
mở rộng của các tế bào T đặc hiệu, hoạt hóa các lympho đa dòng do đó gây ra
các bệnh tự miễn. Tác nhân nhiễm trùng khác nhau đều là các yếu tố khởi
phát gây sự phát triển bệnh VKTN trong một số nghiên cứu. Nhiễm cúm A
được cho rằng có liên quan với sự khởi đầu của thể lâm sàng viêm đa khớp.
Nhiễm parvovirus B19, các nhiễm khuẩn như Mycoplasma pneumoniae và
nhiễm liên cầu khuẩn nhóm A được chứng minh là có liên quan với sự khởi

đầu và làm cho bệnh nặng lên của thể bệnh này.


8

Những yếu tố nguy cơ khác.
Căng thẳng thần kinh, yếu tố tâm lý, bà mẹ hút thuốc, thay đổi thời tiết
và tiêm chủng được coi là yếu tố nguy cơ liên quan với sự khởi đầu hay làm
tăng mức trầm trọng của VKTN thể đa khớp. Stress là một kích thích của hệ
thần kinh giao cảm gây tăng sản xuất IL-6 bởi tế bào bạch cầu, một trong
những cytokin viêm quan trọng nhất trong bệnh VKTN.
Khói thuốc lá - một chất kích thích đối với hệ thống miễn dịch. Những
bà mẹ tiếp xúc với sản phẩm thuốc lá trong thời kỳ mang thai có thể gây ảnh
hưởng đến sự phát triển của hệ miễn dịch của thai nhi, làm cho đứa trẻ tăng
tính nhạy cảm với tác nhân nhiễm trùng và có thể thúc đẩy viêm khớp xảy ra,
cũng như đóng góp vào sự phát triển của bệnh miễn dịch tiếp theo ở những
đứa trẻ có yếu tố di truyền nhạy cảm. Một nghiên cứu cho thấy những bà mẹ
hút thuốc trong thời kỳ mang thai thì những trẻ sinh ra có tỷ lệ bị viêm khớp
thể đa khớp cao hơn trong 7 năm đầu đời.
Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đau khớp cao hơn được ghi nhận trong một
thời gian ngắn sau khi đợt lạnh bắt đầu và trong suốt thời gian lạnh cho thấy
sự thay đổi nhiệt độ đột ngột gây đau khớp trong VKTPTN thể đa khớp.
Cũng như các tác nhân truyền nhiễm, vaccin có thể làm thúc đẩy bệnh
tự miễn bởi các cơ chế khác nhau ví dụ như tính chất phân tử giống nhau của
vaccin với các tự kháng nguyên, gây hoạt hóa kháng nguyên không đặc hiệu
và hoạt hóa tế bào lympho đa dòng trong quá trình đáp ứng miễn dịch với
vaccin. Tuy nhiên, không có bằng chứng nào cho thấy tiêm chủng có liên
quan với sự khởi phát hoặc làm bệnh cảnh viêm khớp thể đa khớp nặng lên
cho đến nay.
Cơ chế bệnh sinh nhiều yếu tố

VKTPTN là một bệnh tự miễn dịch gây ra bởi nhiều yếu tố, trong đó
phản ứng miễn dịch được gây nên bởi sự tương tác phức tạp của một vài yếu
tố môi trường trên những cá thể mang gen nhạy cảm. Không có một yếu tố
đơn độc nào kích hoạt làm khởi phát bệnh hay làm cho bệnh nặng lên. Mối


9

liên quan về nguyên nhân của các yếu tố nguy cơ này và cơ chế bệnh sinh của
bệnh vẫn chưa được sáng tỏ.
1.1.3.2 Các tự kháng nguyên có nguồn gốc từ sụn.
VKTN thể đa khớp là một bệnh tự miễn, đáp ứng miễn dịch qua trung
gian của tế bào lympho khởi đầu từ một kháng nguyên. Tự kháng nguyên có
nguồn gốc từ sụn và từ các mô liên quan với khớp đóng vai trò quan trọng
trong việc gây ra đáp ứng của các tế bào T. Các tự peptid có nguồn gốc từ
aggrecan, fibrillin và mạng lưới metalloproteinase 3 (MMP3) được cho là có
liên quan với thể đa khớp này. Trong VKTN thể đa khớp, các tự kháng
nguyên này có thể kích hoạt các tế bào TCD4+ tự phản ứng bao gồm cả Th1
và tế bào T17, dẫn đến sự tăng sinh của tế bào T, sản xuất các cytokine tiền
viêm IFN-γ và IL-17 và ức chế cytokine chống viêm IL-10. Các bằng chứng
cho thấy các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp có đặc trưng bởi sự tích tụ
chọn lọc các tế bào TCD4 + đã hoạt hóa ở màng hoạt dịch. Hơn nữa, phá hủy
khớp làm xuất hiện các tự kháng nguyên mới - là mục tiêu mới cho các tế bào
T tự phản ứng.
1.1.3.3. Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào
điều hòa
Các tế bào Th1/Th17
Các tế bào Th1 và TH17 được cho là các tế bào gây bệnh của VKTPTN
thể viêm đa khớp.
Các tế bào Th1

Các tế bào Th1 bài tiết ra IFN-γ là những tế bào chiếm ưu thế trong các
khớp của bệnh nhân thể đa khớp. Mức tăng của các chemokin thu hút các tế
bào Th1, như CCL2, CXCL8 và CXCL10, đã được tìm thấy trong các dịch
khớp của bệnh nhân VKTN thể đa khớp [34], [35]
Tế bào Th17.
Gần đây những bằng chứng mới từ nghiên cứu ở người cho thấy rằng tế
bào Th17, có thể sản xuất ra cytokin tiền viêm IL-17 và IL-22 sau khi được


10

kích hoạt, đóng một vai trò quan trọng trong việc khởi bệnh và duy trì bệnh
viêm khớp tự miễn thể đa khớp. Một số lượng lớn tế bào Th17 và mức độ cao
của IL-17, IL-22 đã được tìm thấy tại các khớp của bệnh nhân VKTN thể đa
khớp [36]
Tác động đa hướng của IL-17 trên các tế bào bị tác động của hệ thống
miễn dịch bẩm sinh gây phá hủy sụn và xương trong viêm khớp tự miễn. IL17 hoạt động trên nguyên bào sợi của bao hoạt dịch kích thích sự giải phóng
của MMP trực tiếp gây tổn thương sụn. IL-17 hợp lực với IL-1 bằng cách gây
hoạt hóa thụ thể của phối tử κB và yếu tố hạt nhân (RANKL) và thụ thể
RANK của nó, làm tăng sự biệt hóa của các tế bào hủy xương gây bào mòn
xương. Quan trọng hơn, một khi viêm khớp được khởi phát, thì IL-17 có thể
duy trì tình trạng viêm khớp không phụ thuộc TNF-α.
Các tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3 + và tế bào điều hòa tạo ra bởi
các tự HSP
Trong VKTN đa khớp có diễn biến lâm sàng nhẹ và tiên lượng thuận
lợi tương quan với sự hiện diện và chức năng của hai loại tế bào điều hòa
trong bao hoạt dịch: tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3+, tế bào điều hòa do các
tự protein (HSP) gây ra cho thấy vai trò quan trọng của các tế bào T điều hòa
kiểm soát tình trạng viêm các bao hoạt dịch khớp ở thể viêm đa khớp.
HSP

HSPs là các protein nội sinh xuất hiện khi có tress trong tế bào như tình
trạng viêm mạn tính, nó có thể điều hòa đáp ứng miễn dịch. Tại các khớp
viêm của bệnh nhân viêm khớp thể đa khớp, các HSP được giải phóng từ các
tế bào tổn thương trong các mô hoạt dịch và gây ra một đáp ứng dung nạp
miễn dịch (khả năng chống viêm).
Các tự HSP và các peptide có nguồn gốc từ các HSP có thể kích hoạt
các tế bào T phản ứng lại với HSP, đặc trưng bởi sự sản xuất các cytokine
chống viêm IL-10, gây tăng số lượng và chức năng của các tế bào điều hòa và
tạo ra sự dung nạp miễn dịch. Dựa trên hiệu quả dung nạp của chúng, các tự


11

peptid HSP60 và các peptid HSP của vi khuẩn, người ta đã tìm thấy nó có khả
năng là các liệu pháp miễn dịch cụ thể trong VKTN thể đa khớp. Để tạo một
cửa sổ điều trị cho các HSP, quan trọng đầu tiên là phải làm giảm viêm mãn
tính ở các khớp xương - ví dụ, bằng cách sử dụng liệu pháp điều trị kháng
TNF-α.
Sự mất cân bằng giữa các tế bào tiền viêm Th1/Th17 và các tế bào
điều hòa chống viêm.
Trong viêm khớp tự phát thiếu niên thể viêm đa khớp các tế bào Th1 và
TH17 tự phản ứng đã sản xuất các cytokin tiền viêm IFN-γ và IL-17, sau khi
các tự kháng nguyên được hoạt hóa. Các cytokine này làm tăng tình trạng
viêm bao hoạt dịch. Trái lại, các tế bào điều hòa thì sản xuất ra cytokin chống
viêm IL-10 sau khi các tự HSP được kích hoạt. Các cytokin này có thể ức chế
tình trạng viêm của bao hoạt dịch. Khi hiệu ứng viêm của tế bào Th1 và
Th17mạnh hơn những tác dụng kháng viêm của các tế bào T điều hòa thì sự
mất cân bằng giữa yếu tố gây viêm và yếu tố chống viêm sẽ làm phát triển
bệnh VKTN thể viêm đa khớp.
Người ta cho rằng ở môi trường viêm mạn tính, cytokin tiền viêm như

IL-6 trong các khớp của bệnh nhân viêm đa khớp có khả năng là vi môi
trường viêm mạn tính như cytokin tiền viêm IL-6 trong các khớp của bệnh
nhân thể viêm ít khớp/ viêm đa khớp có thể làm mất chức năng các tế bào T
điều hòa tại khớp hoặc làm hoạt hóa các tế bào T có khả năng đề kháng lại ức
chế miễn dịch qua trung gian của các tế bào điều hòa [37], [38]. Ở người và
chuột, chỉ riêng TGF-β sẽ làm biệt hóa các tế bào T tiền thân theo hướng các
tế bào T điều hòa. Trái lại, TGF-β với sự có mặt của các cytokin viêm như IL6, IL-1β, IL-21 hoặc IL-23 lại tạo ra các thế hệ tế bào Th17. Những phát hiện
này cho thấy các cytokine viêm như IL-6 và IL-1β trong môi trường các khớp
viêm thể đa khớp ủng hộ cho sự biệt hóa của tế bào T tiền thân thành các tế
bào Th17 hơn là các tế bào T điều hòa. Tăng cường biệt hóa các tế bào Th17


12

kết hợp những yếu tố khác làm phát triển bệnh tự miễn. Liệu pháp điều trị
sinh học thấp khớp có thể cung cấp một phương tiện khôi phục lại cân bằng
giữa Th17 và các tế bào T điều hòa theo hướng ủng hộ các tế bào T điều hòa
do đó thiết lập lại dung nạp miễn dịch.
1.1.3.4. Mất dung nạp của tế bào T
Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào điều
hòa dẫn đến mất dung nạp của tế bào T với các tự kháng nguyên. Hệ miễn
dịch mắc phải hoạt hóa tế bào T sản xuất các cytokin tiền viêm IFN-γ và IL17, do đó còn hoạt hóa hệ thống miễn dịch bẩm sinh, bao gồm các bạch cầu
đa nhân trung tính, các đại thực bào và các tế bào hoạt dịch, gây sản xuất
nhiều các cytokin viêm khác, các chemokin và các chất trung gian như IL-1,
IL-6 và TNF-α . Những thay đổi về mức độ của các cytokin viêm này và các
hóa chất trung gian trong dịch khớp là những chỉ số sinh học giúp tiên lượng
và điều trị các thể lâm sàng viêm ít khớp/viêm đa khớp. Hoạt hóa cả hệ miễn
dịch bẩm sinh và mắc phải phát triển thành một vòng lặp lại của phản ứng
viêm góp phần gây viêm bao hoạt dịch của thể đa khớp.
1.2. Triệu chứng học bệnh VKTPTN thể đa khớp

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Trẻ em viêm đa khớp thường có biểu hiện lâm sàng chủ yếu là tổn
thương tại khớp, biểu hiện lâm sàng nặng hơn ở thể RF (+) so với thể RF(-),
có thể hình thành nốt thấp và hiếm hơn là triệu chứng viêm mạch. [4], [18]
Biểu hiện ở khớp
Khởi đầu có thể là cấp tính, nhưng thường xảy ra từ từ, tiến triển liên
quan với tổn thương khớp mở rộng.
- Cứng khớp buổi sáng, hoặc vận động khó khăn sau nghỉ ngơi là dấu
hiệu quan trọng của viêm khớp hoạt động có thể xảy ra trong vài giờ hoặc có
khi cả ngày.


13

- Đau khớp xảy ra từng cơn hoặc cả ngày, có xu hướng đối xứng,
thường liên quan với khớp lớn như đầu gối, cổ tay, khuỷu tay, cổ chân. Cột
sống cổ và khớp thái dương hàm cũng thường có liên quan. Các khớp nhỏ ở
tay hoặc chân có thể xảy ra sớm hoặc muộn theo tiến triển của bệnh. Khớp
bàn ngón tay, khớp bàn ngón 2, 3, bàn ngón gần có liên quan phổ biến, khớp
bàn ngón xa có ảnh hưởng từ 10 - 45% các trẻ em có liên quan với khớp nhỏ.
Đau khớp thường kèm theo hạn chế vận động khớp.
- Sưng, nóng đỏ đau các khớp và giới hạn vận động khớp trong giai
đoạn hoạt động của bệnh.
- Các khớp cứng và biến dạng gặp ở giai đoạn muộn.
- Tổn thương khớp đối xứng ở đầu gối, cổ tay, mắt cá chân gặp nhiều
nhất. Tuy nhiên, tổn thương các khớp cũng có thể không đối xứng. Biểu hiện
ở trẻ nhỏ dưới 10 tuổi:
- Khởi đầu của viêm đa khớp thường giống như bệnh viêm khớp thể ít
khớp với một hoặc hai khớp bị ảnh hưởng. Bệnh sau đó lan rộng đến năm hoặc
nhiều khớp trong sáu tháng đầu tiên sau khi khởi phát bệnh. Ở trẻ nhỏ, thường

không có biểu hiện đau, và bệnh có thể không được công nhận cho đến khi tổn
thương cứ lặp lại và các triệu chứng ngày càng tăng lên. Các khớp viêm thường
tiến triển không ngừng theo thời gian (từng ngày hay từng tuần), sau đó tái phát
với số lượng ngày càng tăng của các khớp liên quan.
- Hiếm gặp viêm đa khớp ở trẻ em <10 tuổi với một yếu tố dạng thấp
dương tính. Nếu phát hiện RF (+) ở một đứa trẻ nên xem xét chẩn đoán khác,
chẳng hạn như viêm nội tâm mạc do vi khuẩn hoặc bệnh mô liên kết hỗn hợp,
hoặc lỗi trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, trẻ nhỏ đôi khi cũng gặp viêm đa
khớp, nếu dương tính với yếu tố dạng thấp (RF), làm thêm kháng thể kháng
CCP. Liên đoàn Quốc tế các Hiệp hội Thấp khớp quốc tế (ILAR) yêu cầu RF
và / hoặc các kháng thể kháng CCP phải được làm hai lần để xác định dương
tính trong ba tháng xa nhau, vì lo ngại về kết quả dương tính giả. Tuy nhiên,


14

những trẻ khởi bệnh với các dấu hiệu rầm rộ của viêm khớp dạng thấp cần
được điều trị thích hợp thì không cần chờ ba tháng để có kết quả xét nghiệm
khẳng định.
Ở trẻ lớn và thanh thiếu niên
- Những bệnh nhân này thường nhanh chóng có biểu hiện viêm nhiều
khớp từ lúc bắt đầu, thường gặp các khớp nhỏ ở bàn tay, bàn chân trong vòng
hai đến ba tháng sau khi khởi bệnh. Đau trong các khớp nhỏ là một biểu hiện
thường gặp của viêm đa khớp và có thể có cứng khớp. Các khớp của các ngón
tay, cổ tay, khuỷu tay, cột sống cổ, háng, đầu gối và mắt cá chân thường bị
ảnh hưởng nhất.
- Trẻ em bị viêm đa khớp khởi phát sau 10 tuổi có thể được chia theo
thể lâm sàng RF (-) hay RF (+) (ví dụ, viêm đa khớp RF âm tính và viêm đa
khớp RF dương tính). Viêm đa khớp với RF(+) thường khởi phát muộn ở trẻ
em và tuổi thanh thiếu niên. Những bệnh nhân này thường biểu hiện viêm các

khớp lớn và nhỏ đối xứng giống như viêm khớp dạng thấp, có các nốt thấp,
dấu hiệu bào mòn xương sớm, tồn tại kéo dài sẽ chuyển sang viêm khớp ở
người lớn. Với thể viêm đa khớp huyết thanh âm tính thì trẻ em có ít có xu
hướng biểu hiện ở nhiều khớp nhỏ đối xứng ở bàn tay, bàn chân hoặc có liên
quan với nốt thấp.
Biểu hiện toàn thân
-Sốt nhẹ , chán ăn, chậm lớn, sút cân, mệt mỏi là dấu hiệu toàn thân
chính đặc biệt ở thể viêm đa khớp huyết thanh (RF+).
-Gan, lách, hạch to có thể từ nhẹ đến vừa, các triệu chứng này không
phổ biến như thể viêm khớp hệ thống.
-Viêm màng bồ đào ít phổ biến hơn so với trẻ em thể viêm ít khớp và
phổ biến hơn ở thể viêm đa khớp huyết thanh âm tính so với thể huyết thanh
(+). Những bệnh nhân có kháng thể kháng nhân (ANA +) có nguy cơ viêm
màng bồ đào hơn những người ANA (-).


15

- Nốt thấp
Thường xảy ra ở 5 – 10% trẻ em VKTPTN, hầu như chỉ gặp ở bệnh
nhân viêm đa khớp huyết thanh (+). Nốt thường có ở dưới mỏm khuỷu, nhưng
cũng có thể gặp ở vị trí tỳ đè hoặc ở bao gân của ngón tay, chân, gân Achilles,
vùng chẩm, trên cầu mũi khi trẻ đeo kính. Nốt thấp điển hình thường cứng,
chắc, di động, không dễ vỡ, nằm trên mặt da có màu đỏ, đơn độc hoặc nhiều
nốt, to nhỏ theo thời gian, tồn tại hàng tháng đến hàng năm. Thường xuất hiện
cùng với RF (+) và là một tiên lượng xấu. Nốt thấp cần được phân biệt với nốt
thấp trong bệnh thấp khớp cấp hoặc những nốt thấp lành tính không liên quan
với viêm khớp.
-Viêm mạch
Viêm mạch do thấp hiếm gặp, hầu hết xảy ra ở trẻ lớn viêm đa khớp

huyết thanh (+). Biến chứng này lan rộng phá hủy thường liên quan đến
những mạch máu nhỏ, và trung bình. Cần phân biệt với những viêm mạch
lành tính ở ngón tay, ngón chân và có thể đôi khi có liên quan với vôi hóa mạch
máu dọc theo đường đi của động mạch được xác định trên X-quang.
-Thay đổi thứ phát ở da đã được mô tả ở trẻ em VKTPTN thể đa khớp.
Đó là sự đổi màu da sậm lại trên mặt da của khớp bàn ngón gần, nó phản ánh
bệnh mạn tính. Những trẻ này khớp đau, dày sừng có thể kích thích vùng da
bị biến màu.
-Hội chứng Felty
Hội chứng Felty có biểu hiện lách to, giảm bạch cầu trung tính ở trẻ
viêm đa khớp huyết thanh (+) hiếm gặp ở trẻ em và những người trẻ tuổi. Một
biểu hiện biến thể của viêm đa khớp huyết thanh (+) với xơ phổi, viêm mạch
thận, mạch da đã được báo cáo nhưng không như những biểu hiện của viêm
khớp thiếu niên.