Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm và giảm đau của viên ‘thống phong hoàn bà giằng’ trên thực nghiệm

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gout là một bệnh rối loạn chuyển hóa các nhân purin làm tăng
lượng acid uric (AU) trong cơ thể, gây lắng động tinh th ể monosodium
urat ở các mô. Biểu hiện bằng những cơn sưng đau dữ dội kh ớp, đặc
biệt là khớp bàn ngón chân cái. Bệnh thường gặp ở các n ước phát tri ển,
chiếm khoảng 0,2% dân số trong đó 95% là nam giới từ 30 - 40 tu ổi [ 1].
Tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng và trầm trọng hơn do sự thay
đổi trong lối sống và các bệnh mắc kèm (béo phì, đái tháo đ ường, h ội
chứng chuyển hóa…). Tại Việt Nam, cùng với sự phát triển kinh tế - xã
hội, những năm gần đây tỉ lệ mắc gout ngày càng tăng nhanh, đặc biệt là
ở người trẻ tuổi, bệnh xuất hiện ở cả thành thị và nông thôn. Bệnh
thường xảy ra ở nam giới với tỷ lệ lưu hành là 1,39% ở Anh; 1,40% ở
Mỹ, tại Việt Nam là 0,14- 1,36%[2]. Gout cũng chiếm 1,5% các bệnh về
khớp được điều trị nội trú tại khoa Xương khớp Bệnh viện Bạch Mai,
đứng hàng thứ tư trong các bệnh khớp nội trú thường gặp [ 1].
Hiện nay, có khá nhiều các loại thuốc tân dược đã và đang đ ược s ử
dụng để điều trị gout do tác dụng nhanh, mạnh, hiệu quả tốt nh ư:
colchicin, allopurinol, probenecid, các thuốc chống viêm không steroid,
các glucocorticoid…Tuy nhiên, do bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân
thường xuyên phải dùng thuốc trong thời gian dài nên rất hay gặp các
tác dụng không mong muốn như loét dạ dày, suy gan, thận, độc v ới tủy
xương hay thậm chí là shock phản vệ [3];[4]… Bên cạnh đó thì giá
thành thuốc tương đối cao cũng là một hạn chế cho việc duy trì điều tr ị
của người bệnh.


2

Việc nghiên cứu tìmra các thuốc điều trị gout, đặc biệt là nh ững

thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, giá thành rẻ, hạn chế nh ững tác d ụng
không mong muốn là một việc làm có ý nghĩa khoa học và th ực tiễn.
Bài thuốc Thống Phong Hoàn Bà Giằng (TPHBG) là viên gia truy ền
được sử dụng trên lâm sàng với tác dụng điều trị bệnh th ống phong
(Gout), đào thải acid uric máu, giảm đau và viêm s ưng ở các kh ớp. Trong
viên thuốc có các vị như hy thiêm đã được nghiên cứu có tác dụng h ạ
acid uric máu, cải thiện bệnh gout [5],[6], hay mã tiền chế có tác dụng
giảm đau, bài từ phong thấp… tuy nhiên tác dụng của viên hiện v ẫn
chưa có một nghiên cứu nào đánh giá một cách tổng quát. Vậy liệu khi
phối hợp các vị thuốc này trong một viên thì nó có đem lại hi ệu qu ả
trong điều trị bệnh gout hay không ? Để trả lời câu hỏi này chúng tôi
tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ acid uric máu,
chống viêm và giảm đau của viên ‘thống phong hoàn Bà Gi ằng’ trên
thực nghiệm” với 2 mục tiêu sau:
1.

Đánh giá độc tính cấp và bán trường diễn của viên “Thống phong

2.

hoàn Bà Giằng” trên thực nghiệm.
Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm và gi ảm đau c ủa
viên “Thống phong hoàn Bà Giằng” trên thực nghiệm.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh gout
1.1.1. Tăng acid uric

1.1.1.1. Acid uric máu
 Đặc điểm hóa học của acid uric
Acid uric có công thức hoá học C5H4N4O3. Do là một acid y ếu nên
acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan trong huy ết t ương,
đại đa số tồn tại dưới dạng monosodium urat. Giới hạn hoà tan c ủa
muối urat khoảng 6,8 mg/dl ở nhiệt độ 37o C. Ở nồng độ cao hơn các
tinh thể urat sẽ bị kết tủa [7].
 Chuyển hóa acid uric máu
Ở người, acid uric là sản phẩm thoái hóa cuối cùng của nhân purin.
Nồng độ acid uric trong máu người bình thường là 2,2-8mg/dl (130-480
µmol/l). Lượng acid uric trong nước tiểu khoảng 0,3-0,8g/24h và thay đổi
theo chế độ ăn.[8]
Purin trong cơ thể nhờ một số enzym thoái hoá thành hypoxanthin.
Hypoxanthin dưới sự tác động của xanthin oxidase thoái hoá thành
xanthin và cuối cùng là acid uric. Ở trạng thái ổn định, một ngày l ượng
acid uric được tạo ra trong cơ thể con người khoảng 700 mg, trong đó
khoảng 70% được đào thải qua thận và khoảng 30% được đào th ải qua
đường tiêu hoá [9].
Acid uric không tích lũy lâu trong cơ thể. Tại th ận, khoảng 90%
lượng acid uric hàng ngày lọc qua thận được tái hấp thu thông qua h ệ


4

thống vận chuyển đặc hiệu nằm trên diềm bàn chải của ống l ượn gần
[10].

Hình 1.1. Quá trình chuyển hóa base purin trong cơ thể [11].
1.1.1.2. Tăng acid uric máu
- Định nghĩa: tăng acid uric máu khi nồng độ AU vượt qua giới h ạn

tối đa của độ hòa tan của urat trong huyết thanh.
+ Nam >7,0mg/l (>420µmol/l)
+ Nữ >6,0 mg/l (>360µmo/l)
Tăng acid uric máu thường gặp với tỉ lệ dao động t ừ 2,6% đ ến
47,2% trong các quần thể dân số khác nhau. Ở người tr ưởng thành,
nồng độ uát huyết thanh liên quan chặt chẽ với nồng độ ure, creatinin
máu, khối lượng cơ thể, chiều cao, tuổi, huyết áp và uống r ượu. C ơ chế
của nồng độ urat huyết tương ở nữ thấp hơn ở nam là hậu quả của
hormon giới tính, gây giảm tái hấp thu urat ở ống thận, làm tăng bài tiết
nhiều urat qua nước tiểu.[1]
- Nguyên nhân tăng acid uric máu
Tăng acid uric máu có thể do các nguyên nhân chính sau [ 12]:


5

+ Tăng tổng hợp acid uric máu: có thể do ăn nhiều th ức ăn có ch ứa
purin, tăng tổng hợp purin nội sinh, tăng thoái biến nucleotid ho ặc ph ối
hợp.
+ Giảm bài tiết acid uric qua thận: có thể do giảm lọc ở cầu th ận,
giảm tiết urat ở ống thận hoặc phối hợp.
+ Phối hợp 2 nguyên nhân kể trên
1.1.2. Bệnh gout theo y học hiện đại
1.1.2.1. Định nghĩa
Gout là tình trạng viêm khớp do lắng đọng tinh thể natri urat trong
hoặc xung quanh khớp do sự tăng acid uric máu trong th ời gian dài[ 13].
Tình trạng tăng acid uric có thể là do sự kết h ợp gi ữa chế đ ộ ăn và y ếu
tố di truyền. Người bệnh gout thường có tình trạng tăng acid uric máu,
tuy nghiên có thể nằm trong giới hạn bình thường [14].
Gout xảy ra phổ biến ở những người ăn nhiều thịt, uống nhiều bia

hoặc thừa cân béo phì. Chẩn đoán bệnh gout có thể được khẳng đ ịnh
bằng cách tìm thấy các tinh thể urat trong dịch khớp hoặc h ạt tophi [ 14].
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Quá trình hình thành bệnh gút trải qua ba bước quan trọng: xuất
hiện tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat; sự hình thành
các tinh thể natri urat và cuối cùng là sự tương tác giữa các tinh th ể natri
urat với các bạch cầu [15].
 Cơ chế lắng đọng acid uric
Khi nồng độ acid uric tăng kéo dài, cơ thể có hàng loạt ph ản ứng
thích nghi nhằm giảm acid uric trong máu (tăng bài tiết qua th ận, l ắng
đọng muối urat trong các tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẽ th ận,
gân...) [13]. Tăng acid uric trong dịch khớp dẫn đến kết tủa thành các


6

tinh thể hình kim gây tổn thương sụn, màng hoạt dịch, bao kh ớp. Qua
chỗ sụn bị tổn thương, các tinh thể xâm nhập xuống tận lớp xương d ưới
sụn, hình thành các u cục gọi là hạt tophi có kích th ước to nh ỏ khác
nhau. Khi các hạt tophi vỡ sẽ gây ra cơn gút cấp với biểu hiện viêm kh ớp,
sưng, nóng, đỏ, đau ... [16],[17]. Lắng đọng tinh thể urat ở kẽ thận dẫn
đến tổn thương thận như sỏi thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu th ận, tổn
thương lan rộng dẫn đến suy thận, tăng huyết áp [9].
 Cơ chế gây viêm cấp tính do tinh thể urat
Các tinh thể urat lắng đọng tại khớp hoặc mô sẽ gây ra các phản ứng
viêm.
Ban đầu là các phản ứng viêm tại chỗ, thu hút các bạch cầu trung tính
tới và sản xuất các cytokine cũng như các chất trung gian gây viêm khác [18],
[19].
Đầu tiên các đại thực bào nhận biết tinh thể urat thông qua các th ụ

thể TLR-2, TLR-4 (TLR - Toll-like receptor - các th ụ th ể miễn dịch t ự
nhiên) và CD14(Cluster of differentiation 14). Trong đại th ực bào, tín
hiệu được truyền đến chất truyền tin MYD88 (Myeloid differentiation
primary response protein 88 - protein đáp ứng tế bào t ủy bi ệt hóa s ơ
cấp 88). Phân tử này hoạt hóa NFkB (Nuclear factor kappa B) gây ti ết
pro-IL-1β(IL-1β - interleukin-1β) đồng thời cũng hoạt hóa phức hợp
NALP3 (gồm NACHT; LRR - Leucin rich repeat và PYD - pyrin
domaincontaining protein-3) inflamasome. Phức hợp này hoạt hóa
enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động. Tín
hiệu của IL-1β sẽ hoạt hóa IL1R (interleukin 1 receptor), tiếp tục kh ởi
động quá trình viêm ở mô làm cho phản ứng viêm ngày càng trầm tr ọng
hơn [20], [21]. (Hình 1.2).


7

Như vậy, tác dụng gây viêm của tinh thể urat phụ thuộc vào IL-1β
và có thể bị chặn bởi các chất ức chế IL-1β. Đây có th ể là cơ sở cho việc
nghiên cứu thuốc điều trị gout trong tương lai.

Hình 1.2. Cơ chế gây viêm của tinh thể urat [ 19]
 Cơ chế gây viêm khớp do gút mạn tính
Viêm khớp mạn tính do gút thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị
gút nhiều năm. Hậu quả của viêm mạn tính do gút là tình trạng viêm
hoạt dịch mạn tính, mất sụn và mòn xương. Kể cả khi đã điều trị cơn gút
cấp ổn định, tình trạng viêm hoạt dịch khớp vẫn diễn ra với sự góp mặt
của các cytokin, chemokin, protease và các chất liên quan đến quá trình
viêm cấp do tinh thể urat. Các hạt tophi trên bề m ặt sụn có th ể h ủy c ả
sụn, lâu dần dẫn đến phá hủy xương [22].
1.1.2.3. Phân loại gout theo nguyên nhân [1]

 Gout nguyên phát
Đa số các trường hợp là gout nguyên phát, chiếm >95% trường hợp tăng acid
uric máu và gout. Do đó, khi nói đến gout thường là nói đến gout nguyên phát.
 Gout thứ phát


8

Chỉ chiếm 2-5% các trường hợp gout. Hai nguyên nhân chính là suy thận
mạn tính và sử dụng thuốc lợi tiểu. Ngoài ra có thể do một số nguyên nhân
khác nhưng hiếm gặp như: bệnh máu, vảy nến diện rộng, suy cận giáp, suy
giáp…
 Gout do các bất thường về enzym
Là bệnh di truyền hiếm gặp do thiếu hụt hoàn toàn (bệnh não tăng acid
uric Lesch Nyhan) hoặc một phần enzym HGPRT, hoặc tăng hoạt tính của
enzym PRPP.
1.1.2.4. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh gout tiến triển qua 3 giai đoạn: 1) tăng acid uric máu không có
triệu chứng, 2) đợt gout cấp, 3) gout mạn tính [1].
- Tăng acid uric không có triệu chứng: là những trường hợp tăng acid
uric máu nhưng không có các triệu chứng của gout như viêm kh ớp hay
sỏi urat thận. Nguy cơ gout cấp hay sỏi urat thận tăng lên khi nồng độ
acid uric tăng cao. Trong hầu hết các trường hợp, gout xuất hiện sau 20
năm tăng acid uric máu.[1]
- Gout cấp tính: bất kỳ khớp nào đều có thể bị tổn thương nhưng các
khớp ở chi dưới thường bị tổn thương sớm nhất. 90% bệnh nhân bị
viêm khớp bàn ngón chân cái trong quá trình bị bệnh. Cơn gout cấp
thường khởi phát đột ngột vào ban đêm. Cơn xuất hiện tự phát hoặc sau
một bữa ăn nhiều chất đạm hoặc uống rượu quá mức, một chấn
thương, phẫu thuật hay sau một đợt dùng thuốc: aspirin, lợi niệu

(thiazid, furosemid), thuốc hay hủy tế bào... Tính chất kh ớp đau ghê
gớm, bỏng rát, đau đến cực độ làm người bệnh mất ngủ. Toàn thân m ệt
mỏi, có thể sốt 38-38,5o C. Đau tăng về đêm trong 5-6 đêm liên tiếp, ban
ngày đau có thể giảm dần hoặc hết đau hoàn toàn vào ban ngày.[ 1],[15],
[18]


9

- Gout mạn tính: [1]
Thời gian bắt đầu từ đợt gout cấp đầu tiên đến khi tr ở thành gout
mạn dao động từ 3 đến 42 năm, trung bình là 11,6 năm. Gout mạn có các
biểu hiện sau: hạt tophi, bệnh khớp mạn tính do muối urat, bệnh th ận
do gout.
+ Hạt tophi: là do tích lũy muối urat sodium kết tủa trong các mô
liên kết. Các muối này kết tủa tăng dần sau nhiều năm tạo thành các
khối nổi lên dưới da. Hạt tophi không đau, rắn, tròn, kích th ước và s ố
lượng thay đổi; thường gặp ở vành tai, mỏm khuỷu, cạnh các kh ớp tổn
thương, bàn chân, bàn tay, cổ tay, trong cả các gân, nh ất là gân Achille. Da
phủ trên đó bình thường, có thể nhìn thấy màu trắng của các h ạt tinh
thể urat trong đó. Hạt tophi thường là nguyên nhân gây biến dạng, vô
cảm và hạn chế vận động chức năng của bàn tay và bàn chân trong
trường hợp bệnh tiến triển lâu năm.
+ Bệnh khớp mạn tính do muối urat: do tích lũy muối urat trong mô
cạnh khớp, trong sụn và trong xương.Tổn thương có thể là kh ớp ban
đầu bị viêm trong cơn gout cấp, thường có tổn thương thêm các kh ớp
khác: ngón chân cái bên đối diện, khớp bàn ngón, kh ớp cổ chân, g ối. Đau
kiểu cơ học tiến triển bán cấp. Khớp sưng kèm biến dạng do h ủy hoại
khớp và do sự có mặt của các hạt tophi không đối xứng kèm theo c ứng
khớp.

+ Biểu hiện thận: gồm các loại tổn thương là sỏi urat th ận, bệnh
thận do gout và suy thận.
1.1.2.5. Chẩn đoán
Bệnh gout được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chẩn đoán của
Bennett và Wood 1968:


10

a. Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong dịch khớp hay trong các h ạt
tophi.
b. Hoặc tối thiểu có trên 2 trong các tiêu chuẩn sau:
- Tiền sử hoặc hiện tại có tối thiểu 2 đợt sưng đau của một kh ớp
với tính chất khởi phát đột ngột, sưng đau dữ dội và kh ỏi hoàn toàn
trong vòng 2 tuần.
- Tiền sử hoặc hiện tại có 1 đợt sưng đau khớp bàn ngón chân cái
với các tính chất như trên.
- Có hạt tophi
- Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau trong vòng 24h)
trong tiền sử hoặc hiện tại.
Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc ít nh ất 2 y ếu tố của
tiêu chuẩn b.
1.1.3. Bệnh gout theo y học cổ truyền
Gout (thống phong) nằm trong phạm trù chứng tý thể hàn tý, thấp tý và
chứng lịch tiết phong [23].
Nguyên nhân bệnh là do ba thứ tà khí, phong hàn, thấp tích tụ lâu trong
cơ thể mà cơ thể lại có can thận bất túc: can hư không nuôi dưỡng được cân
mạch, thận hư không làm chủ được cốt tủy. Hư nhiệt kết hợp với khí huyết ứ
trệ do tà khí tích tụ gây bế tắc làm cho khớp sưng nóng đỏ đau không co duỗi
vận động được. Đau càng dữ dội về đêm, trời lạnh đau tăng, chườm nóng đỡ

đau. Nếu bệnh tiến triển nnhanh và mạnh hơn thì gọi là bạch hổ lịch tiết [23].
Y học cổ truyền mô tả trong chứng thống tý hay hàn tý: đau dữ dội ở một
khớp trời lạnh đau tăng, đêm đau nhiều không ngủ được. Hàn khí nhiều hay hành
bệnh đi xuống làm cho xương khớp, da thịt hai chân nặng nề hoặc sưng nhức.
Phép chữa chung: tán hàn, khu phong, trừ hàn và hành khí hoạt huyết[23].
1.2. Các thuốc điều trị bệnh gout
Việc đầu tiên và quan trọng trong điều trị gút là phải cung cấp cho
người bệnh thông tin về bệnh, phương pháp điều trị và mục tiêu điều tr ị


11

gút. Ngoài việc áp dụng chế độ nghỉ ngơi, làm việc nhẹ, ăn uống h ợp lý,
hạn chế ăn thức ăn giàu purin, bệnh nhân có thể phải sử d ụng các thu ốc
điều trị [24].
Các nguyên tắc điều trị bệnh gout là 1) điều trị triệu chứng, 2) đi ều
trị theo cơ chế bệnh sinh: giảm acid uric máu, 3) điều trị theo nguyên
nhân trong gout thứ phát, 4) điều trị kéo dài để phòng cơn gout cấp tái
phát, 5) phối hợp nhiều biện pháp: dùng thuốc, không dùng thuốc, ngo ại
khoa.[1]
Thuốc dùng trong điều trị gout được chia làm 2 nhóm chính sau:
- Thuốc chống viêm: colchicin, thuốc chống viêm không
steroid (NSAIDs), glucocorticoid.
- Thuốc làm hạ acid uric máu:
+ Thuốc ức chế tổng hợp acid uric: allopurinol, febuxostat…
+ Thuốc tăng đào thải acid uric: sunfinpyrazon, benzobromaron,
fenofibrat…
+ Thuốc tiêu acid uric: Rasburicase, pegylat uricase…
+Thuốc ức chế IL-1β: Anakinra
1.2.1. Thuốc chống viêm

1.2.1.1. Colchicin
Colchicin là 1 alkaloid được chiết xuất từ rễ của cây Colchicum
autumnale, là thuốc điều trị gout lâu đời nhất [25].
- Tác dụng: colchicin điều trị đặc hiệu cơn gout cấp với tác d ụng
giảm đau nhanh trong vòng 48h nên còn được dùng làm test ch ẩn đoán,
không có tác dụng trong viêm đau không phải do gout [1],[25].
- Chỉ định: điều trị gút cấp và đề phòng ngắn hạn cơn gút cấp trong
giai đoạn đầu dùng thuốc hạ acid uric máu. Colchicin đ ường u ống là l ựa
chọn ưu tiên trong cơn gút cấp tính, khuyến cáo với liều tải là 1,0mg, sau
đó 1 giờ dùng tiếp liều 0,5mg [26]. Theo các hướng dẫn đã điều chỉnh
của EULAR (European League Against Rheumatism - Hiệp hội bệnh


12

khớp châu Âu), liều thấp colchicin dung nạp tốt h ơn và hiệu quả nh ư
liều cao colchicin, do vậy nên dùng liều thấp để giảm tác d ụng không
mong muốn [27].
- Tác dụng không mong muốn: thường gặp nhất là buồn nôn, nôn,
đau bụng, tiêu chảy. Với liều cao có thể gây tiêu chảy n ặng, ch ảy máu d ạ
dày-ruột, nổi ban, tổn thương thận. Colchicin gây tác dụng có hại trên
các mô đang tăng sinh như tủy xương, da, lông tóc [ 1],[25].
1.2.1.2. Chống viêm giảm đau không steroid
- Tác dụng: thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau tốt
- Chỉ định: thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị gout cấp[ 1].
- Tác dụng không mong muốn: kích ứng, loét dạ dày tá tràng, xuất
huyết tiêu hóa, ức chế kết tập tiểu cầu làm kéo dài thời gian chảy máu,
viêm thận kẽ mạn tính, giảm chức năng cầu thận, có thể gây quái thai,
kéo dài thời gian mang thai, chậm chuyển dạ, gây cơn hen giả.[ 28]
Các thuốc trong nhóm được FDA phê duyệt để điều trị cơn gút cấp tính

là

naproxen, indomethacin và sulindac. Ngoài ra, các thuốc ức chế COX-

2 như etoricoxib, lumiracoxib cũng được chỉ định cho các bệnh nhân
không dung nạp các thuốc trong nhóm hoặc bị các b ệnh đ ường tiêu
hóa, tuy nhiên tại một số nước, lumiracoxib gây độc trên gan nên đã
bị cấm lưu hành [29].
1.2.1.3. Glucocorticoid
- Tác dụng: tác dụng chống viêm mạnh không phụ thuộc vào nguyên
nhân gây viêm.[30]
- Chỉ định: tuy có tác dụng mạnh nhưng thuốc có chỉ định hạn chế
trong điều trị gout vì nhiều tác dụng không mong muốn. Ngoài ra thu ốc
còn làm giảm thải acid uric nên kéo dài sự lưu giữ acid uric trong c ơ th ể,


13

làm tăng acid uric máu, khiến bệnh dễ tái phát và chuy ển sang giai đo ạn
mạn tính.
Chỉ định dùng trong bệnh gout: 1) khi không đáp ứng với CVKS hay
colchicin, 2) chống chỉ định với colchicin và CVKS ở nh ững bệnh nhân bị
loét dạ dày tá tràng hay bệnh thận, 3) bệnh nhân phụ thuộc corticoid.[ 1]
- Tác dụng không mong muốn: loét dạ dày, phù, tăng huyết áp, loãng
xương… Tuy nhiên nhóm thuốc này thường được dùng điều trị gút trong
thời gian ngắn nên ít xảy ra các tai biến nguy hiểm [ 12], [15].
1.2.2. Thuốc làm giảm acid uric máu
1.2.2.1. Thuốc làm giảm tổng hợp acid uric
 Allopurinol
- Tác dụng: ức chế mạnh xanthin oxydase nên làm giảm sinh tổng

hợp acid uric, giảm nồng độ acid uric trong máu và n ước tiểu.[ 1],[25]
- Chỉ định: điều trị và dự phòng gout, nhất là trường hợp có tăng
acid uric niệu >1000mg/24h, sỏi thận, suy thận[1]. Kết hợp allopurinol
và probenecid sẽ cho hiệu quả tốt hơn khi dùng đơn độc [ 27].
- Tác dụng không mong muốn:chủ yếu là tác dụng không mong
muốn trên tiêu hóa và ban đỏ ngoài da. Ngoài ra có th ể bị sốt, ho ại t ử
thượng bì, rụng tóc, suy tủy, viêm gan, vàng da. Phản ứng nặng nh ất là
hội chứng quá mẫn: sốt, ban đỏ, tăng bạch cầu ái toan, viêm gan, suy
thận.[1],[25]
- Độc tính: ít độc
 Febuxostat
- Tác dụng: ức chế chọn lọc enzym xanthin oxidase nên ức chế tổng
hợp acid uric mạnh, giảm nồng độ acid uric máu tốt h ơn allopurinol.
- Chỉ định: điều trị gout mạn tính đã có hạt tophi hoặc tình trạng
viêm khớp mạn tính (giảm 50-80% kích thước hạt tophi sau 1 năm và
50% hạt tophi biến mất sau 2 năm điều trị). Giải pháp tốt cho nh ững
bệnh nhân không dung nạp hay quá mẫn với Allopurinol. Đăc biệt


14

Febuxostat không phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ và v ừa [ 1],
[27],[31]. Phối hợp với colchicin và CVKS trong 6 tháng đầu hoặc trong
đợt gout cấp [31].
- Tác dụng không mong muốn: dung nạp tốt và ít tác dụng không
mong muốn hơn allopurinol, thường gặp nhất là bất thường ch ức năng
gan, đau bụng, buồn nôn. Tuy nhiên giá thành còn cao nên Febuxostat
chưa phải là lựa chọn đầu tiên cho mọi bệnh nhân [ 32].
1.2.2.2. Thuốc tăng thải acid uric
 Probenecid [1],[25]

- Tác dụng: Probenecid liều thấp do cạnh tranh với quá trình th ải
trừ acid uric nên làm lưu acid uric trong cơ thể, nh ưng ở liều cao thì
ngược lại tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu.
- Chỉ định: gout không dung nạp với các thuốc ức chế tổng hợp AU
- Tác dụng không mong muốn: tăng nguy cơ sỏi thận, tác dụng
không mong muốn trên đường tiêu hóa, quá mẫn, ban đỏ.
 Sulfinpyrazon [1],[25]
- Tác dụng: sunfinpyrazon có cơ chế và tác dụng thải tr ừ urat tương
tự nhưng hiệu quả cao hơn probenecid. Tác dụng của thuốc ph ụ thuộc
vào liều dùng tương tự probenecid.
- Chỉ định: gout có urat niệu dưới 800mg/24h, chức năng thận bình
thường, không có hạt tophi, không có sỏi.
- Tác dụng không mong muốn: đau bụng, buồn nôn, rối loạn tiêu
hóa, tai biến trên máu giống phenylbutazon
 Benzbromaron
Benzbromaron tác dụng mạnh hơn probenecid và sulfinpyrazon,
tương đương với allopurinol [33]. Thuốc có thể dùng được cho bệnh
nhân suy thận mức độ trung bình [1].
 Fenofibrat, losartan


15

Fenofibrat là thuốc làm hạ lipid máu nhưng có khả năng làm tăng
đào thải acid uric, tuy nhiên các fibrat khác không th ể hiện tác d ụng này
[34].
Losartan cũng có tác dụng tăng đào thải acid uric tương t ự cơ chế
của probenecid [35].
Do đó có thể dùng fenofibrat và losartan để điều trị tăng triglycerid
máu và tăng huyết áp ở bệnh nhân có tăng acid uric máu.

1.2.2.3. Thuốc tiêu acid uric [1]
 Uricase (uric acid oxidase), pegloticase là enzym tiêu urat, chuy ển
acid uric thành allantoine dễ hòa tan.
Chỉ định: các trường hợp tăng acid uric cấp do các bệnh về máu.
Tác dụng không mong muốn: các uricase có tính kháng nguyên nên
có thể xuất hiện các kháng thể kháng lại thuốc, làm giảm tác dụng và
phản ứng do tiêm truyền khá thường gặp, có thể sốc phản vệ.
1.2.2.4. Thuốc ức chế IL-1β (a=Anakinra)
Là thụ thể IL-1 người tái tổ hợp, có tác dụng ức chế cạnh tranh sự
kết hợp IL-1 với IL-1R.
1.3. Tổng quan về bài thuốc thống phong hoàn Bà Giằng
1.3.1. Thành phần bài thuốc
Mã tiền chế 08g

Kim tiền thảo

12g

Đương quy 12g

Dây gắm

10g

Đỗ trọng

12g

Thổ phục linh

12g

Độc hoạt

08g

Hy thiêm

12g

Ba kích

12g

Phòng phong 08g


16

Ngưu tất

12g

Bồ công anh

12g

1.3.2. Giải thích bài thuốc
Thống phong hoàn Bà Giằng sử dụng nhiều vị thuốc quý được điều
chế theo cấu trúc “Quân – Thần – Tá – Sứ” theo kinh điển chữa bệnh của y

học cổ truyền.
1.3.3. Công dụng
Điều trị bệnh thống phong (gout), đào thải acid uric trong máu.
Giảm đau và sưng viêm ở các khớp, khô cứng khớp do lắng đ ọng muối
urat.
1.3.4. Chủ trị
1.3.5. Giới thiệu các vị thuốc trong thành phần bài thuốc
1.3.5.1. Mã tiền chế[36],[37]
- Tên khoa học: Strychnos nuxvomica L, thuộc họ Mã tiền
Loganiaceae
- Bộ phận sử dụng: hạt mã tiền chế semen Strychni praeparata
- Thành phần hóa học: hạt mã tiền có 15% manan, 85% galactan, 45% chất béo , loganozit, rất nhiều alcaloid trong đó chủ yếu là strychnin,
bruxin kết hợp với acid clorogenic.
- Tác dụng dược lý:
+ Thần kinh trung ương: liều nhỏ có tác dụng kích thích, liều cao gây co
giật

+ Tim mạch: co mạch ngoại vi gây tăng huyết áp
+ Tiêu hóa: tăng tiết dịch vị, tăng tốc độ chuy ển thức ăn
+ Độc tính: rất độc. Khi bị ngộ độc, ngáp, n ước dãi ch ảy máu, nôn

mửa, sợ ánh sáng, mạch nhanh và yếu. Tứ chi cứng đờ, co giật nhẹ r ồi có
triệu chứng như uốn ván nặng: toàn thân co quắp, khó th ở rồi t ử vong vì
ngạt.


17

- Tính vị, quy kinh: khổ, hàn, có đại độc, vào các kinh can, tỳ. Tác
dụng thông kinh hoạt lạc, giảm đau, mạnh gân cốt, tán kết tiêu s ưng

- Chủ trị: dùng trong cả đông y và tây y
+ tây y: kích thích thần kinh trung ương, tăng phản xạ tủy, tăng
cường kiện và dinh dưỡng của cơ.
+ đông y: dùng ngoài để chữa ghẻ và bệnh ngoài da. Dùng trong
chữa tê thấp, bại liệt, bán thân bất toại, chó dại cắn, ch ữa đau nh ức,
sưng khớp.
1.3.5.2. Đương quy [38],[39]
- Tên khoa học:Angelicae sinensis Diels, thuộc họ Hoa tán apraceae
(Umbelliferae)
- Bộ phận sử dụng: rễ phơi hay sấy khô của cây đương quy Radix
Angelicae sinensis.
- Thành phần hóa học: tinh dầu, acid tự do. Thành ph ần trong tinh
dầu là n-butylidenphtalit C12H12O2, n-valerophenon O- carboxy-acid
C12H14O3. Ngoài ra còn có n-butylphtalit C12H14O, becgapten C12H8O4,
sesquitecpen, safrola và ít vitamin B12.
- Tác dụng dược lý:
+ An thai
+ Hạ áp
+ Kháng khuẩn
+ Giảm đau
- Tính vị, quy kinh: vị ngọt, cay, tính ôn. Vào 3 kinh tâm, can, tỳ. có tác
dụng bổ huyết, hoạt huyết, nhuận táo, hoạt trường, điều huyết, thông
kinh.
- Chủ trị: chữa kinh nguyệt không đều, đau bụng kinh, chữa thiếu
máu, chân tay đau nhức.


18

1.3.5.3. Đỗ trọng[40],[41]

- Tên khoa học: Eucommia ulmoides Oliv, thuộc họ Đỗ Trọng
Eucommiacea.
- Bộ phận sử dụng: cortex Eucommiae là vỏ thân phơi hay sấy khô.
- Thành phần hóa học: 70% nhựa và 22,5% gutta pecka. Ngoài ra
còn có chất anbumin, chất béo, tinh dầu và muối vô cơ.
- Tác dụng dược lý: liều cao:
+ Ức chế thần kinh trung ương, liều vừa có tác dụng kích thích
+ Hạ huyết áp
- Tính vị, quy kinh: vị ngọt hơi cay, tính ôn, vào hai kinh can và th ận.
Có tác dụng bổ can, thận, mạnh gân cốt, an thai.
- Chủ trị:Đau nhức cơ khớp, tảo tiết, liệt dược, động thai ra máu,
tăng huyết áp.

1.3.5.4. Độc hoạt[42],[43]
- Tên khoa học: Mao đương quy Angelica pubescens Maxim, thuộc họ
Hoa tán Apiaceae (Umbelliferae)
- Bộ phận sử dụng: hương độc hoạt -Radix Angelicae pubescentis là
rễ của cây mao đương quy phơi hoặc sấy khô.
- Thành phần hóa học: gồm có ostol, bergapten, angelol và angelical.
- Tác dụng dược lý:chống viêm, giảm đau
- Tính vị, quy kinh: vị cay, tính ôn, vào 2 kinh can, th ận có tính ch ất
đuổi phong hàn, khử thấp, thông tý, chỉ thống.
- Chủ trị: phong hàn thấp tý, thắt lưng và đầu gối đau, thiếu âm
phục phong, đầu thống.
1.3.5.5. Phòng phong[44],[45]


19

- Tên khoa học:Saposhnikovia divaricata (Turcz.) Schischk, họ Hoa

tán Apiaceae.
- Bộ phận sử dụng: Radix Saposhnikoviae divaricatae là rễ của cây
phòng phong phơi khô.
- Thành phần hóa học: tinh dầu, manit, glucozid đắng và các chất
đường.
- Tác dụng dược lý:chống viêm, hạ sốt, giảm đau.
- Tính vị, quy kinh: vị cay ngọt, tính ôn, không độc vào 5 kinh bàng
quang, can, phế, tỳ và vị. Có tác dụng phát biểu tán phong, trừ thấp, trừ co
thắt.

- Chủ trị: là thuốc chữa cảm mạo biểu chứng ra mồ hôi, mày đay,

chữa nhức đầu choáng váng, mắt mờ, trừ phong, đau các xương kh ớp.
1.3.5.6. Ngưu tất [46],[47]
- Tên khoa học:Achyranthis bidentatae Blume, thuộc họ Giền
Amaranihaceae (hay còn gọi là cây cỏ xước, hoài ngưu tất).
- Bộ phận sử dụng: rễ phơi hoặc sấy khô Radix Achyranthis
bidentatae
- Thành phần hóa học: trong rễ ngưu tất chiết xuất ra saponin, khi
thủy phân cho acid oleanic C30H48O3 và galactoza, rhamnoza, glucoza.
Ngoài ra còn có ecdysteron, inokosteron và muối kali.
- Tác dụng dược lý:
+ Hạ huyết áp
+ Ưc chế sự co bóp của tá tràng
+ Lợi tiểu
+ Tan huyết, vón albumin
+ Hạ cholesterol
+ Chống viêm, giảm đau[48]
- Tính vị, quy kinh: vị chua, đắng, bình, không độc, vào hai kinh can
và thận. Có tác dụng phá huyết, hành ứ (sống), bổ can th ận, mạnh gân

cốt (chế biến chín)
- Chủ trị:dùng trị đau lưng gối, mỏi gân xương, bế kinh, kinh nguy ệt
không đều, tăng huyết áp.


20

1.3.5.7. Kim tiền thảo[49],[50]
- Tên khoa học: Desmodium styracifolium (Osb.) Merr,thuộc họ Cánh
bướm Fabaceae (Papilinaceae).
- Bộ phận sử dụng: Herba Desmodii stryrafolii –toàn cây
- Thành phần hóa học: chưa có tài liệu nghiên cứu
- Tác dụng dược lý: lợi tiểu
- Tính vị, quy kinh: cam, hàm, lương. Quy vào các kinh can, đ ờm,
thận, bàng quang. Tác dụng thanh thấp nhiệt, lợi tiểu.
- Chủ trị: chữa sỏi túi mật, sỏi thận, bàng quang, phù thũng, bệnh về
thận, khó tiêu, hoàng đản.
1.3.5.8. Dây gắm [51]
- Tên khoa học: Gnetum montaum Mgf, thuộc họ Dây gắm Gnetaceae
- Bộ phận sử dụng: rễ, dây Radix et Caulis Gneti
- Tác dụng dược lý:
- Tính vị, quy kinh:
- Chủ trị: giải các loại độc như bị sơn ăn, ngộ độc, ch ữa sốt và sốt
rét
1.3.5.9. Thổ phục linh[52],[53]
- Tên khoa học: Smilax glabra Roxb. ( Similax hookeri Kunth), thuộc
họ Hành tỏi Liliaceae
- Bộ phận sử dụng: Rhizoma Smilacis glabrae là thân rễ ph ơi hay
sấy khô của thổ phục linh
- Thành phần hóa học: gồm có saponin, tanin, chất nh ựa

- Tác dụng dược lý: chống viêm, giảm đau
- Tính vị, quy kinh: vị ngọt, nhạt, tính bình, vào 2 kinh can và v ị. Có
tác dụng khử phong thấp, lợi gân cốt, giải độc do thủy ngân, l ợi ti ểu.
- Chủ trị:tràng nhạc, lở ngứa, giang mai, tiểu đục, xích bạch đới, đau
nhức xương khớp, trúng độc thủy ngân.
1.3.5.10. Hy thiêm[54],[55]
- Tên khoa học: Siegesbeckia orientalis L (S.glutinosa Wall,
Minyranthes heterophylla Tures), thuộc họ Cúc Asteraceae (Compositae).


21

- Bộ phận sử dụng:Herba Siegesbeckiae là toàn cây hy thiêm phơi
hay sấy khô.
- Thành phần hóa học: trong hy thiêm có một chất đắng là darutin,
là một dẫn xuất của acid salixylic.
- Tác dụng dược lý:
+ Chống viêm [56]
+ Ức chế miễn dịch [57]
+ Chống dị ứng [58]
+ Hạ acid uric máu[5],[6]
- Tính vị, quy kinh: vị đắng, tính hàn hơi có độc, vào 2 kinh can và
thận. Có tác dụng khử phong thấp, lợi gân cốt. Dùng ch ữa chân tay tê d ại,
lưng mỏi, đau gối, phong thấp.
- Chủ trị: thuốc chữa đau nhức, tê thấp, nhức xương, yếu chân, bán
thân bất toại, gân cốt nhức lạnh, lưng gối tê dại. Ngoài ra còn ch ữa nh ọt
độc, ông đốt, rắn cắn.
1.3.5.11. Ba kích[59],[60]
- Tên khoa học: Morindae officinalis How, thuộc họ Cà phê Rbiaceae.
- Bộ phận sử dụng: Rễ phơi khô hay sấy khô Radix Morindae

officinalis
- Thành phần hóa học: chủ yếu có chất anthraglucozit, ít tinh dầu,
chất đường, nhựa và acid hữu cơ. Rễ tươi có vitamin C.
- Tác dụng dược lý: tăng co bóp của ruột, giảm huyết áp, không đ ộc
- Tính vị, quy kinh: vị cay ngọt, tính hơi ôn. Vào kinh th ận Có tác
dụng ôn thận trợ dương, mạnh gân cốt, khử phong thấp.
- Chủ trị:chữa bệnh liệt dương, sớm xuất tinh, di mộng tinh, phụ nữ
kinh nguyệt không đều, bụng dưới đau lạnh, phong thấp tê đau, gân xương
mềm yếu.
1.3.5.12. Bồ công anh[61],[62]
- Tên khoa học: Lactucae indicae L, thuộc họ Cúc Asteraceae
- Bộ phận sử dụng: lá, thân phơi hoặc sấy khô Herba Lactucae
indicae.


22

- Thành phần hóa học: lactuxerin là ete acetic của hai th ứ r ượu nhị
no lactuxerola α và β. Ngoài ra còn có 3 chất đắng là acid lacturic,
lactucopicrin và lactuxin.
- Tác dụng dược lý: gây ngủ nhẹ, chữa ho ở trẻ em
- Tính vị, quy kinh:cam, vi khổ, hàn. Vào các kinh can, v ị, tác dụng
thanh nhiệt giải độc, tiêu viêm tán kết.
- Chủ trị: chữa bệnh sưng vú, tắc tia sữa, mụn nhọt đầu đinh, ch ữa
bệnh đau dạ dày, ăn uống khó tiêu, nhiễm trùng đường tiết niệu.
1.3.6. Các nghiên cứu trên thế giới về tác dụng của các vị d ược liệu
trong viên “Thống phong hoàn Bà Giằng”
Trên thế giới và Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu
quả điều trị gout (thống phong) của viên “ Thống phong hoàn Bà Gi ằng”
trên thực nghiệm cũng như trên lâm sàng. Tuy nhiên, một số dược liệu

thành phần của viên đã được nghiên cứu đơn lẻ về tác dụng trong h ỗ tr ợ
điều trị gout.
- Năm 1976: Đoàn Thị Nhu, Đỗ Kim Chi, Nguy ễn Hải Ninh nghiên
cứu dược liệu ngưu tất, hy thiêm cho thấy thuốc có tác dụng ch ống viêm
trên mô hình gây phù thực nghiệm chân chuột bằng kaolin, có tác d ụng
làm giảm trọng lượng tuyến ức chuột cống non nhưng yếu [ 63].
- Cao hy thiêm từ xa xưa đã được dân gian sử dụng để ch ữa các
chứng phong thấp sưng nóng đỏ đau, chân tay tê d ại, đau l ưng m ỏi g ối
do phong thấp nhiệt gây nên [54],[55].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Thùy Dương (2012) đã chỉ ra cao hy
thiêm có tác dụng hỗ trợ điều trị gout thông qua:[5]
Cao toàn phần hy thiêm với liều 600 mg/kg/ngày, liên tục trong 5
ngày có tác dụng làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh chuột nh ắt


23

trắng thực nghiệm trên mô hình gây tăng acid uric cấp bằng kali oxonat,
tỷ lệ giảm so với lô gây tăng là 30,0%.
Trong số các cao phân đoạn chiết xuất từ cao toàn phần hy thiêm,
phân đoạn n-butanol thể hiện tác dụng hạ acid uric huyết thanh ưu thế
nhất trên mô hình gây tăng acid uric cấp ở cả chuột nh ắt tr ắng và
chuột cống trắng cũng như khả năng ức chế xanthin oxidase in vitro.
Phân đoạn n- butanol hy thiêm với liều 120 mg/kg/ngày uống liên
tục trong 5 tuần có khả năng làm giảm nồng độ acid uric huy ết thanh
chuột nhắt trắng trên mô hình gây tăng acid uric mạn tính, tỷ l ệ gi ảm so
với lô chứng bệnh là 27,4%.
Ngoài ra cao hy thiêm cũng có tác dụng chống viêm, giảm đau góp
phần hỗ trợ viêm, đau trong bệnh gout.
- Thổ phục linh có tác dụng chống viêm cấp và mạn tính [ 64]

24

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Chất liệu nghiên cứu
2.1.1. Chế phẩm nghiên cứu
2.1.1.1. Thành phần viên thuốc
Bảng 2.1. Thành phần viên thuốc “ thống phong hoàn bà Gi ằng”
ST
T
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

Bộ phận
dùng
Hạt
Rễ
Vỏ thân
Rễ

Liều lượng
(g)
08
12
12
08

Rễ

08

Rễ

12

Toàn cây

12

Radix et Caulis Gneti
Rhizoma Smilacis glabrae

Rễ, thân
Thân, rễ

10
12

Herba Siegesbeckiae

Radix Morindae officinalis
Herba Lactucae indicae

Toàn cây
Rễ
Lá, thân

12
12
12

Tên vị thuốc

Tên khoa học

Mã tiền chế
Đương quy
Đỗ trọng
Độc hoạt

Semen Strychni praeparata
Radix Angelicae sinensis
Cortex Eucommiae
Radix Angelicae
pubescentis
Radix Saposhnikoviae
divaricatae
Radix Achyranthis
bidentatae
Herba Desmodii styracifolii

Phòng
phong
Ngưu tất
Kim tiền
thảo
Dây gắm
Thổ phục
linh
Hy thiêm
Ba kích
Bồ công anh

2.1.1.2. Cách bào chế
- Dược liệu sống được rửa sạch, phơi sấy khô
- Từ dược liệu sống được bào chế theo y lý y học cổ truyền thành các vị
thuốc chín để bốc thang sắc thuốc (trước đây) hoặc làm thành viên hoàn cứng
(hiện nay).
2.1.1.3. Dạng bào chế: viên hoàn cứng. Hộp 1 lọ240 viên hoàn cứng.


25

2.1.1.4. Nơi sản xuất thuốc: cơ sở sản xuất thuốc YHCT Bà Giằng- Thiệu
hóa- Thanh hóa
2.1.2. Hóa chất và dụng cụ xét nghiệm
2.1.2.1. Hóa chất nghiên cứu
- Allopurinol viên nén 300mg
- Probenecid viên 500mg
- Kali oxonat (Sigma-Aldrich)

- Dung dịch acid acetic 1%
- Naproxenviên nén 500mg
- Codein phosphat do Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương cấp
- Carrageenan 1% do Anh sản xuất
- Formandehyd do công ty cổ phần hóa chất Việt Nam sản xuất
- Methylprednisolondo hãng Pfizer sản xuất
- Natriclorid 0,9% của công ty cổ phần Traphaco, Việt Nam
Các hóa chất đủ tiêu chuẩn phòng thí nghiệm- Trường đại học Y Hà
Nội
2.1.2.2. Dụng cụ
- Mâm nóng(hot plate) mode – DS37 SOSCREL loại No 7280; hãng
Ugo Basile-Italy
- Máy đo ngưỡng đau Dynamic Plantar Aesthesiometer 37450 của
Ugo Basile
- Máy đo thể tích chân chuộtPlethysmometer model 7140, hãng Ugo
Basile,. Ý.
- Một số thiết bị cần thiết khác
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu
Bộ môn dược lý- Đại học Y Hà Nội
2.2. Đối tượng nghiên cứu: động vật thực nghiệm
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Chuột nhắt trắng chủng Swiss
- Chuột cống trắng chủng Wistar
2.2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn động vật thí nghiệm