ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ có OXALIPLATIN PHỐI hợp BEVACIZUMAB TRONG điều TRỊ bước 1 UNG THƯ đại TRÀNG DI căn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN HỒNG HÀ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ CÓ OXALIPLATIN
PHỐI HỢP BEVACIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ
BƯỚC 1 UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN HỒNG HÀ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ CÓ OXALIPLATIN
PHỐI HỢP BEVACIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ
BƯỚC 1 UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số : 60720149
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Đoàn Hữu Nghị
2. PGS. TS. Phạm Cẩm Phương

HÀ NỘI – 2019


DANH MỤC VIẾT TẮT

5FU
AJCC
BN
CEA
DC
M
MBH
MRI
N
NCCN
PET/CT
PM
PS
UTBM
UTĐTT
VEGF
WHO

: 5 Fluorouracil
: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer)

: Bệnh nhân
: Kháng nguyên ung thư bào thai
(carcinoembryonic antigen)
: Di căn
: Di căn xa (Metastasis)
: Mô bệnh học
: Cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging)
: Hạch (lymph nodes)
: Mạng lưới ung thư quốc gia của Mỹ
(National Comprehensive Cancer Network).
: Chụp cắt lớp bức xạ positron
(Positron emission tomography/ computed tomography)
: Phúc mạc
: Toàn trạng (Performance status)
: Ung thư biểu mô
: Ung thư đại trực tràng
: Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu)
: Tổ chức Y tế Thế giới
(World Health Organization)


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG.........................3
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG...................................4
1.2.1. Chẩn đoán xác định...........................................................................4
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng....................................10

1.2.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV...............................12
1.3. ĐIỂU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN IV.............13
1.3.1. Phẫu thuật........................................................................................13
1.3.2. Xạ trị...............................................................................................14
1.3.4. Điều trị toàn thân ung thư đại trực tràng giai đoạn IV....................15
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ HÓA TRỊ PHỐI HỢP VỚI
BEVACIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI
ĐOẠN MUỘN..........................................................................................19
1.4.1. Nước ngoài......................................................................................19
1.4.2. Việt Nam.........................................................................................21
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............22
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.........................................................22
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................22
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................23
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU..........................................23
2.3.1. Thu thập các đặc điểm về lâm sàng...............................................23


2.3.2. Các thông tin đặc điểm cận lâm sàng..............................................24
2.3.3. Chẩn đoán và đánh giá giai đoạn....................................................25
2.3.4. Phương pháp điều trị.......................................................................25
2.3.5. Đánh giá kết quả điều trị.................................................................25
2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU..................................................................................30
2.5.VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.....................................30
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................32
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG...............32
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................32

3.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng...............................................................34
3.2. ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG........................................................................36
3.2.1. Thay đổi về mức độ đau sau điều trị...............................................36
3.2.2. Thay đổi chỉ số cận lâm sàng trước và sau điều trị........................36
3.2.3. Thay đổi kích thước tổn thương di căn...........................................36
3.2.4. Tỷ lệ đáp ứng..................................................................................37
3.3. MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ......................................37
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................37
3.3.2. Độc tính trên gan, thận....................................................................37
3.3.3. Độc tính trên hệ tiêu hóa.................................................................38
3.3.4. Độc tính trên hệ thần kinh...............................................................38
3.3.5. Độc tính khác..................................................................................38
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................39
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................40
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng theo AJCC 2018.......12

Bảng 2.1.

Một số tác dụng không mong muốn khác...................................28

Bảng 2.2.

Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................29

Bảng 2.3.

Độc tính trên chức năng gan, thận..............................................29

Bảng 3.1.

Triệu chứng cơ năng....................................................................33

Bảng 3.2.

Triệu chứng thực thể...................................................................33

Bảng 3.3.

Phân loại độ biệt hóa...................................................................35

Bảng 3.4.

Nồng độ CEA trước điều trị........................................................35

Bảng 3.5.

Tình trạng đột biến gen...............................................................35

Bảng 3.6.

Thay đổi mức độ đau sau điều trị................................................36

Bảng 3.7.

Thay đổi giá trị trung bình CEA qua các chu kỳ.........................36

Bảng 3.8.

Thay đổi kích thước tổn thương di căn gan sau điều trị..............36

Bảng 3.9.

Đánh giá đáp ứng theo RECIST..................................................37

Bảng 3.10. Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................37
Bảng 3.11. Độc tính trên gan, thận................................................................37
Bảng 3.12. Độc tính trên hệ tiêu hóa.............................................................38
Bảng 3.13. Độc tính trên hệ thần kinh...........................................................38
Bảng 3.14. Độc tính liên quan đến Bevacizumab.........................................38


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Tỷ lệ mắc và tử vong của các loại ung thư trên thế giới.............3

Hình 1.2.

Cơ chế tác động của Bevacizumab...........................................18

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi.........................................32
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới.....................................................32
Biểu đồ 3.3. Chỉ số toàn trạng khi vào viện..................................................32
Biểu đồ 3.4. Triệu chứng toàn thân...............................................................33
Biểu đồ 3.5. Vị trí u nguyên phát qua nội soi................................................34
Biều đồ 3.6. Đặc điểm đại thể u nguyên phát qua nội soi.............................34
Biểu đồ 3.7. Phân loại mô bệnh học..............................................................34
Biểu đồ 3.8. Đặc điểm về vị trí di căn...........................................................35


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong mười loại ung thư phổ biến nhất ở
Việt Nam cũng như trên thế giới và là ung thư hay gặp của đường tiêu hóa.
Theo GLOBOCAN 2018, mỗi năm trên thế giới có khoảng gần 2 triệu ca ung
thư đại trực tràng mắc mới và tỷ lệ tử vong là 880,792 ca. Tại Việt Nam, ung
thư đại trực tràng đứng thứ 4 ở nam sau ung thư gan, phổi, dạ dày với 7607 ca
mắc mới mỗi năm và đứng thứ 2 ở nữ sau ung thư vú với 7126 ca mắc mới
mỗi năm [1].
Mặc dù trong những năm gần đây, chương trình phòng chống Ung thư
Quốc gia ở nước ta phát triển rộng khắp đã góp phần gia tăng tỷ lệ phát hiện
sớm ung thư, mang lại cơ hội chữa khỏi cho bệnh nhân tuy nhiên vẫn có
khoảng 40% trường hợp các bệnh nhân ung thư đại trực tràng phát hiện di căn
ngay tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, nếu không được áp dụng các phương
pháp điều trị thì thời gian sống thêm của bệnh nhân thường không quá 6 tháng
[2],[3],[4],[5]. Ở giai đoạn này phần lớn bệnh đã di căn lan tràn, không còn
khả năng phẫu thuật triệt căn do đó điều trị toàn thân giữ vai trò quyết định
không những giúp kéo dài thời gian sống mà còn nâng cao chất lượng cuộc

sống cho bệnh nhân [6].
Trong suốt nhiều thập kỉ, nếu các thuốc hóa chất như 5FU, Oxaliplatin,
Irinotecan…được coi như những vũ khí điều trị duy nhất cho bệnh nhân ung
thư đại trực tràng di căn thì ngày nay, với sự ra đời của các thuốc điều trị đích,
thuốc miễn dịch đã mở ra hy vọng mới cho nhóm những bệnh nhân này và
tăng thêm lựa chọn cho các bác sỹ trong thực hành lâm sàng. Bevacizumab một trong những kháng thể đơn dòng, có tác dụng kháng yếu tố tăng trưởng
nội mô mạch máu từ đó làm giảm sinh mạch, ức chế tăng trưởng khối u, được
chỉ định cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn mà không phụ thuộc vào


2

vị trí và đặc điểm sinh học phân tử của khối u. Có nhiều các nghiên cứu lớn
được tiến hành như N9741, TREE2, NO16966 [7],[8,],[9]…đã chứng minh được
hiệu quả của Bevacizumab khi phối hợp với các phác đồ hóa chất và đến năm
2004 FDA chấp thuận Bevacizumab là thuốc điều trị chuẩn trong ung thư đại
trực tràng giai đoạn di căn.
Tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai, phác
đồ hóa trị có Oxaliplatin phối hợp với Bevacizumab đã được áp dụng trong điều
trị bước 1 ung thư đại tràng di căn từ năm 2006 cho kết quả tương đối khả quan
tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá một cách đầy đủ hiệu quả của phác
đồ này, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả hóa trị
có Oxaliplatin phối hợp Bevacizumab trong điều trị bước 1 ung thư đại
tràng di căn” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung
thư đại tràng di căn được điều trị bước 1 hóa trị có Oxaliplatin phối hợp
Bevacizumab tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018- 4/2020.
2. Đánh giá hiệu quả của hóa trị có Oxaliplatin phối hợp
Bevacizumab trong điều trị bước 1 ở nhóm bệnh nhân trên.

3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
Theo GLOBOCAN 2018 [1]
 Thế giới

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc và tử vong của các loại ung thư trên thế giới
“Nguồn: Thống kê của GLOBOCAN – 2018”
Theo ghi GLOBOCAN 2018, trên thế giới, tỷ lệ mắc mới ung thư đại
trực tràng đứng thứ 3 sau ung thư phổi, vú với 1 849 518 ca mỗi năm và tỷ lệ
tử vong đứng thứ 2 sau ung thư phổi với 880 792 ca mỗi năm.
Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của ung thư đại trực tràng cao nhất ở châu
Á, sau đó đến châu Âu và Bắc Mỹ.
 Việt Nam
Ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ 5 sau ung gan, phổi, dạ
dày, vú với 14733 ca mắc mới mỗi năm. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là
7/100000 dân ở nam và 6.4/100000 dân ở nữ.


4

1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
1.2.1. Chẩn đoán xác định
1.2.1.1. Triệu chứng lâm sàng
 Triệu chứng cơ năng:
- Đau bụng: là triệu chứng thường gặp, giai đoạn đầu triệu chứng
không đặc hiệu, ít giá trị chẩn đoán, đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ

khó chịu ở bụng và thường bị nhầm với các nguyên nhân khác. Giai đoạn
muộn, đau bụng thường liên quan đến tắc ruột, bán tắc ruột hoặc khối u xâm
lấn xung quanh, gây thủng ruột viêm phúc mạc.
- Ỉa máu: đây là triệu chứng quan trọng của ung thư đại trực tràng,
máu trong phân là do chảy máu từ khối ung thư, chảy máu ở đại tràng phải
phân có màu đỏ sẫm thường rất hôi, chảy máu ở đại tràng trái hoặc trực
tràng phân có màu đỏ hay máu nhợt như máu cá, máu thường lẫn chút nhầy
của niêm mạc ruột.
- Rối loạn tiêu hóa là triệu chứng sớm báo hiệu UTĐTT và hay gặp.
Bệnh nhân có khi bị táo bón, bị ỉa lỏng hoặc xen kẽ cả táo bón và ỉa lỏng.
Táo bón thường gặp ở đại tràng trái nhiều hơn do ung thư thường nhanh
chóng làm hẹp lòng ruột cản trở lưu thông của phân, gây ứ đọng phân làm
tăng quá trình thối rữa và lên men sinh nhiều hơi làm bụng chướng. Tăng
bài tiết chất nhầy ở ruột làm ỉa lỏng đôi khi có máu, ỉa lỏng hay gặp khi có
u ở đại tràng phải do tính chất giải phẫu của đại tràng phải tiếp cận ruột
non phân ở đây còn lỏng.
- Hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig (chướng bụng, đau quặn, khi
đánh hơi thì hết) hay gặp ở các khối u đại tràng phải.
- Hội chứng tắc ruột hay gặp ở ung thư đại tràng trái.
- Hội chứng lỵ: mót rặn, đau quặn, đi ngoài phân nhày mũi hay gặp ở
ung thư đại tràng Sigma.


5

 Triệu chứng toàn thân: hay gặp ở giai đoạn muộn
- Thiếu máu thường là thiếu máu nhược sắc, diễn biến từ từ, không biểu
hiện rõ sự mất máu, đôi khi là lý do đầu tiên làm bệnh nhân đến khám bệnh.
- Sụt cân: bệnh nhân có thể gày sút 5-10 kg trong vòng 2 - 4 tháng.
- Triệu chứng sốt gặp khoảng 16 - 18% bệnh nhân ung thư đại trực tràng

 Triệu chứng thực thể:
- Khối u trên thành bụng, vùng chậu: do u to xâm lấn thành bụng,
vùng chậu (khối u di căn buồng trứng)
- Vàng da, gan to do di căn gan, sờ thấy gan dưới bờ sườn.
- Bụng lổn nhổn do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng.
- Hạch ngoại vi di căn: thường là hạch thượng đòn trái.
- Đau cột sống thắt lưng hoặc đau xương khác do tổn thương di căn vào
xương [6], [10], [11], [12].
1.2.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng
 Xét nghiệm có giá trị chẩn đoán xác định
 Nội soi đại tràng bằng ống mềm: nội soi cho biết vị trí khối u, tính
chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương; đồng thời có thể tiến hành bấm sinh
thiết đánh giá mô bệnh học khối u.
Khoảng 60-75% UTĐTT nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo Corman
M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy 43% ung thư ở
trực tràng, 25% ở đại tràng sigma, 5% ở đại tràng xuống, 9% ở đại tràng
ngang, 18% ở đại tràng lên. Tổn thương đại thể của ung thư đại tràng bao
gồm 3 thể chính: thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm, trong đó thể sùi chiếm
khoảng 2/3 các trường hợp.
- Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại trực tràng, mặt u không đều có
thể chia thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn, dễ


6

rụng vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các
thể khác.
- Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn.
Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u

rõ ràng. U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu
vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có
tỷ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn.
- Thể thâm nhiễm hay thể nhiễm cứng: Tổn thương lan toả, không rõ
ranh giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc
màu, mất bóng. Khi mổ thường thấy thành đại trực tràng chắc, cứng đỏ, thanh
mạc sần. Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày
lẫn theo chu vi. Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống.
- Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại
tràng sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt
khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương
như vành khăn bó chặtu thường gây di căn hạch.
- U thể dưới niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm
mạc phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho
ác tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [6], [13], [14].
 Giải phẫu bệnh: Giúp chẩn đoán xác định thể mô bệnh học của khối u.
Theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2010, phân loại mô bệnh học của ung
thư biểu mô đại trực tràng như sau [14], [15] trong đó ung thư biểu mô tuyến
là loại rất hay gặp, chiếm tỷ lệ 90 – 95% trong tổng số các ung thư của đại
trực tràng.
- Ung thư biểu mô tuyến:
Ung thư biểu mô tuyến dạng mắt sàng


7

Ung thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô thể vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến chế nhày
Ung thư biểu mô tuyến dạng khía

- Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
- Ung thư biểu mô tuyến vảy
- Ung thư biểu mô tế bào hình thoi
- Ung thư biểu mô tế bào vảy
- Ung thư biểu mô không biệt hóa
Dựa trên sự hình thành cấu trúc tuyến của tổ chức ung thư, ung thư biểu
mô tuyến đại trực tràng thường được chia thành 3 mức độ mô học:
- Biệt hóa cao: trên 95% khối u hình thành cấu trúc tuyến
- Biệt hóa vừa: 50%-95% khối u có cấu trúc tuyến
-

Biệt hóa kém: dưới 50% khối u có cấu trúc tuyến [16]

 Xét nghiệm có giá trị trong sàng lọc, chẩn đoán giai doạn và theo dõi
điều trị
 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ổ bụng: là phương pháp phổ biến nhất để
đánh giá chính xác kích thước, vị trí, độ xâm lấn của khối u và tình
trạng di căn hạch, các tạng khác trong ổ bụng như gan, buồng trứng,
hạch ổ bụng.... Nhược điểm của phương pháp này là không thấy được
hình ảnh trực tiếp và không sinh thiết được, khó phát hiện trong những
trường hợp có di căn phúc mạc.
 Chụp X-quang tim phổi, chụp CLVT lồng ngực: đánh giá di căn phổi,
màng phổi.
 Chụp CLVT, chụp cộng hưởng từ sọ não: đánh giá di căn não.
 Chụp xạ hình xương: đánh giá di căn xương.


8

 Siêu âm ổ bụng: có thể đánh giá sự xâm lấn của khối u với tổ chức

xung quanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan.
 Chụp PET/CT để phát hiện di căn toàn thân rất nhạy với những tổn
thương nhỏ không nhìn thấy trên chụp cắt lớp vi tính đặc biệt là
những trường hợp có di căn phúc mạc hoặc giúp khẳng định các tổn
thương còn nghi ngờ trên CT scanner. Tuy nhiên do giá thành còn đắt
mà PET/CT chưa được sử dụng như một phương pháp thường qui để
đánh giá.
 Xét nghiệm CEA (carcinoma embryonic antigen) và CA 19-9: đây là
những chất chỉ điểm khối u quan trọng của ung thư đại tràng. Nồng
có vai trò giá trị trong việc phát hiện sớm, tiên lượng, theo dõi trong
và sau quá trình điều trị


Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: FOB test (Faecal occult
blood): là một xét nghiệm sàng lọc có giá trị trong phòng chống ung
thư đại trực tràng. Tuy nhiên, độ nhạy của xét nghiệm chỉ đạt 55%
[10], [11], [12].

 Các xét nghiệm sinh học phân tử
- Xét nghiệm đột biến gen RAS: RAS danh từ chỉ một nhóm gen có nguồn
gốc từ virus gây ung thư mô liên kết ở chuột (Rat Sarcoma Virus). Đầu tiên, người
ta xác định được hai loại RAS là H-RAS (có nguồn gốc từ virus Harvey sarcoma
virus) và K-RAS (có nguồn gốc từ Kirsten sarcoma virus). Trong UTĐTT người
ta thấy có khoảng 30% - 50% số bệnh nhân có đột biến gen KRAS. NRAS xuất
hiện khoảng 6% trong các trường hợp ung thư đại trực tràng nói chung và
khoảng 12% trong số các bệnh nhân có KRAS không đột biến. Hầu hết các
đột biến NRAS xảy ra trên codon 61 (60%). Các nghiên cứu hồi cứu cho thấy
rằng đột biến KRAS là một yếu tố tiên đoán kháng thuốc với Cetuximab hoặc
Panitumumab.

9

- Xét nghiệm đột biến gen BRAF: xuất hiện trong khoảng 10% các
trường hợp ung thư đại trực tràng. Xét nghiệm có ý nghĩa tiên lượng và tiên
đoán đáp ứng với các thuốc kháng EGFR.
- Mất ổn định vi vệ tinh (Microsatellite Instability – MSI) là một
hình thái mất ổn định của gen, nói cách khác, khi đó các đột biến gen rất dễ
xuất hiện. Mất ổn định vi vệ tinh biểu hiện bởi tăng chiều dài đoạn vi vệ tinh,
hậu quả của sự suy giảm chức năng hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (ADN
MMR). Khi những sai sót trong quá trình tái bản ADN không được phát hiện
và sửa chữa, các sai sót này dần tích lũy, bên cạnh nguy cơ hình thành nên các
đột biến, các sai sót không được sửa chữa ở chuỗi lặp vùng vi vệ tinh cũng
dần tích lũy, dẫn đến kéo dài đoạn vi vệ tinh (MSI). Mất ổn định vi vệ tinh
mức độ cao (MSI-H) xuất hiện trong khoảng 15% các trường hợp ung thư
biểu mô đại trực tràng (UTBMĐTT), hay gặp ở ung thư đại tràng phải, thể mô
học kém biệt hoá và có thành phần chế nhầy, nhưng lại thường có ý nghĩa tiên
lượng tốt. Mất ổn định vi vệ tinh cũng chính là biểu hiện quan trọng ở cấp độ
phân tử của hội chứng UTBMĐTT không polyp có tính chất di truyền hay hội
chứng Lynch. Đại đa số các khối u có MSI là tự phát do cơ chế bất hoạt trong
điều hoà hoạt động của gen MLH1. Với nhóm thiểu số bệnh nhân còn lại, tình
trạng mất ổn định vi vệ tinh có nguyên nhân là đột biến gen sửa ghép cặp
ADN (ADN MMR), thường là đột biến mầm (gemline) và sẽ dẫn đến hội
chứng Lynch. Do đó, hướng dẫn hiện nay của NCCN khuyến cáo tầm soát
thường quy hội chứng Lynch đối với tất cả bệnh nhân mới chẩn đoán
UTBMĐTT có MSI. Tình trạng MSI-H được xác định bằng xét nghiệm
khuếch đại chuỗi ADN polymerase (PCR) với đoạn mồi (chỉ điểm) tương
ứng với chuỗi vi vệ tinh ADN, cho kết quả chiều dài của đoạn vi vệ tinh dài
hơn ở tế bào u so với tế bào biểu mô bình thường. Với xét nghiệm này, các
khối u MSI-H được xác định khi kết quả phân tích cho thấy có sự khuếch đại

10

với ít nhất 2 trong số 5 đoạn mồi chỉ điểm (tương ứng với tăng số lần lặp của
các đoạn mồi này hay nói cách khác, tăng chiều dài của đoạn vi vệ tinh). Nếu
xét nghiệm chỉ “dương tính” với 1 chỉ điểm, khối u được xếp loại MSI mức
độ thấp (MSI-L). Nếu phân tích không phát hiện sự khuếch đại đối với bất kỳ
chỉ điểm nào, khối u thuộc nhóm có vi vệ tinh ổn định (Microsatellite Stable).
Bên cạnh đó, các xét nghiệm hoá mô miễn dịch có thể giúp xác định tình
trạng suy giảm hoạt động của các gen chi phối quá trình sửa lỗi ghép cặp
ADN (dMMR – DNA mismatch repair deficient) gián tiếp qua việc phát hiện
hiện tượng giảm bộc lộ các protein tương ứng bao gồm MLH1, MSH2, MSH6
và PMS2. Trong đó, nguyên nhân thường gặp nhất gây ra MSI-H là tình trạng
giảm bộc lộ MLH1 tự phát (không có tính chất gia đình), do hiện tượng
methyl hoá quá mức vùng promoter (trong cơ chế điều hoà hoạt động của một
gen) [6],[16].
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng
UTĐTT có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có những ưu điểm
riêng. Tất cả cách phân loại giai đoạn đều dựa theo mức độ xâm lấn của ung
thư (phân loại giai đoạn sau mổ về mô bệnh học)


Phân loại theo Astler – Coller: năm 1954, Astler và sau này là

Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai đoạn Dukes:
- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B2: u xâm lấn qua lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng có

di căn hạch.
- Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành đại trực tràng và có di căn hạch.
Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với
phân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện


11

hơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị UTĐTT.


Phân loại giai đoạn theo TMN của UICC và AJCC bản 8 phát hành

năm 2018 [12], [18]
T: U nguyên phát (không thay đổi so với UICC và AJCC 2010)
Tx: không thể đánh giá được u nguyên phát.
T0 : không có biểu hiện u nguyên phát.
Tis : ung thư biểu mô tại chỗ.
T1 : u xâm lấn lớp dưới niêm mạc.
T2 : u xâm lấn lớp cơ.
T3: u xâm lấn qua lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hoặc vùng mô
quanh đại trực tràng không có phúc mạc bao phủ.
T4a: u xâm lấn qua thanh mạc.
T4b: u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc
xung quanh.
N: hạch bạch huyết vùng.
Nx : không thể đánh giá được di căn hạch vùng.
N0 : không có di căn hạch vùng.
N1 : di căn 1 - 3 hạch vùng.
N1a : di căn 1 hạch vùng.

N1b : di căn 2 - 3 hạch vùng.
N1c : nhân vệ tinh bề mặt thanh mạc hoạc mạc treo.
N2 : di căn nhiều hơn 4 hạch vùng.
N2a : di căn 4 - 6 hạch vùng.
N2b : di căn từ 7 hạch vùng trở lên.
M: di căn (thay đổi so với UICC 2010)
Mx: không đánh giá di căn xa
M0 : không có di căn xa
M1 : di căn xa
M1a: di căn khu trú tại 1 cơ quan không phải di căn phúc mạc


12

(gan, phổi, buồng trứng, hạch ngoài hạch vùng)
M1b: di căn nhiều hơn 1 cơ quan
M1c: di căn phúc mạc có kèm hoặc không kèm di căn tạng
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng
theo AJCC 2018 [19]
Nhóm giai đoạn
Giai đoạn 0
Giai đoạn I
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIC
Giai đoạn IIIA
Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IVA
Giai đoạn IVB

Giai đoạn IVC

T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b
T1-2
T1
T3-4a
T2-3
T1-2
T4a
T3-4a
T4b
Bất kỳ T
Bất kỳ T
Bất kỳ T

N
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1/1c
N2a

N1/1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-2
Bất kỳ
Bất kỳ
Bất kỳ

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b
M1c

Dukes

A
B

C

D
D
D

1.2.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV
 Triệu chứng lâm sàng: giai đoạn này triệu chứng lâm sàng rầm rộ và rõ
rệt hơn.
Triệu chứng cơ năng: bệnh nhân đau bụng nhiều, đau bụng âm ỉ liên
tục, tăng dần; nguyên nhân đau bụng do tắc ruột, do u xâm lấn gây thủng ruột,
viêm phúc mạc hoặc do di căn phúc mạc, dịch cổ chướng. Ỉa nhày máu nhiều
hơn. Bệnh nhân nôn nhiều, bí trung đại tiện nếu tắc ruột; chướng bụng chán
ăn, mệt mỏi, gày sút cân nhanh chóng.
Triệu chứng thực thể: nhiều bệnh nhân triệu chứng thực thể không rõ
ràng dù ở giai đoạn muộn, tuy nhiên nếu có thì có thể sờ thấy khối u vùng


13

bụng, gan to, cổ chướng hoặc sờ thấy hạch thượng đòn. Nhiều trường hợp u
trực tràng thấp khi thăm khám sẽ sờ thấy khối u, tính chất của u.
 Triệu chứng cận lâm sàng:
+ Công thức máu: biểu hiện thiếu máu rõ hơn, thiếu máu nhược sắc
+ Sinh hóa: chất chỉ điểm u CEA thường tăng hơn bình thường
+ Nội soi: thấy được vị trí, kích thước, tính chất của u nguyên phát
giúp sinh thiết u.

+ Chẩn đoán hình ảnh: CT-scanner, MRI bên cạnh việc đánh giá được
sự xâm lấn của khối u nguyên phát, di căn hạch còn giúp phát hiện các tổn
thương di căn tạng: gan, hạch ổ bụng, di căn phúc mạc với những tổn thương
trên 1cm, di căn buồng trứng, di căn phổi....
PET-CT: là phương pháp hiện đại với độ nhậy cao giúp phát hiện các
tổn thương di căn kích thước nhỏ không phát hiện được trên CT-scanner,
MRI. Tuy nhiên giá thành cao nên khó có thể sử dụng thường qui.
Spect xương: phát hiện các tổn thương di căn xương
XQ bụng không chuẩn bị thấy hình ảnh tắc ruột, XQ phổi thấy hình
ảnh di căn phổi
1.3. ĐIỂU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN IV
1.3.1. Phẫu thuật
UTĐTT giai đoạn IV được chia làm 3 nhóm lớn dựa vào khả năng phẫu thuật.
- Các bệnh nhân có thể phẫu thuật triệt căn ngay được từ đầu
- Các bệnh nhân có tiềm năng phẫu thuật triệt căn được nếu đáp ứng với
điều trị hóa chất.
- Các bệnh nhân không bao giờ có khả năng phẫu thuật triệt căn.
1.3.1.1. Phẫu thuật triệt căn
Nếu có khả năng cắt toàn bộ khối u và các tổn thương di căn thì tỷ lệ


14

sống thêm 5 năm khoảng 20%, so với tỷ lệ này của nhóm ung thư đại trực
tràng di căn nói chung là 5%.
1.3.1.2. Phẫu thuật tạm thời
Là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ triệu chứng, biến chứng của ung
thư mà không lấy bỏ triệt để được tổ chức ung thư.
- Cắt u không triệt để: là phương pháp cắt u ở đại trực tràng nhằm loại bỏ
các biến chứng trực tiếp của khối như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có

khả năng cắt khối di căn.
- Hậu môn nhân tạo: là phẫu thuật được thực hiện khi khối u đại trực
tràng gây tắc hoặc có nguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ.
- Nối tắt: phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng cách nối hồi - đại
tràng hoặc đại tràng - đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo đường tắt, không
qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc ruột mà không có khả
năng cắt bỏ [16]
1.3.2. Xạ trị
Với UTĐTT giai đoạn di căn thì tia xạ chỉ có vai trò điều trị triệu chứng,
được chỉ định trong các trường hợp sau:
- Tia xạ giảm đau: với những trường hợp di căn xương hoặc di căn phần
mềm gây đau
- Tia xạ não trong trường hợp có di căn não
- Tia xạ cầm máu trong trường hợp ung thư trực tràng.
1.3.3. Điều trị phối hợp các tổn thương tại chỗ
- Đốt sóng cao tần với các tổn thương di căn gan, di căn phổi
- Tắc mạch bằng vi cầu phóng xạ với các tổn thương di căn gan
- Hóa chất động mạch gan với các tổn thương di căn gan [16]
1.3.4. Điều trị toàn thân ung thư đại trực tràng giai đoạn IV
UTĐTT có khoảng 20-40% bệnh nhân đã có di căn xa tại thời điểm lần


15

đầu chẩn đoán, trong giai đoạn muộn này 80-90% bệnh nhân không còn khả
năng phẫu thuât triệt căn. Phương pháp chính ở giai đoạn này là điều trị toàn
thân với mục tiêu giảm giai đoạn bệnh, giảm nhẹ triệu chứng và nâng cao chất
lượng sống cho bệnh nhân bao gồm: hóa chất, hóa chất phối hợp với các
thuốc điều trị đích, điều trị miễn dịch... khi đạt đáp ứng tối đa được coi là điều
trị thành công.

Lịch sử hóa trị trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn [20],[21]
1985: Kết hợp Leucovorin và 5 Fluorouracil giúp cải thiện kết quả điều
trị và giảm độc tính của 5 Fluorouracil.
2000: Hóa trị phối hợp Irinotecan và 5 Fluorouracil được chấp thuận
trong điều trị bước 1 ung thư đại trực tràng di căn do cải thiện thời gian sống
thêm so với phác đồ 5 Fluorouracil đơn trị.
- 2001: Capecitabine được chấp nhận như liệu pháp thay thế 5
Fluorouracil truyền cho các bệnh nhân điều trị 5 Fluorouracil đơn thuần.
2004: Oxaliplatin kết hợp 5 Fluorouracil được chấp thuận trong điều trị
bước 1 ung thư đại trực tràng di căn, phác đồ FOLFOX cho hiệu quả cao hơn
phác đồ IFL (nghiên cứu N9741) và FOLFOX có hiệu quả tương đương phác
đồ FOLFIRI.
2004: Kết quả điều trị tốt hơn nếu bệnh nhân được sử dụng tất cả các
thuốc trong quá trình điều trị.
2004: Thuốc điều trị sinh học đầu tiên được chấp thuận sử dụng phối
hợp hóa trị trong ung thư đại trực tràng di căn (bevacizumab và sau đó
cetuximab).
2006: Bevacizumab được chấp thuận sử dụng điều trị bước 2 và sau tiến
triển ung thư đại trực tràng di căn. Panitumumab được chỉ định điều trị đơn trị
với các bệnh nhân đã thất bại với 5 Fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan.
2008: Kháng EGFR Cetuximab được chấp thuận điều trị bước 1 ung thư
đại trực tràng di căn có tình trạng kras không đột biến, các nghiên cứu sau này


16

khuyến cáo nên xét nghiệm thêm đột biến nras và braf trước khi quyết định
điều trị bước 1 ung thư đại trực tràng di căn với thuốc kháng EGFR.
2012: Regorafenib được chấp thuận sử dụng trong ung thư đại trực tràng
di căn thất bại với tất cả các phác đồ hóa trị và điều trị đích.

2016: Thuốc điều trị miễn dịch, ức chế điểm được đưa vào nghiên cứu
với nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn có MSI cao hoặc
thiếu hụt gen MMR.
2016: TAS 102 chứng minh cải thiện kết quả sống thêm ở các bệnh nhân
ung thư đại trực tràng thất bại với các phác đồ hóa trị trước đó.
* Hóa trị: Các thuốc được sử dụng điều trị trong giai đoạn này gồm có:
Oxaliplatin;

Irinotecan;

Fluoropyrimidines:

5FU,

Capecitabine,

S-1,

UFT( tegafur và uracil).
Trong suốt thời gian dài 5FU được coi là thuốc duy nhất cho bệnh nhân
ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn tuy nhiên điều này đã thay đổi khi đến
năm 2000 với kết quả nghiên cứu của Saltz, IFL (Irinotecan-5FU bolusLeucovorin) đã trở thành phác đồ tiêu chuẩn trong điều trị ung thư đại tràng di
căn [22]. Trong nghiên cứu này, IFL đã làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ
từ 12,6 tháng lên 14,8 tháng (p= 0,04) và thời gian sống thêm không bệnh từ
4,3 tháng lên 7 tháng (p= 0,004).
Năm 2001, Capecitabine được chấp nhận như liệu pháp thay thế 5
Fluorouracil. Sự thay thế 5FU bằng Capecitabine đã tạo ra các phác đồ mới
(XELOX, XELIRI) có hiệu quả tương đương với các phác đồ kinh điển. Phác
đồ chứa Capecitabine có nhiều hội chứng bàn tay bàn chân hơn, tuy nhiên
phác đồ chứa 5FU gây ra nhiều hạ bạch cầu hạt, viêm niêm mạc, độc tính thần

kinh [23]. Việc thay thế thuốc uống bằng truyền 5FU cũng là một tiến bộ khi
đem lại chất lượng sống tốt hơn cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở
giai đoạn muộn mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị.
Nghiên cứu N9741 đã chứng minh phác đồ có Oxaliplatin: FOLFOX4


17

vượt trội hơn IFL cả tỉ lệ đáp ứng là 45% vs 31% với p = 0,002; thời gian
sống thêm bệnh không tiến triển (8,7 tháng vs 6,9 tháng, p = 0,001) và thời
gian sống thêm toàn bộ (19,5 tháng vs 15 tháng, p= 0,0001). Hiệu quả của
phác đồ IROX ở mức trung bình (thời gian sống thêm toàn bộ 17,4 tháng, p=
0,04 so với 5FU/LV). Qua kết quả của nghiên cứu này FDA chấp thuận cho
FOLFOX4 là phác đồ tiêu chuẩn bước 1 cho ung thư đại tràng giai đoạn IV ở
Hoa Kỳ [24]. Nghiên cứu pha III khác chứng minh lợi ích ngang nhau giữa
phác đồ FOLFOX6 và FOLFIRI [25] và FOLFOX4 và FOLFIRI trong điều
trị UTĐTT giai đoạn IV [26] đem lại nhiều lựa chọn hơn cho các bác sĩ lâm
sàng trong thực hành điều trị.
Phác đồ phối hợp cả 3 thuốc sẽ hiệu quả hơn 2 thuốc nếu bệnh nhân
dung nạp được, điều này được chứng minh khi phác đồ FOLFOXIRI sẽ cải
thiện được tỷ lệ phẫu thuật cắt khối di căn sau điều trị hóa chất và do đó cải
thiện được khả năng kiểm soát bệnh trong một thời gian dài. Các nghiên cứu
trước đây cho thấy 20% – 40% những bệnh nhân được cắt khối di căn là
những trường hợp có khả năng sống còn cao [26].
* Điều trị đích:
- Thuốc kháng EGFR: chỉ hiệu quả trên nhóm bệnh nhân không đột
biến gen RAS và BRAF [6]
Cetuximab: là kháng thể đơn dòng chống lại thụ thể yếu tố phát triển biểu bì
(EGFR: epiderma growth factor receptor). Tế bào ung thư và tế bào bình
thường dựa vào yếu tố phát triển biểu bì này để phân chia và nhân lên.

Cetuximab ngăn chặn, tranh chấp quá trình gắn các thụ thể này vào các tế bào
ung thư nên làm chậm và ngừng phát triển tế bào ung thư.
Panitumumab: là kháng thể đơn dòng 100% protein người, cơ chế tác dụng
tương tự như Cetuximab, ức chế thụ thể tăng trưởng biểu bì EGFR.
- Thuốc kháng VEGF
Bevacizumab


18

Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng kháng yếu tố phát triển nội mô A
(VEGF-A). Bevacizumab được coi như một lựa chọn phổ biến bởi việc điều trị
thuốc không phụ thuộc vào dấu ấn sinh học, vị trí u. Lợi ích mà Bevacizumab
khi phối hợp với các phác đồ hóa trị đem lại đã được chứng minh qua rất nhiều
các nghiên cứu như: Bevacizumab phối hợp với IFL nghiên cứu AVF 2107 của
tác giả Hurwitz [27], nghiên cứu TREE-2 hay NO16966 khi thêm
Bevacizumab vào phác đồ XELOX, FOLFOX đã nâng đáp ứng toàn bộ lên
46%. UTĐTT là loại ung thư đầu tiên chứng minh được lợi ích rõ ràng của
Bevacizumab bằng các thử nghiệm lâm sàng [7],[8],[27].

Hình 1.2. Cơ chế tác động của Bevacizumab
Aflibercept: là một thuốc kháng yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF
inhibitor), sử dụng bước hai trong điều trị UTĐTT di căn và phối hợp với
phác đồ FOLFIRI thông qua kết quả của thử nghiệm VELOR.
Regorafinib: là một thuốc uống, thuộc họ kháng tăng sinh mạch thế hệ thứ 2.
Regorafinib đã kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ từ 5 tháng (chăm sóc
giảm nhẹ đơn thuần) lên 6.5 tháng (p= 0,005178) [34]. Hiện nay thuốc đã
được phê chuẩn áp dụng trên lâm sàng điều trị bước 2 và tiếp tục nghiên cứu.