XÁC ĐỊNH tỷ lệ có THAI CỘNG dồn các cặp vợ CHỒNGTHỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM HIẾN – NHẬN NOÃN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
******

NGUYỄN THỊ HUYỀN ANH

XÁC ĐỊNH TỶ LỆ CÓ THAI CỘNG DỒN
CÁC CẶP VỢ CHỒNG THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM HIẾN – NHẬN NOÃN

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
******

NGUYỄN THỊ HUYỀN ANH

XÁC ĐỊNH TỶ LỆ CÓ THAI CỘNG DỒN
CÁC CẶP VỢ CHỒNG THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM HIẾN – NHẬN NOÃN
Chuyên ngành: Sản phụ khoa

Mã số: 60720131
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. HỒ SỸ HÙNG

HÀ NỘI - 2018


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Đặc điểm cấu trúc và chức năng vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng
trứng........................................................................................................3
1.1.1. Hệ thần kinh trung ương...................................................................3
1.1.2. Vùng dưới đồi...................................................................................3
1.1.3. Tuyến yên..........................................................................................4
1.1.4. Buồng trứng......................................................................................4
1.2. Sự thụ tinh và làm tổ của trứng...............................................................5
1.2.1. Noãn bào và cơ chế phóng noãn.......................................................5
1.2.2. Tinh trùng và tinh dịch......................................................................8
1.2.3. Sự thụ tinh và làm tổ của noãn..........................................................9
1.3. Định nghĩa về vô sinh...........................................................................12
1.4. Một số phương pháp hỗ trợ sinh sản.....................................................13
1.4.1. Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI)..................13
1.4.2. Phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm.........................................14
1.4.3. Hiến nhận noãn...............................................................................16
1.4.4. Tỷ lệ có thai cộng dồn.....................................................................17
1.4.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả TTTON hiến – nhận noãn...17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........23
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................23

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................23
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................23
2.2.2. Thời gian nghiên cứu......................................................................23
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................23


2.2.4. Cỡ mẫu và chọn mẫu.......................................................................24
2.2.5. Các định nghĩa được dùng trong nghiên cứu..................................24
2.2.6. Biến số và chỉ số nghiên cứu..........................................................26
2.2.7. Quy trình thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm hiến – nhận noãn. .28
2.2.8. Quy trình thực hiện nghiên cứu......................................................29
2.2.9. Xử lý số liệu....................................................................................29
2.2.10.Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu..................................................30
CHƯƠNG 3. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................31
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................31
3.1.1. Tuổi.................................................................................................31
3.1.2. BMI.................................................................................................32
3.1.3. PARA..............................................................................................32
3.1.4. Vô sinh............................................................................................33
3.2. Đặc điểm kích thích buồng trứng của đối tượng nghiên cứu................34
3.2.1. Nhóm hiến noãn..............................................................................34
3.2.2. Nhóm nhận noãn.............................................................................35
3.3. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm và một số yếu tố liên quan............38
3.3.1. Giới tính và cân nặng của trẻ sơ sinh..............................................38
3.3.2. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm.................................................38
3.3.3. Ảnh hưởng của một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng40
CHƯƠNG 4. DỰ KIẾN BÀN LUẬN...........................................................45
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................45

4.2. Đặc điểm kích thích buồng trứng của đối tượng nghiên cứu................45
4.3. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm và một số yếu tố liên quan............45
DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ.............................................46
DỰ KIẾN THỜI GIAN NGHIÊN CỨU......................................................47
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BTC
CTC
FSH
GnRH
hCG
HTSS
IUI
IVF/ICSI
KTBT
LH
NMTC
TTTON
VSI
VSII

Buồng tử cung
Cổ tử cung
Follicle Stimulating Hormone
Hormone Gonadotropin Releasing Hormone
Human chorionic gonadotrophin

Hỗ trợ sinh sản
Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung
Phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm
Kích thích buồng trứng
Luteinizing Hormone
Niêm mạc tử cung
Thụ tinh trong ống nghiệm
Vô sinh nguyên phát
Vô sinh thứ phát


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010............................9
Bảng 3.1. Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu.......................................32
Bảng 3.2. Đặc điểm loại vô sinh của nhóm nhận noãn...................................33
Bảng 3.3. Đặc điểm về thời gian vô sinh của nhóm nhận noãn......................33
Bảng 3.4. Các thông số cận lâm sàng của nhóm hiến noãn............................35
Bảng 3.5. Phân bố phương pháp chuẩn bị NMTC..........................................36
Bảng 3.6. Đặc điểm chất lượng phôi chuyển..................................................37
Bảng 3.7. Đặc điểm chu kỳ KTBT của đối tượng nghiên cứu........................37
Bảng 3.8. Các thông số cận lâm sàng của nhóm nhận noãn...........................38
Bảng 3.9. Đặc điểm về giới tính và cân nặng của trẻ sơ sinh.........................38
Bảng 3.10. Kết quả TTTON của đối tượng nghiên cứu..................................38
Bảng 3.11. Tỷ lệ có thai cộng dồn của đối tượng nghiên cứu.........................39
Bảng 3.12. Liên quan giữa đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu và tỷ lệ
có thai lâm sàng...........................................................................40
Bảng 3.13. Liên quan giữa đặc điểm kích thích buồng trứng của đối tượng
nghiên cứu và tỷ lệ có thai lâm sàng...........................................41
Bảng 3.14. Phân tích đơn biến các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai lâm sàng..........................................42

Bảng 3.15. Phân tích đơn biến các đặc điểm kích thích buồng trứng của đối
tượng nghiên cứu ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai lâm sàng............43

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi của nhóm hiến noãn...............................................31


Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi của nhóm nhận noãn..............................................31
Biểu đồ 3.3. Phân bố số lần có thai của nhóm hiến noãn................................32
Biểu đồ 3.4. Phân bố số lần có con của nhóm hiến noãn................................33
Biểu đồ 3.5. Phân bố nguyên nhân vô sinh của nhóm nhận noãn...................34
Biểu đồ 3.6. Phân bố phác đồ KTBT được sử dụng........................................34
Biểu đồ 3.7. Phân bố phương pháp TTTON được sử dụng.............................35
Biểu đồ 3.8. Phân bố loại phôi chuyển............................................................36
Biểu đồ 3.9. Phân bố ngày chuyển phôi..........................................................37

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Các giai đoạn phát triển của nang noãn.............................................5
Hình 1.2. Sự phát triển của nang noãn và phóng noãn......................................7
Hình 1.3. Cấu tạo của tinh trùng bình thường...................................................8
Hình 1.4. Sơ đồ phác đồ dài............................................................................19
Hình 1.5. Sơ đồ phác đồ ngắn.........................................................................20
Hình 1.6. Sơ đồ phác đồ antagonist.................................................................20


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ khi đứa trẻ đầu tiên Louis Brown ra đời bằng phương pháp thụ tinh
trong ống nghiệm vào năm 1978 ở Anh, các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã hình

thành và không ngừng phát triển [1]. Thụ tinh trong ống nghiệm là một
phương pháp cho tinh trùng thụ tinh với noãn trong ống nghiệm thay vì trong
vòi tử cung của người phụ nữ. Kỹ thuật này được thực hiện thành công lần
đầu tiên ở Việt Nam năm 1998 [1].
Hiến nhận noãn ngày nay đã được biết đến như một phương pháp điều
trị hiệu quả cho những phụ nữ vô sinh [2], [3]. Được ứng dụng lần đầu cho
những phụ nữ suy buồng trứng sớm hoặc có các khuyết tật về gen di truyền,
sau đó kỹ thuật này dần được sử dụng rộng rãi hơn cho những phụ nữ xung
quanh giai đoạn mãn kinh [4], [5], [6] và sau tuổi mãn kinh [7]. Kỹ thuật này
tối ưu hoá đồng thời cả hai yếu tố chất lượng phôi và khả năng tiếp nhận của
niêm mạc tử cung [8]. Hiến nhận noãn mang đến cho những phụ nữ giảm dự
trữ buồng trứng hoặc mất chức năng buồng trứng cơ hội được làm mẹ bằng
cách sử dụng tinh trùng của chồng và vợ là người nhận phôi [9], [10].
Báo cáo của CDC năm 2006 về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã chỉ ra rằng
12,2% trong tổng số các chu kỳ ART năm 2006 có sử dụng trứng hoặc phôi
người cho. Tỷ lệ hiến nhận noãn tăng theo tuổi với 55% phụ nữ trên 42 tuổi
xin noãn để hỗ trợ sinh sản ở Mỹ [11]. Thống kê cho thấy số lượng các chu kỳ
hiến – nhận noãn ở Châu Âu và Mỹ đều tăng đáng kể. Tại Mỹ, số lượng chu
kỳ hiến – nhận noãn hàng năng tăng gần gấp đôi từ 10801 năm 2000 lên
18306 năm 2010 [12]. Số lượng chu kỳ hiến – nhận noãn của 22 nước Châu
Âu cũng tăng 28% từ 23625 năm 2010 lên 30298 năm 2011 [13]. Số liệu từ
SART (Society for Assisted Reproductive Technology) tại Mỹ cho thấy >9000
chu kỳ hiến – nhận noãn được tiến hành trong năm 2014 và 2015. ICMART


2

(International

Committee

for

Monitoring

Assisted

Reproductive

Technologies) cũng thống kê 133679 chu kỳ hiến – nhận noãn tại 40 quốc gia
trong giai đoạn 2008 – 2010, với tỷ lệ tăng 35,8% [14].
Tại Việt Nam, hiến – nhận noãn được triển khai thành công từ lâu và
cho đến nay ước tính đã có 1500 trẻ sơ sinh được ra đời từ các cặp vợ chồng
hiến – nhận noãn tại các trung tâm IVF trên toàn quốc. Hiến – nhận noãn là
một kỹ thuật có nhiều ưu điểm, làm tăng tỷ lệ tận dụng phôi, tăng tỷ lệ có thai
cộng dồn, ngăn chặn hội chứng quá kích buồng trứng nặng trong chu kỳ kích
thích buồng trứng. Tuy nhiên, kỹ thuật này cũng chịu nhiều ảnh hưởng của
các yếu tố liên quan như: tuổi [15], [16], [17], BMI [18], đặc điểm chu kỳ
chuyển phôi [19]...
Hiện tại ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá tỷ lệ có thai
cộng dồn cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai cộng dồn trên các
cặp vợ chồng thụ tinh trong ống nghiệm hiến – nhận noãn. Báo cáo nghiên
cứu về vấn đề này là rất cần thiết cho việc tư vấn cũng như lựa chọn phác đồ
điều trị cho các cặp vợ chồng hiến – nhận noãn, qua đó giúp tối ưu hoá tỷ lệ
có thai và giảm chi phí điều trị cho những bệnh nhân này.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Xác định tỷ lệ có thai
cộng dồn các cặp vợ chồng thụ tinh trong ống nghiệm hiến – nhận noãn”
với 2 mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ có thai cộng dồn các cặp vợ chồng thụ tinh trong ống
nghiệm hiến – nhận noãn sau 1 chu kỳ kích thích buồng trứng

2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả thụ tinh trong ống
nghiệm hiến – nhận noãn.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm cấu trúc và chức năng vùng dưới đồi – tuyến yên –
buồng trứng
Hoạt động của sinh lý sinh sản nữ được điều hòa và kiểm soát bởi hệ
thống thần kinh - nội tiết khá phức tạp. Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ là
hai buồng trứng với hai chức năng gắn liền nhau là bài tiết hormon và sản
sinh noãn. Các chức năng của buồng trứng được điều hòa và kiểm soát chặt
chẽ bởi thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên và các yếu tố nội tại
buồng trứng. Các cơ quan này tương tác với nhau thông qua các chất trung
gian hóa học và các hormon bằng cơ chế thần kinh và thể dịch [20], [21],
[22], [23], [24].
1.1.1. Hệ thần kinh trung ương
Hệ thần kinh trung ương có ý nghĩa rất đa dạng và phức tạp đối với
sinh lý sinh sản. Quá trình tương tác giữa đại não, hệ viền và vùng dưới đồi
thông qua các chất trung gian hóa học như adrenalin, noradrenalin, dopamin,
serotonin, endorphin. Các chất trung gian hóa học hoạt động thông qua các
thụ thể đặc hiệu để điều hòa chức năng của mỗi tế bào thần kinh dưới dạng
kích thích hoặc ức chế [22], [25].
1.1.2. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi (hypothalamus) là một cấu trúc thuộc não trung gian,
nằm quanh não thất ba và nằm chính giữa hệ viền (limbic). Vùng dưới đồi có
liên quan đến hoạt động sinh sản nữ và đặc biệt là các nhân dưới vỏ có các tế
bào thần kinh có khả năng đặc biệt để tổng hợp các hormon giải phóng, vận

chuyển oxytoxin và vasopressin. Nhiệm vụ chủ yếu của các nhân vùng dưới
đồi là kết hợp giữa thần kinh thực vật và điều hòa nội tiết, trong đó có cả quá


4

trình điều hòa và trung chuyển các hormone Gonadotropin Releasing
Hormone (GnRH) [26], [27].
1.1.3. Tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm.Tuyến
yên gồm có hai phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác
nhau đó là thùy trước và thùy sau tuyến yên [26]. Thùy trước tuyến yên được
cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormone khác nhau,
trong đó có các tế bào bài tiết hormone hướng sinh dục Follicle Stimulating
Hormone (FSH) và Luteinizing Hormone (LH) dưới tác dụng của GnRH. Các
hormon Follicle Stimulating Hormone (FSH) và Luteinizing Hormone (LH)
được sản xuất và chế tiết tại thùy trước của tuyến yên có tác dụng kích thích
sự phát triển, trưởng thành của nang noãn và gây phóng noãn. Bản chất hóa
học của FSH và LH là glycoprotein, được cấu tạo từ 2 tiểu đơn vị là chuỗi
không đặc hiệu α (giống nhau cả ở FSH và LH) và chuỗi đặc hiệu β có khác
nhau. Các thụ thể của FSH và LH là các vị trí gắn kết đặc hiệu với các vùng
ngoại bào và nội bào cũng như 7 cầu liên màng ở tế bào vỏ và tế bào hạt ở
buồng trứng. Sự chế tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH của tuyến yên
diễn ra theo chu kì [21], [26], [28], [29].
1.1.4. Buồng trứng
Buồng trứng là hai cơ quan hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung
với kích thước 4x2x1cm. Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng
làm 2 phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ buồng trứng và vùng tủy
buồng trứng. Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu ở vùng vỏ buồng
trứng, chúng bao gồm noãn bào được bao bọc bởi các tế bào hạt, ngoài cùng

là các tế bào vỏ. Vùng tủy của buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức
liên kết không có chức năng sinh sản. Buồng trứng có 2 chức năng quan trọng
là nội tiết và ngoại tiết. Chức năng nội tiết là sự chế tiết ra 3 hormon chính:


5

estrogen, progesterone và androgen. Các hormone này là hormone sinh dục có
chứa nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục. Chức năng ngoại
tiết là sự phóng noãn dưới tác dụng của FSH và LH do tuyến yên tiết ra trong
mỗi chu kỳ kinh nguyệt [25], [30].
1.2. Sự thụ tinh và làm tổ của trứng
1.2.1. Noãn bào và cơ chế phóng noãn
Khởi đầu của thời kỳ trưởng thành sinh dục, ở hai buồng trứng có
khoảng 400.000 nang noãn nguyên thủy và nang noãn ở tất cả các giai đoạn.
Sự trưởng thành nang noãn trải qua các giai đoạn nang noãn nguyên thủy,
nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang noãn tam cấp và nang de Graaf
[25], [30]. Trong mỗi một chu kỳ phóng noãn có khoảng 30 nang noãn tạo
thành một đoàn hệ noãn mà sự phát triển của chúng phụ thuộc vào
gonadotropin. Từ đoàn hệ noãn này sẽ có một nang noãn vượt trội được chọn
lọc, phát triển và trưởng thành. Quá trình chọn lọc, phát triển và trưởng thành
của nang noãn nguyên thủy trải qua ba giai đoạn [21], [22], [31].

Hình 1.1. Các giai đoạn phát triển của nang noãn


6

Các hormon tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành nang
noãn gồm có gonadotropin, activin, inhibin. Người ta chia quá trình phát

triển nang noãn thành những giai đoạn sau:
 Pha nang noãn sớm
FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng của từng cá thể sẽ kích thích tế
bào hạt của buồng trứng sản xuất insulinlike-growth-factor-2 (IGF-2). Dưới
tác dụng của IGF-2, các tế bào vỏ buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào vỏ
trong và bao bọc noãn một cách trực tiếp. Khi cholesterol trong máu được đưa
vào trong các tế bào vỏ, chúng được chuyển hóa thành androstenedion và
testosteron. Các steroid này được tạo nhân thơm dưới tác động của aromatase
[22], [24], [32], [33]. FSH là hormon điều hòa chính của tuyến yên đối với sự
phát triển nang noãn. Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào
hạt tăng tiết activin. Chất này không những ức chế tiết androgen mà còn kích
thích tuyến yên chế tiết FSH. Cơ chế điều hòa này đảm bảo cho hệ thống men
thơm hóa trong các tế bào hạt hoạt động một cách đầy đủ, đồng thời giúp cho
các tế bào hạt trở nên nhạy cảm với tác động của LH [34].
FSH còn kích thích sự sản sinh tế bào hạt của buồng trứng thông qua
yếu tố insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF-1 được sản xuất tại gan
thông qua Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), dưới dạng insulin like
growth factor-binding protein (IGFBP). Khi nồng độ FSH tăng sẽ kích thích
tác dụng của IGFBP protease, khi đó IGF-1 sẽ được tách khỏi IGFBP và có
tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [22], [24], [32], [35].
 Pha chọn lọc
Khi nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt càng tăng, sự sản
xuất follistatin cũng tăng lên. Follistatin gắn một cách đặc hiệu vào inhibin và
nó làm giảm tác dụng của activin. Mặt khác, hormon inhibin đồng thời được
sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một cách


7

tương đối. Nhờ có tác dụng của FSH mà số lượng tế bào hạt của buồng trứng

được gia tăng vì thế mà sản xuất inhibin, follistatin cũng ngày càng gia tăng.
Follistatin ức chế activin (chất có nồng độ luôn cao hơn inhibin) nhờ vậy mà sự
sản xuất androgen ở nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ. Cũng qua đó mà các
nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoái hóa để nhường chỗ cho nang noãn vượt trội
phát triển. Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ đến
mức cần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho
những nang noãn vượt trội. Và khi đó chỉ những nang noãn vượt trội mới tiếp
tục phát triển, trưởng thành và chín ở giai đoạn tiền phóng noãn [36].
 Pha phóng noãn
Nang noãn vượt trội sẽ ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến mức độ cao
vào giữa chu kì dẫn đến sự xuất hiện đỉnh LH. Lượng LH lớn sẽ kích thích các
prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các enzym tiêu hủy protein trên thành
nang noãn. Các enzym proteinase tiêu hủy màng cơ bản của nang noãn dẫn đến
hiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng trứng) [22], [37], [38].

Hình 1.2. Sự phát triển của nang noãn và phóng noãn
Buồng trứng của người trưởng thành có nang noãn ở các giai đoạn khác
nhau từ nang nguyên thủy cho đến nang noãn chín và có sẹo phóng noãn.


8

1.2.2. Tinh trùng và tinh dịch
1.2.2.1. Tinh trùng bình thường
Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình oval
đều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70% phần chóp
nhọn của đầu. Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)
được gắn cân xứng với phần đầu. Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôi
được coi như là phần giữa (mid-piece), chiều ngang tối đa là 1µm và dài
khoảng 7,0-8,0 µm. Đường kính phần đuôi từ 0,4-0,5 µm và dài khoảng 50

µm. Đuôi không được bị cuộn hay có đường kính không đồng nhất. Phần đuôi
cũng không được gẫy khúc một cách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy.
Để tuân thủ trong việc đánh giá hình dạng, tất cả những dạng không nằm
trong ranh giới giới hạn bình thường kể trên đều được coi là bất thường [39].

Hình 1.3. Cấu tạo của tinh trùng bình thường
1.2.2.2. Tinh dịch đồ
Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh
dịch đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc. Tinh dịch đồ là một xét
nghiệm đơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm
để đánh giá bước đầu khả năng sinh sản của người chồng [39].


9

Bảng 1.1. Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 [40]
Thể tích

≥ 1 ml

pH

≥ 7.2

Mật độ tinh trùng

≥ 15.

Tổng số tinh trùng trong 1 lần xuất tinh

≥ 39.

Di động PR + NP

≥ 40%

Di động tiến tới PR

≥ 40%

Tỷ lệ sống

≥ 75%

Hình dạng bình thường

≥ 4%

Bạch cầu

< 1.

1.2.3. Sự thụ tinh và làm tổ của noãn
1.2.3.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộn
với dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này được
gọi là tinh dịch chứa tinh trùng. Tinh trùng được phóng vào âm đạo, đọng ở
cùng đồ sau của âm đạo. pH tinh dịch là 7,2 – 7,8, trong khi pH âm đạo thường
< 5,0. Do đó, ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đông, vón cục nhờ các enzyme
đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có trong tinh dịch để

bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinh trùng ở vị trí gần
cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài. Môi trường âm đạo sau đó bị kiểm hóa do
pH kiềm của tinh dịch. Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động của fibrinolysin
có trong dịch tuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng. Các cơ chế này làm tăng tối
đa số lượng tinh trùng vào được đến cổ tử cung [39].
Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ
tử cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ
tử cung. Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ. Rất nhiều tinh trùng sau khi đi vào


10

cổ tử cung bị giữ ở kẽ này. Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vào
buồng tử cung. Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung nhờ đuôi vận
động và được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn tử cung, dịch
trong lòng tử cung và nếp gấp nội mạc tử cung, sự co giãn của cơ trơn vòi tử
cung, các nhung mao của biểu mô vòi tử cung và môi trường của vòi tử cung.
Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùng
được hoạt hóa. Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm
tiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [39].
1.2.3.2.

Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung đối với sự thâm nhập của

tinh trùng
Cổ tử cung (CTC) người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía
lỗ ngoài CTC. Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau
tạo thành các khoang ảo của tuyến. Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa
tuổi, tình trạng bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh. Dịch tiết của các tế
bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC. Chất nhầy CTC được chế tiết bởi

các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này thay đổi theo chu kỳ nội tiết của
vòng kinh. Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ, lượng
dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòng kinh
xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [26].
Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng
tới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [41]. Tinh trùng có khả
năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vào khoảng ngày thứ 9 của vòng
kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời điểm phóng noãn. Sự thâm
nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phóng noãn 1-2 ngày. Những tinh
trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC, Ở đó nó được phóng thích
từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop. CTC và sự chế tiết chất nhầy của nó ảnh
hưởng tới tinh trùng như sau [42]:


11

1. Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung
quanh thời điểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểm
khác của vòng kinh.
2. Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trong
môi trường âm đạo và khỏi bị thực bào.
3. Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng.
Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh
trùng thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động. Điều này cũng
xảy ra khi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng [43].
1.2.3.3. Sự di chuyển của noãn
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không
tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh. Khi vỡ nang
Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở giai đoạn noãn bào
cấp II). Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tử cung chuyển động

mạnh, quét trên khắp vòi tử cung. Khi được phóng thích ra khỏi buồng trứng,
noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào hạt. Sau đó noãn
được hút về vòi tử cung (chưa rõ cơ chế này) trong đó chỉ biết rằng chỉ có sự
hoạt động của các tua vòi tử cung, yếu tố “hướng tâm” của chất dịch chuyển
động về phía loa vòi đã có sẵn trong ổ bụng. Khi tới lỗ của loa vòi tử cung
noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khá nhanh, chỉ vài giờ
sau là tới chỗ tinh trùng [44].
Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phóng noãn đã kích
thích sự co bóp các cơ trơn nên đã đẩy noãn đi nhanh hơn. Noãn và tinh trùng
sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung [44].
1.2.3.4. Những điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ

-

Những điều kiện của sự thụ tinh
Phải có giao tử cái, đó là noãn chín đã được giải phóng ra khỏi vỏ nang.
Phải có giao tử đực, đó là tinh trùng với số lượng và chất lượng đầy đủ.
Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuất

tinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo.


12

- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có sự kết hợp giữa hai
tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành phôi,
thành thai. Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp bơm
tinh trùng vào noãn [42].
 Những điều kiện của sự làm tổ
- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý để phôi di

chuyển vào buồng tử cung được.
- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen và progesterone
để đạt được khả năng chế tiết tốt, trở thành màng rụng. Chất chế tiết này là
chất nuôi dưỡng phôi ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung, chưa làm tổ
ngay được.
- Phôi ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao quanh ở
bên ngoài tiết enzyme tiêu protein, làm hủy tế bào nội mạc tử cung, vùi sâu
vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung.
- Khi phôi đã bám chắc vào nội mạc tử cung, các enzyme của các nguyên
bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào của nội mạc tử cung biến chúng
thành chất dinh dưỡng ban đầu cho phôi, đồng thời giúp cho phôi lún sâu
được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [44].
Ở mỗi giai đoạn còn có nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thành
thai nghén và sinh đẻ. Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là không
thực hiện được thai nghén và sinh đẻ.
1.3. Định nghĩa về vô sinh
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO): Vô sinh là trạng thái không có thai
sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai
nào [44]. Những trường hợp có nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng thì
việc tính thời gian không đặt ra nữa, hoặc đối với các cặp vợ chồng mà vợ
trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đã được
coi là vô sinh, cần được khám và điều trị sớm.
Vô sinh gồm: Vô sinh nguyên phát (VSI) và vô sinh thứ phát (VSII).
Vô sinh nguyên phát (VSI) là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát


13

(VSII) là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1 lần [44]. Việc xác định tỷ lệ vô
sinh một cách chính xác là rất khó khăn vì một tỷ lệ không nhỏ các cặp vợ

chồng còn đi khám chữa bệnh ở các cở sở y tế tư nhân và thầy lang. Theo
nghiên cứu của GS Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện bảo vệ bà mẹ và
trẻ sơ sinh với đầy đủ các phương pháp thăm dò về độ thông của đường sinh
dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng… thì tỷ lệ vô sinh nữ là 55,4 %, vô sinh
nam 35,6 % và vô sinh không rõ nguyên nhân là 10 % [44].
Theo nghiên cứu của Đào Xuân Hiền (2007) tại Bệnh viện Phụ Sản
Trung Ương cho thấy vô sinh do rối loạn phóng noãn chiếm tỷ lệ 14,2 %, vô
sinh do tinh trùng chồng yếu hoặc ít chiếm 20,8 % [45].
1.4. Một số phương pháp hỗ trợ sinh sản
1.4.1. Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI)
IUI là phương pháp bơm trực tiếp tinh trùng đã được lọc rửa vào buồng
tử cung của người vợ, trong khi người vợ đã được chuẩn bị trước bằng thuốc
kích thích phóng noãn. Chỉ định chủ yếu của IUI là tinh trùng ít, di động yếu
và tỷ lệ dị dạng cao. Hiện nay, do kỹ thuật đơn giản và hiệu quả, IUI được
triển khai thực hiện với nhiều chỉ định khác nhau.
Đây là một phương pháp phổ biến, đơn giản, ít nguy hiểm, ít tốn kém
và hiệu quả cao. Tỉ lệ có thai lâm sàng của IUI khá cao 10-30 %, đặc biệt IUI
có kích thích buồng trứng đã cải thiện rõ rệt hiệu quả của phương pháp này
[46]. Các tai biến có thể bao gồm: lây nhiễm các bệnh lây truyền qua đường
tình dục [40], [47], co thắt tử cung, nhiễm trùng đường sinh dục trên, sốc
phản vệ. Tuy nhiên các tai biến trên thường gặp trong các trường hợp bơm
tinh dịch tươi, ít gặp đối với các trường hợp sử dụng tinh trùng đã qua xử lý.


14

1.4.2. Phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm
1.4.2.1. Định nghĩa
Từ khi đứa trẻ đầu tiên Louis Brown ra đời bằng phương pháp thụ tinh
trong ống nghiệm vào năm 1978 ở Anh, các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã hình

thành và không ngừng phát triển [1]. Thụ tinh trong ống nghiệm là một
phương pháp cho tinh trùng thụ tinh với noãn trong ống nghiệm thay vì trong
vòi tử cung của người phụ nữ. Đây là phương pháp điều trị chủ yếu cho các
cặp vợ chồng vô sinh khi đã được can thiệp bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
khác mà không đạt kết quả. Kỹ thuật này được thực hiện thành công lần đầu
tiên ở Việt Nam năm 1998 [1].
Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (ICSI) là kỹ thuật ra đười nhằm
khác phục tình trạng tỉ lệ thụ tinh thấp hoặc không thụ tinh khi thực hiện
TTTON do bất thường quá trình thụ tinh hoặc chất lượng tinh trùng thấp. Với
kỹ thuật này, người ta có thể tạo một hợp tử hoàn chỉnh bằng một trứng và
một tinh trùng duy nhất với sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác trên kính hiển
vị đảo ngược có độ phóng đại 200 – 300 lần.
1.4.2.2. Quy trình kỹ thuật
Chỉ định TTTON:
Theo James và cộng sự (1997) các chỉ định gồm [48]:









Vô sinh do vòi tử cung
Vô sinh do chồng
Lạc nội mạc tử cung
Rối loạn chức năng buồng trứng
Vô sinh không rõ nguyên nhân
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung thất bại

Hiến noãn và hiến phôi
Mang thai hộ
Tại nước ta, theo Nguyễn Thị Xiêm và Lê Thị Lan Phương (2002) chỉ

định TTTON với những trường hợp:


15






Vô sinh do tắc hai vòi trứng
Vô sinh không rõ nguyên nhân
Tinh trùng ít, yếu
Làm IUI 3 – 6 lần không có kết quả

Chống chỉ định TTTON:
 Vợ (người hiến noãn, mang thai hộ) có các bệnh lý nội khoa có thể
nguy hiểm đến tính mạng khi kích thích buồng trứng hay khi có thai
 Vợ hoặc chồng bị các bệnh lý di truyền có thể truyền cho con
Các bước thực hiện TTTON:
 Dùng thuốc để kích thích nhiều noãn cùng phát triển
 Theo dõi do kích thước nang noãn, điều chỉnh lại thuốc cho thích hợp
để tránh tác dụng phụ (siêu âm đầu dò âm đạo, thử estradiol máu)
 Chọc hút noãn qua đường âm đạo (sau khi tiêm hCG 32 – 36 giờ)
 Lấy tinh trùng cùng ngày với ngày chọc hút noãn
 Cho thụ tinh trong ống nghiệm (noãn với tinh trùng và theo dõi hiện

tượng thụ tinh ngày hôm sau dưới kính hiển vi)
 Chuyển phôi (2 – 3 ngày sau) qua đường cổ tử cung vào buồng tử cung,
thường chuyển 3 phôi
 Thử thai và theo dõi
1.4.3. Hiến nhận noãn
1.4.3.1. Định nghĩa
Hiến nhận noãn ngày nay đã được biết đến như một phương pháp điều
trị hiệu quả cho những phụ nữ vô sinh [2], [3]. Được ứng dụng lần đầu cho
những phụ nữ suy buồng trứng sớm hoặc có các khuyết tật về gen di truyền,
sau đó kỹ thuật này dần được sử dụng rộng rãi hơn cho những phụ nữ xung
quanh giai đoạn mãn kinh [4], [5], [6] và sau tuổi mãn kinh [7]. Do tỷ lệ thành
công cao, hiến nhận noãn còn được áp dụng cho những phụ nữ đã thất bại
nhiều lần với phương pháp IVF thông thường [6]. Kỹ thuật này tối ưu hoá
đồng thời cả hai yếu tố chất lượng phôi và khả năng tiếp nhận của niêm mạc


16

tử cung [8]. Trong thực tế, noãn thường được lấy từ những phụ nữ trẻ có khả
năng sinh sản tốt và phôi phát triển sau đó sẽ được chuyển vào tử cung người
nhận với niêm mạc tử cung đã được chuẩn bị bằng estrogen hoặc progesteron.
Phụ nữ càng lớn tuổi dự trữ buồng trứng càng giảm, số lượng và chất
lượng các nang noãn cũng giảm theo [49]. Kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm
có hiến nhận noãn là một phương pháp điều trị đang ngày càng phổ biến cho
những phụ nữ không có khả năng sử dụng trứng của họ. Hiến nhận noãn
mang đến cho những phụ nữ giảm dự trữ buồng trứng hoặc mất chức năng
buồng trứng cơ hội được làm mẹ bằng cách sử dụng tinh trùng của chồng và
vợ là người nhận phôi [9], [10].
Báo cáo của CDC năm 2006 về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã chỉ ra rằng
12,2% trong tổng số các chu kỳ ART năm 2006 có sử dụng trứng hoặc phôi

người cho. Tỷ lệ hiến nhận noãn tăng theo tuổi với 55% phụ nữ trên 42 tuổi
xin noãn để hỗ trợ sinh sản ở Mỹ [11]. Thống kê cho thấy số lượng các chu kỳ
hiến – nhận noãn ở Châu Âu và Mỹ đều tăng đáng kể. Tại Mỹ, số lượng chu
kỳ hiến – nhận noãn hàng năng tăng gần gấp đôi từ 10801 năm 2000 lên
18306 năm 2010 [12]. Số lượng chu kỳ hiến – nhận noãn của 22 nước Châu
Âu cũng tăng 28% từ 23625 năm 2010 lên 30298 năm 2011 [13]. Số liệu từ
SART (Society for Assisted Reproductive Technology) tại Mỹ cho thấy >9000
chu kỳ hiến – nhận noãn được tiến hành trong năm 2014 và 2015. ICMART
(International

Committee

for

Monitoring

Assisted

Reproductive

Technologies) cũng thống kê 133679 chu kỳ hiến – nhận noãn tại 40 quốc gia
trong giai đoạn 2008 – 2010, với tỷ lệ tăng 35,8% [14].
1.4.4. Tỷ lệ có thai cộng dồn
Tỷ lệ có thai cộng dồn và tỷ lệ sinh sống cộng dồn là một trong những
chỉ số tốt nhất để đánh giá chất lượng và mức độ thành công của các chương
trình hỗ trợ sinh sản [50]. Với các bệnh nhân, tỷ lệ này cũng có ý nghĩa rất


17

quan trọng [51] giúp dự đoán khả năng sinh sống trong toàn bộ chu kỳ điều trị
[52] qua đó tư vấn cho bệnh nhân trước khi điều trị cũng như giúp các cặp vợ
chồng đưa ra quyết định có nên làm IVF tiếp hay không [53].
Nghiên cứu trên 6164 bệnh nhân trải qua 14,248 chu kỳ hỗ trợ sinh sản
cho thấy, tỷ lệ sinh sống sau 6 chu kỳ là 72% (95% CI, 70 – 74%) [54]. Trong
nghiên cứu của Ana Cobo trên các bệnh nhân hiến nhận noãn, tỷ lệ làm tổ, tỷ
lệ có thai lâm sàng lần lượt là 39%; 48,4% và 39,9% [55]. Một nghiên cứu tại
Mỹ cho kết quả tỷ lệ có thai lâm sàng là 36,2%, tỷ lệ có thai cộng dồn và tỷ lệ
chuyển dạ cộng dồn sau 4 chu kỳ tương ứng là 87,9% và 86,1% [56].
1.4.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả TTTON hiến – nhận noãn
1.4.5.1. Tuổi
Khả năng sinh sản của phụ nữ trên 35 tuổi giảm do sự suy giảm cả về
chất lượng lẫn số lượng các nang trứng [49]. Buồng trứng của người phụ nữ ở
tuổi dậy thì có khoảng 400.000 nang trứng nguyên thuỷ, trong đó chỉ có 300 –
400 nang trứng phát triển, còn lại phần lớn chết theo chương trình trong
khoảng 10 – 15 năm trước mãn kinh [57].
Nghiên cứu của Klonoff-Cohen và cộng sự trên 221 cặp vợ chồng hiến
– nhận noãn cho thấy nguy cơ thụ thai thất bại và con chết tăng 11% (p =
0,007) và 12% (p = 0,01) tương ứng với mỗi tuổi mẹ tăng [15]. Mẹ lớn hơn
40 tuổi là một yếu tố quan trọng gây thụ thai thất bại [16] và làm tăng nguy cơ
sảy thai [17]. Tuy nhiên, một nghiên cứu tổng quan hệ thống trên 12538
trường hợp hiến nhận noãn lại không tìm thấy mối tương quan giữa mẹ lớn
tuổi và kết quả thụ tinh trong ống nghiệm bao gồm tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ mang
thai, tỷ lệ sảy thai hay tỷ lệ sinh sống [58].
1.4.5.2. BMI
BMI là một trong những yếu tố quan trọng tiên lượng đáp ứng buồng
trứng, được tính theo công thức BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao x chiều cao


18

(m2). Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liều gonadotropin
[59], tăng số ngày KTBT, thu được ít nang noãn lớn [60] và giảm tỷ lệ làm tổ
[61] cũng như tỷ lệ mang thai của những bệnh nhân IVF [62]. Trên các cặp vợ
chồng hiến – nhận noãn, một số nghiên cứu cũng cho thấy việc tăng BMI của
người hiến noãn làm giảm khả năng có thai lâm sàng và sinh con sống của người
nhận noãn [18].
1.4.5.3. Phác đồ kích thích buồng trứng
Kích thích buồng trứng được sử dụng trong điều trị vô sinh một cách
đơn thuần hoặc phối hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung hoặc các biện
pháp hỗ trợ sinh sản khác như thụ tinh trong ống nghiệm hoặc tiêm tinh trùng
vào bào tương trứng và chuyển phôi.
KTBT trong hỗ trợ sinh sản đóng một vai trò hết sức quan trọng, đã đạt
được những kết quả rất khả quan trong điều trị vô sinh trong nửa thế kỷ qua.
Muốn kích thích buồng trứng tốt cần phải chọn phác đồ và sử dụng liều thuốc
thích hợp cho từng bệnh nhân để đảm bảo số lượng nang noãn cần thiết, lượng
thuốc sử dụng tối thiểu, và không bị quá kích buồng trứng, đa thai [63], [64].
Các phác đồ kích thích buồng trứng bao gồm:
Phác đồ dài
GnRHa 0,1mg tiêm dưới da trong 14 ngày liên tục bắt đầu từ ngày 21
hoặc từ ngày đầu của chu kỳ kinh, định lượng nội tiết nếu LH > 5 IU/l và E 2 <
50pg/ml thì tiếp tục kéo dài GnRHa từ 2 đến 4 ngày và thử lại nội tiết nếu E 2
< 50pg/ml và LH < 1 IU/l thì dùng FSH, liều FSH thay đổi tuỳ từng bệnh
nhân đồng thời giảm liều GnRHa còn 0,05mg. Thời gian phối hợp này thường
kéo dài 10 đến 12 ngày. Tiêm hCG khi có ít nhất 1 nang  18mm và ít nhất
hai nang  14mm. Phác đồ này áp dụng đối với các bệnh nhân tiên lượng đáp
ứng bình thường đối với kích thích buồng trứng.