ĐẶC điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG hội CHỨNG VÀNG DA ứ mật ở TRẺ EM tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

BI TH KIM OANH

ĐặC ĐIểM DịCH Tễ HọC LÂM SàNG
HộI CHứNG VàNG DA ứ MậT ở TRẻ
EM
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh: Nhi khoa
Mó s: 60720135

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng hng dn khoa hc:
TS. NGUYN PHM ANH HOA


HÀ NỘI – 2018

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1.Các khái niệm..........................................................................................3
1.2.Dịch tễ học:.............................................................................................3
1.3.Sinh bệnh học:.........................................................................................3
1.4.Nguyên nhân:..........................................................................................4
1.4.1. Teo mật bẩm sinh.................................................................................................5

1.4.2. Các nguyên nhân không teo mật...................................................................7
1.5.Biểu hiện lâm sàng................................................................................16
1.5.1. Tiền sử:...................................................................................................................17
1.5.2. Khám toàn thân:.................................................................................................17
1.5.3. Khám bộ phận:....................................................................................................18
1.6.Biểu hiện cận lâm sàng.........................................................................19
1.7.Chẩn đoán hình ành...............................................................................21
1.8.Tình hình nghiên cứu vàng da ứ mật.....................................................22
1.8.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới:...........................................................22
1.8.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam...........................................................25
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........27
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:..................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................................27
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu:........................................................27
2.3. Thiết kế nghiên cứu:..............................................................................27
2.4. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu.......................................................27


2.5.Nội dung nghiên cứu..............................................................................28
2.5.1. Sơ đồ nghiên cứu.........................................................................28
2.5.2. Các bước tiến hành nghiên cứu....................................................29
2.5.3. Các biến số nghiên cứu................................................................29
2.5.4. Định nghĩa các khái niệm chẩn đoán bệnh:.................................33
2.6. Phương pháp phân tích số liệu:............................................................34
2.7. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................34
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................35
3.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhóm nghiên cứu..........................35
3.1.1. Phân bố về giới tính.....................................................................35
3.1.2. Phân bố tuổi nhập viện theo nhóm tuổi:.....................................35

3.1.3. Tuổi thai khi sinh.........................................................................36
3.1.4. Cân nặng khi sinh........................................................................36
3.1.5. Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viện...........................................37
3.1.6 Nguyên nhân gây vàng da ứ mật...................................................37
3.1.7. Đặc điểm lâm sàng.......................................................................38
3.1.8. Đặc điểm cận lâm sàng................................................................43
3.2. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa 2 nhóm teo mật và
không teo mật........................................................................................44
3.2.1. Phân bố giới tính giữa 2 nhóm teo mật và không teo mật...........44
3.2.2. Tuổi nhập viện trung bình giữa 2 nhóm teo mật và không teo
mật..................................................................................................45
3.2.3. Tuổi thai khi sinh giữa 2 nhóm teo mật và không teo mật...........46
3.2.4. Cân nặng khi sinh giữa 2 nhóm teo mật và không teo mật..........46
3.2.5. Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viện của 2 nhóm teo mật và
không teo mật..................................................................................47


3.2.6. Thời điểm xuất hiện và mức độ vàng da của 2 nhóm teo mật và
không teo mật:.................................................................................47
3.2.7. Triệu chứng phân bạc màu ở 2 nhóm teo mật và không teo mật. 48
3.2.8. Triệu chứng gan to giữa 2 nhóm teo mật và không teo mật.........49
3.2.9. Triệu chứng lách to:.....................................................................50
3.2.10. Đánh giá tình trạng ứ mật..........................................................51
3.2.11. Đánh giá sự hủy hoại tế bào gan................................................52
3.2.12. Đánh giá chức năng tổng hợp của gan.......................................52
3.2.13. Một số chỉ số sinh hóa khác.......................................................54
3.2.14. Chẩn đoán phân biệt Teo mật và Không teo mật.......................54
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................58
4.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhóm nghiên cứu.................................58
4.1.1. Giới tính.......................................................................................58

4.1.2 Tuổi nhập viện..............................................................................58
4.1.3. Phân bố tuổi nhập viện.................................................................60
4.1.4. Tuổi thai khi sinh.........................................................................60
4.1.5. Cân nặng khi sinh........................................................................61
4.1.6. Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viên...........................................62
4.1.7. Nguyên nhân gây vàng da ứ mật..................................................62
4.2. Biểu hiện lâm sàng................................................................................64
4.2.1 Thời điểm xuất hiện vàng da.........................................................64
4.2.2. Mức độ vàng da trên lâm sàng.....................................................65
4.2.3. Phân bạc màu...............................................................................66
4.2.4. Gan to...........................................................................................67
4.2.5. Lách to.........................................................................................68
4.2.6. Biến chứng xuất huyết:................................................................69
4.2.7. Biến chứng dịch cổ chướng.........................................................69


4.3. Đặc điểm cận lâm sàng.........................................................................70
4.3.1. Chỉ số bilirubin trong máu...........................................................70
4.3.2. Chỉ số transaminase và một số enzyme thường gặp trong bệnh lý
gan mật............................................................................................71
4.3.3. Đánh giá chức năng tổng hợp của gan.........................................72
4.4. Giá trị của một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và siêu âm giúp
phân biệt teo mật bẩm sinh và các nguyên gây vàng da ứ mật khác.....73
4.4.1. Đặc điểm lâm sàng:.....................................................................74
4.4.2. Giá trị của GGT trong phân biệt teo mật bẩm sinh với các nguyên
nhân gây vàng da ứ mật khác..........................................................75
4.4.3. Giá trị của phương pháp siêu âm trong chẩn đoán teo mật..........76
KẾT LUẬN....................................................................................................78
KIẾN NGHỊ...................................................................................................80
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1:

Nguyên nhân gây vàng da ứ mật ở trẻ em tại King’s College
1970- 1990..................................................................................23

Bảng 3.1:

Chỉ số men gan trong nhóm nghiên cứu.....................................44

Bảng 3.2:

So sánh chỉ số Transaminase giữa các 2 nhóm...........................52

Bảng 3.3:

Chỉ số cận lâm sàng đánh giá chức năng tổng hợp của gan........53

Bảng 3.4:

Một số chỉ số sinh hóa giữa nhóm teo mật và không teo mật.....54

Bảng 3.5:

Giá trị của các chỉ số lâm sàng trong chẩn đoán phân biệt teo mật
bẩm sinh......................................................................................54

Bảng 3.6:

Giá trị của phương pháp siêu âm trong chẩn đoán teo mật bẩm sinh 55

Bảng 3.7:

Giá trị của các chỉ số men gan trong chẩn đoán phân biệt nhóm
teo mật bẩm sinh.........................................................................55

Bảng 3.8:

Điểm cut off của GGT phân biệt teo mật và không teo mật.......57


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1:

Tỷ lệ nam nữ...........................................................................35

Biểu đồ 3.2:

Phân bố bệnh nhân nhập viện theo nhóm tuổi........................35

Biểu đồ 3.3:

Phân bố tuổi thai khi sinh........................................................36

Biểu đồ 3.4:

Cân nặng khi sinh....................................................................36

Biểu đồ 3.5:

Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viện......................................37

Biểu đồ 3.6:

Các nguyên nhân gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ.......................37

Biểu đồ 3.7:

Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu.....................................38

Biểu đồ 3.8:

Thời điểm xuất hiện vàng da...................................................39

Biểu đồ 3.9 : Mức độ vàng da.......................................................................39
Biều đồ 3.10: Phân bố kiểu phân bạc màu.....................................................40
Biểu đồ 3.11: Mật độ gan..............................................................................40
Biểu đồ 3.12: Kích thước gan........................................................................40
Biểu đồ 3.13: Kích thước lách to...................................................................42
Biểu đồ 3.14: Triệu chứng xuất huyết...........................................................42
Biểu đồ 3.15: Mức độ tăng bilirubin.............................................................43
Biểu đồ 3.16: Phân bố giới tính giữa 2 nhóm................................................45
Biểu đồ 3.17: So sánh tuổi nhập viện trung bình giữa 2 nhóm.....................45
Biểu đồ 3.18: Khác biệt tuổi thai khi sinh giữa 2 nhóm................................46
Biểu đồ 3.19: So sánh cân nặng khi sinh giữa 2 nhóm BA và Non-BA........46

Biểu đồ 3.20: Tình trạng dinh dưỡng của 2 nhóm lúc nhập viện..................47
Biểu đồ 3.21: Thời điểm xuất hiện vàng da giữa 2 nhóm.............................47
Biểu đồ 3.22: Mức độ vàng da trên lâm sàng................................................48
Biểu đồ 3.23: Biểu hiện phân bạc màu ở 2 nhóm nghiên cứu.......................48
Biểu đồ 3.24: Phân loại phân bạc màu..........................................................49


Biểu đồ 3.25: Tỷ lệ có triệu chứng gan to ở 2 nhóm.....................................49
Biểu đồ 3.26: So sánh mức độ gan to giữa 2 nhóm.......................................50
Biểu đồ 3.27: Phân bố mật độ gan giữa 2 nhóm............................................50
Biểu đồ 3.28: Tỷ lệ có triệu chứng lách to....................................................51
Biểu đồ 3.29: Mức độ tăng bilirubin giữa 2 nhóm........................................51
Biểu đồ 3.30: Đường cong ROC với diện tích dưới đường cong (AUC) của
một số enzyme của gan.........................................................56


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Phân loại teo mật bẩm sinh theo Kasai.............................................6
Hình 1.2: Bảng màu phân................................................................................19


ĐẶT VẤN ĐỀ
Vàng da ứ mật (cholestasis - VDUM) là tình trạng vàng da đặc trưng bởi
tăng bilirubin trực tiếp trong máu, do sắc tố mật ứ đọng trong tế bào gan và
đường mật, dẫn đến bilirubin vào máu gây ra hiện tượng vàng da. Tỷ lệ vàng
da ứ mật gặp xấp xỉ 1/2500 trẻ sinh sống [1] Vàng da ứ mật do nhiều nguyên
nhân gây ra, bao gồm nguyên nhân do tắc nghẽn đường mật trong và ngoài
gan, nhiễm trùng, rối loạn chuyển hóa, ngộ độc và viêm gan sơ sinh vô căn…
[2],[3].

Biểu hiện lâm sàng không có sự khác biệt rõ ràng giữa các nguyên nhân,
thậm chí tương tự nhau. Bao gồm vàng da ở nhiều mức độ khác nhau kèm
theo nước tiểu sẫm màu, phân bạc hoặc nhạt màu, gan to, đôi khi có lách to và
dịch cổ chướng [3],[4].
Teo mật bẩm sinh là một trong các nguyên nhân cần được xác định sớm.
Thời điểm chẩn đoán, phẫu thuật teo mật bẩm sinh có ý nghĩa đặc biệt quan
trọng, quyết định kết quả điều trị phẫu thuật Kasai. Chẩn đoán sớm, tiến hành
phẫu thuật trước 60 ngày tuổi có tỷ lệ thành công cao và tiên lượng tốt về lâu
dài. Tuy nhiên, chẩn đoán phân biệt teo mật bẩm sinh với nguyên nhân gây
vàng da ứ mật khác còn gặp rất khó khăn [2].
Từ những năm 1970s, hầu hết các trường hợp vàng da ứ mật đều được
chẩn đoán là viêm gan sơ sinh vô căn (65%), chỉ có teo mật bẩm sinh là
nguyên nhân duy nhất khẳng định được chẩn đoán [5]. Nhờ sự phát triển của
các tiến bộ khoa học, nhiều kỹ thuật xét nghiệm mới như PCR, Realtime
PCR, giải trình tự gen, sắc ký phổ cao áp …được ứng dụng vào thực tiễn,
nhiều nguyên nhân gây vàng da ứ mật đã được xác định, đặc biệt là nhóm
bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa, di truyền.


Ở Việt Nam, cùng với xu thế chung của thế giới, sự tiến bộ của các kỹ
thuật chẩn đoán đã làm sáng tỏ nhiều nhóm nguyên nhân gây bệnh. Từ đó,
dẫn tới sự thay đổi của mô hình bệnh lý gan mật ở trẻ em. Từ thực tế đó
chúng tôi tôi đặt ra câu hỏi nghiên cứu:
1. Mô hình bệnh lý vàng da ứ mật ở trẻ em hiện nay tại Việt Nam là
như thế nào?
2. Đặc điểm nào giúp phân biệt sớm teo mật bẩm sinh với các nguyên
nhân gây vàng da ứ mật khác?
Xuất phát từ câu hỏi trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng hội chứng vàng da ứ mật ở trẻ em tại
bệnh viện Nhi Trung ương” với 2 mục tiêu nghiên cứu:

1. Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng hội chứng vàng da ứ mật
ở trẻ dưới 12 tháng tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm teo mật bẩm
sinh và không teo mật bẩm sinh.


CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Các khái niệm
Vàng da ứ mật (Cholestasis jaundice) là tình trạng vàng da trên lâm
sàng kèm theo tình trạng ứ mật do giảm bài tiết mật, hậu quả của quá trình
giảm sản xuất mật trong gan, giảm vận chuyển mật qua màng tế bào hoặc tắc
nghẽn cơ giới của đường mật. Xét nghiệm có tăng các chất chuyển hóa của
mật (bilirubin, acid mật, cholesterol) trong máu, trong đó tăng bilirubin trực
tiếp là đặc điểm nổi bật của vàng da ứ mật.
Tăng bilirubin trực tiếp: là tăng lượng bilirubin trực tiếp chiếm trên
20% mức bilirubin toàn phần khi mức bilirubin toàn phần ≥ 5mg/dL hoặc
bilirubin trực tiếp ≥1mg/dL (17µmol/L) khi bilirubin toàn phần < 5mg/dL[2]
1.2. Dịch tễ học:
Tỷ lệ mắc VDUM xấp xỉ khoảng 1/2500 trẻ sinh sống. Ứ mật gặp ở tất cả
các nhóm tuổi khác nhau. Tuy nhiên, ở nhóm tuổi sơ sinh và nhũ nhi dễ bị ứ
mật hơn do chức năng gan chưa trưởng thành và gan dễ tổn thương bởi các
tác nhân bên ngoài. Không có sự khác nhau rõ ràng về tỷ lệ vàng da ứ mật
giữa trẻ nam và trẻ nữ.
1.3. Sinh bệnh học:
Vàng da ứ mật là hậu quả của các rối loạn trong quá trình tổng hợp, bài
tiết và lưu thông dịch mật. Mật bao gồm nhiều thành phần như acid mật,
phospholipid, cholesterol, bilirubin, các kim loại nặng và các sản phẩm
chuyển hóa. Quá trình tổng hợp và vận chuyển mật phụ thuộc vào hệ thống
các chất vận chuyển qua màng riêng biệt, đa phần là các cơ chất và enzym

phụ thuộc ATP. Đột biến các gen điều khiển sự tổng hợp các chất vận chuyển
sẽ gây hậu quả tạo ra các sản phẩm lỗi mất chức năng, dẫn tới rối loạn chuyển
hóa và rối loạn quá trình bài tiết các thành phần của mật dẫn tới ứ mật.


Ứ mật cũng có thể xảy ra ở trong tế bào gan do suy giảm quá trình tổng
hợp acid mật. Một số acid mật có thể hòa tan trong môi trường nước, trong
khi một số chỉ có thể hoà tan nếu được gắn với các cơ chất tạo phức hợp,
chính sự ứ đọng các acid mật không tan trong nước tại tế bào gan là một trong
những nguyên nhân chính gây tổn thương tế bào. Quá trình tạo mật bao gồm
nhiều khâu tổng hợp và được điều hoà bởi cơ chế phức tạp. Các acid mật
được vận chuyển vào các vi quản mật qua các protein vận chuyển, tạo ra sự
chênh lệch áp lực thẩm thấu và chênh lệch nồng độ. Bất thường protein vận
chuyển gây ra một số bệnh như ứ mật trong gan tái phát lành tính và ứ mật
trong gan tiến triển có tính chất gia đình. Bất thường trong quá trình vận
chuyển muối mật sẽ gây tích tụ và gây tổn thương màng tế bào do tính oxy
hoá cao. Một cơ chế khác của ứ mật là tắc nghẽn cơ giới dòng chảy của mật ở
hệ thống đường mật ngoài gan gây hậu quả ứ mật trong gan.
1.4. Nguyên nhân:
Các nguyên nhân có thể được chia thành các nhóm sau:
- Nhóm nguyên nhân tắc nghẽn: Teo mật bẩm sinh, nang ống mật chủ,
sỏi ống mật chủ, hội chứng mật đặc, u…
- Nhóm nguyên nhân nhiễm trùng: vi khuẩn, virus (TORCH), virus viêm
gan A,B,C,D,E
- Nhóm nguyên nhân các bệnh liên quan đến chuyển hóa và gen
- Nhóm nguyên nhân do rối loạn tổng hợp và bài tiết mật
- Nhóm nguyên nhân ngộ độc: thuốc, TPN
- Nhóm nguyên nhân do mạch máu: Huyết khối tĩnh mạch gan (Budd
Chiari), thông động tĩnh mạch
- Nhóm nguyên nhân tự miễn: Viêm gan tự miễn, NH (Neonatal

Hemochromatosis)
- Các nguyên nhân khác.


1.4.1. Teo mật bẩm sinh

Teo mật bẩm sinh là nguyên nhân gây tắc nghẽn được xác định nhiều
nhất trong 3 tháng đầu sau đẻ. Tỷ lệ teo mật (Biliary Atresia - BA) thay đổi
theo các vùng miền khác nhau: xấp xỉ 1/6000 trẻ sinh sống ở Đài Loan,
1/12,000 ở Mỹ, 1/19,000 ở Canada và 1/18,000 ở Châu Âu[2].
Teo mật được phân làm 3 thể: thể không thành hội chứng (84%) gặp phổ
biến nhất, teo mật với ít nhất 1 dị dạng mà không cùng bên (6%), teo mật
thành hội chứng với các bất thường gặp ở 1 bên cơ thể (10%). Hai nhóm sau
thường liên quan với các bất thường về tim mạch (16%) và dạ dày ruột (14%)
nhưng nhóm không kèm theo bất thường cùng bên thường gặp những dị dạng
vùng tiết niệu sinh dục. Những bệnh nhân có bất thường 1 bên thường có bất
thường lách [6].
Nguyên nhân gây teo mật chưa được biết, nhiều giả thuyết đặt ra bao
gồm các đột biến gen gây ra dị dạng đường mật, nhiễm virus, ngộ độc, viêm
mạn tính hoặc tổn thương đường mật qua trung gian miễn dịch. Người ta thấy
rằng tăng bilirubin trực tiếp xuất hiện sớm hơn ngay sau sinh so với nhóm
chứng (không có ứ mật), gợi ý tổn thương đường mật xảy ra từ trước hoặc
sớm ngay sau sinh (nguyên nhân do trong tử cung hoặc liên quan đến gen)[7].
Trẻ teo mật thường hoàn toàn khỏe mạnh lúc sinh, vàng da tiến triển
trong vòng 8 tuần đầu sau sinh. Các đặc điểm khác như: phân bạc màu, gan
lách to và chắc. Một phần nhỏ trẻ có liên quan đến các bất thường bẩm sinh
như đảo ngược phủ tạng, đa lách. Xét nghiệm có tăng bilirubin trực tiếp, tăng
nhẹ hoặc trung bình men gan và tăng GGT tương xứng. Mô bệnh học có tăng
sinh đường mật, vi quản mật, thâm nhập tế bào viêm và mô xơ[8].
Siêu âm gan mật là xét nghiệm quan trọng nhất, các dấu hiệu quan trọng

bao gồm dấu hiệu dải xơ rốn gan (TC sign) ≥ 3 mm, túi mật nhỏ và co bóp


kém sau bữa ăn, hình ảnh túi mật bất thường, không quan sát thấy túi mật là
các dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán teo mật bẩm [9].
Phân loại của Kasai chia teo mật bẩm sinh thành 3 týp[10].
- Týp I: Teo ống mật chủ
- Týp IIa: Teo ống gan chung, thỉnh thoảng có một nang ở rốn gan nên
còn được gọi là teo mật có nang.
- Týp IIb: Teo ống gan chung và ống mật chủ
- Týp III: Teo ống gan phải và gan trái ở vị trí khoảng cửa, thường gặp
nhất chiếm tới 90%.

Hình 1.21: Phân loại teo mật bẩm sinh theo Kasai[10].
Thời điểm chẩn đoán teo mật rất quan trọng để có kết quả phẫu thuật
Kasai tốt. Nếu phẫu thuật trong vòng 60 ngày sau đẻ, xấp xỉ 70% bệnh nhân
sẽ được thiết lập lại dòng chảy mật, sau 90 ngày tỷ lệ này chỉ đạt dưới 25%
[5]. Chẩn đoán muộn teo mật vẫn còn là vấn đề toàn cầu vì nhiều lý do, sự
chồng chéo với vàng da sinh lý và không áp dụng sàng lọc sơ sinh. Tuổi phẫu
thuật Kasai ở Mỹ là 61 ngày và 44% vẫn trải qua phẫu thuật sau 60 ngày
tuổi[11]. Trong nghiên cứu ở Canada, tuổi phẫu thuật trung bình là 55 ngày


trong khi ở Châu Âu chẩn đoán muộn cũng là vấn đề đáng quan tâm và tuổi
phẫu thuật trung bình được báo cáo là 57-68 ngày.
Quản lý nhóm trẻ teo mật nhập viện muộn vẫn còn đang tranh cãi. Các
báo cáo dẫn lưu mật ruột thành công ở mốc trên 90 ngày tuổi đạt từ 1335%[11],[12],[13]. Trong một nghiên cứu trên nhóm 743 trẻ chẩn đoán teo
mật, tỷ lệ sống sau phẫu thuật không cần ghép gan sau 2,5,10,15 năm lần lượt
là 51,7%, 37,9%, 32,4% và 28,5%. Tuy nhiên, tỷ lệ sống giảm khi tuổi phẫu
thuật tăng từ trên ngưỡng 45 ngày đến 90 ngày. Nghiên cứu này cho thấy tầm

quan trọng của việc phát hiện sớm ứ mật nhằm cải thiện kết quả điều trị. Sàng
lọc sơ sinh phát hiện sớm teo mật hoặc theo dõi màu phân bằng thẻ màu phân
đã được sử dụng thành công ở Đài Loan[14].
1.4.2. Các nguyên nhân không teo mật

1.4.2.1. Bất thường cấu trúc đường mật
 Nang ống mật chủ (Choledochal Cyst)
Nang ống mật chủ (NOMC) là một bệnh hiếm với tỷ lệ mắc là
1/100,000-150,000 trẻ sinh sống. Ở Mỹ tỷ lệ mắc được báo cáo là 1/13,500
trẻ sinh sống và 1/15,000 ở Úc. Tỷ lệ cao đáng kể ở khu vực Châu Á với báo
cáo tỷ lệ 1/1000 trong đó 2/3 số ca xảy ra ở Nhật Bản. Lý do vì sao Châu Á
gặp nhiều hơn thì chưa rõ ràng. Ưu thế nữ gặp nhiều hơn nam, được báo cáo
nữ:nam là 4:1 hoặc 3:1. Phân bố của các týp cũng khác nhau: 50-80% là týp I,
2% là typ II, 1,4-4,5% typ III, 15-35% týp IV và 20% týp V.[13]
Biểu hiện lâm sàng thường gặp đau bụng, nôn, sờ thấy khối ở bụng. Một
số trường hợp chẩn đoán dựa trên siêu âm trước sinh, mà không có triệu
chứng trên lâm sàng.
Chẩn đoán dựa trên siêu âm ổ bụng và đánh giá sâu hơn bằng chụp cộng
hưởng từ hệ thống mật tụy (MRCP), chụp mật tụy ngược dòng qua nội soi
(ERCP) và/hoặc chụp mật tụy trong mổ. [15]


Cần phân biệt nang đường mật với teo đường mật có nang. Ở trẻ có nang
đường mật, đường mật trong gan thường bình thường hoặc giãn chứ không bị
xơ giống teo mật, phẫu thuật cắt bỏ nang chứ không áp dụng phẫu thuật
Kasai, thường tiến triển tốt hơn nhóm bệnh nhân teo mật[16],[17]. Siêu âm
kích thước nang to hơn, đường mật trong gan bị giãn và túi mật bình thường.
Cách xử trí tùy thuộc vào từng thể của nang và có kèm tình trạng tắc mật
hay không. Nhưng hầu hết các ca phát hiện trong giai đoạn sơ sinh đều cần
phải phẫu thuật. Cắt bỏ nang đường mật giúp ngăn chặn viêm đường mật

ngược dòng hoặc ung thư biểu mô tuyến đường mật. Một thử nghiệm ngẫu
nhiên chỉ ra rằng, xơ gan có khả năng tiến triển ở trẻ ngay cả không biểu hiện
triệu chứng và việc can thiệp phẫu thuật sớm ( dưới 1 tháng tuổi) thường tốt
hơn khi so với can thiệp muộn hơn (trên 1 tháng tuổi)[17]. Những bệnh nhân
nang đường mật có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật muộn sau
này ngay cả khi đã được phẫu thuật cắt nang, do đó cần theo dõi định kỳ bằng
các phương pháp chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm máu[13].
 Các nguyên nhân ngoài gan khác:
oHội chứng mật đặc (bệnh xơ nang - Cystic fibrosis)
oSỏi mật hoặc bùn mật
oCác khối u
oViêm xơ đường mật giai đoạn sơ sinh
1.4.2.2. Các bệnh do đột biến gen và rối loạn chuyển hóa
 Hội chứng Alagille: Là một bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể
thường đặc trưng bởi thiểu sản đường mật trong gan. Tỷ lệ mắc 1/30,000 trẻ
sinh sống.
Biểu hiện lâm sàng:[18] Biểu hiện bất thường ở nhiều cơ quan:
- Gan: Ứ mật mạn tính (94%)
- Tim mạch: tiếng thổi ở tim, hầu hết là hẹp động mạch phổi ngoại biên (92%)


- Xương: Đốt sống hình cánh bướm (67%)
- Mắt : vệt rìa giác mạc ( posterior embryotoxon)
- Bộ mặt dị thường: trán dô, sống mũi rộng, cằm nhọn, 2 mắt sâu, bộ mặt
hình tam giác ngược. (91%)
- Thận: Loạn sản thận cũng phổ biến (40%)
- Toàn thân: Suy dinh dưỡng thể còi cọc
Chẩn đoán trước đây đòi hỏi phải có thiểu sản đường mật trên sinh thiết
gan kèm theo 3/5 triệu chứng lâm sàng (ứ mật, tim, mắt, mặt, xương), ngoài
ra có thể gặp bất thương thận, mạch máu. Theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới,

giải phẫu bệnh không còn là tiêu chuẩn bắt buộc, chỉ cần 3/7 triệu chứng lâm
sàng đã có thể xác định chẩn đoán.
Nguyên nhân bệnh do đột biến gen JAG1 và NOTCH2 trong đó gen
JAG1 chiếm tới 98% và NOTCH2 chiếm 2%.
 Vàng

da ứ mật trong gan tiến triển có tính chất gia đình

(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) [19]
PFIC là nhóm bệnh rối loạn đơn gen, đột biến một trong các gen liên
quan đến kênh vận chuyển từ tế bào gan ra tiểu quản mật dẫn đến ứ mật tiến
triển và tổn thương gan. Bệnh có tăng đáng kể acid mật toàn phần trong máu.
Bao gồm 3 týp, trong đó PFIC type 1 và type 2 (do các đột biến gen
ATP8B và ABCB11), biểu hiện với GGT bình thường hoặc thấp không tương
xứng với mức độ ứ mật, kèm theo cholesterol bình thường hoặc thấp. PFIC3
(thiếu hụt ABCB4) tăng GGT và mức ứ mật thay đổi điển hình biểu hiện
muộn ở giai đoạn cuối 1 tuổi hoặc giai đoạn sớm thời niên thiếu.[20]
 Hội chứng ARC (Arthrogryposis Renal Dysfuntion Cholestasi):
Biểu hiện lâm sàng co cứng nhiều khớp, suy chức năng thận và ứ mật. Hội
chứng này trước đây được cho là hiếm, nhưng gần đây đã tìm thấy 7% trong số
những trẻ có ứ mật ở Hàn Quốc[21]. Rối loạn gây ra do đột biến nằm trên gen


VPS33B, di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường, nhiều bệnh nhân ở những gia
đình có cùng huyết thống. Ngoài 3 đặc điểm chính của bệnh, trẻ mắc bệnh còn
có chậm phát triển thể chất, da vẩy cá, bất thường hệ thần kinh trung ương và dị
tật tim, nhiễm trùng tái diễn, tiêu chảy.
Không giống những bệnh ứ mật khác, xét nghiệm GGT bình thường. Trẻ dễ
bị chảy máu và những bệnh nhân sau sinh thiết gan thường biểu hiện chảy máu
nặng. Bởi vậy, chẩn đoán cần dựa trên phân tích đột biến gen và nên tránh sinh

thiết tổ chức. Mặc dù mức độ nặng của bệnh có thể khác nhau, nhưng tất cả các
trẻ bị bệnh thường chết trong vòng 1 năm đầu sau đẻ.

 Bệnh thiếu hụt alpha-1-antitrypsin
Đây là nguyên nhân phổ biến gây vàng da ứ mật có tính chất di truyền ở
trẻ em. Tỷ lệ mắc 1/1600-1/2000 trẻ sinh sống ở các nước Âu Mỹ. Xấp xỉ
10%-15% trẻ sơ sinh bị bệnh có biểu hiện ứ mật và bệnh cảnh phổi hợp giữa
tổn thương tế bào gan mật và tắc nghẽn, tăng ALT, AST, GGT, ALP. Ứ mật
thường nặng và có thể biểu hiện phân nhạt màu dễ nhầm với BA. Nhiều bệnh
nhân xuất hiện xơ gan sớm, hết vàng da ở hầu hết các bệnh nhân ở mốc 4
tháng tuổi. Chẩn đoán dựa vào kiểu hình (bình thường MM; bất thường ZZ,
SZ; dị hợp tử MZ, MS). Cần ghi nhớ rằng, kiểu hình ZZ có thể không thấy bài
tiết mật trên chụp xạ hình và sinh thiết gan có thể thấy hình ảnh tắc nghẽn.
Bởi vậy, khi biết kiểu hình sớm có thể tránh sinh thiết gan không cần thiết.
Kiểm tra mức alpha-1-antritrypsin trong máu đi kèm với kiểu hình để phân
biệt những bệnh nhân có kiểu hình đồng hợp tử với alen Z hoặc dị hợp tử kép
SZ, cả 2 đều có tổn thương gan. Những bệnh nhân có kiểu hình MZ, MS, SZ
hoặc đồng hợp SS A1 không có ứ mật sớm trừ khi có liên quan với các
nguyên nhân khác. Nồng độ alpha-1-antitrysin đơn lẻ là test không chính xác
vì nó là 1 chất phản ứng trong giai đoạn cấp và khi cơ thể có bệnh nó có thể


tăng. Ghi nhớ, có một số ít trường hợp được báo cáo có sự trùng hợp giữa
thiếu hụt alpha-1-antitrypsin với teo mật.[2]
 Rối loạn tổng hợp acid mật
Hơn 14 enzym liên quan đến tổng hợp acid mật từ tiền thân
cholesterol. Rối loạn tổng hợp acid mật là một bệnh hiếm, nhưng nhiều
ca bệnh là dạng ứ mật có thể điều trị được. Không phải tất cả trẻ có
bất thường về gen đều gây ra rối loạn tộng hợp acid mật với biểu hiện
ứ mật và vàng da, một số có thể biểu hiện muộn về sau này. Bệnh

thường biểu hiện với GGT thấp hoặc bình thường. Acid mật toàn phần
trong máu thường thấp ngược lại với các tình trạng ứ mật khác. Xét
nghiệm sàng lọc ‘fast atom bombardment mass spectrometry” nước tiểu nên
được làm trước khi bắt đầu dùng ursodeoxycholic, xét nghiệm phân tích aicd
mật trong nước tiểu có thể giúp chẩn đoán nhanh khả năng có rối loạn chuyển
hóa acid mật. Xét nghiệm sinh học phân tử xác định đột biến gen mã hóa các
enzyme trong quá trình tổng hợp aicd mật. Điều trị với các sản phẩm cuối
cùng của quá trình tổng hợp aicd mật gồm acid cholic và chenodeoxycholic,
áp dụng với nhiều loại rối loạn chuyển hóa acid mật [2].
 Rối loạn chuyển hóa ty lạp thể:
Rối loạn ty lạp thể có thể xuất hiện ngay từ giai đoạn sơ sinh hoặc trẻ
nhỏ với biểu hiện tăng bilirubin trực tiếp và suy chức năng gan, tăng men gan,
hạ đường huyết, rối loạn đông máu và nhiễm toan lactic. Trẻ mắc bệnh
thường lơ mơ và nôn, các dấu hiệu thần kinh như khóc yếu, bú kém, giảm
trương lực cơ, ngừng thở và co giật[22]
 Thiếu hụt citrin:
Thiếu hụt citrin là bệnh do đột biến gen SLC25A13. Trẻ mắc bệnh
thường biểu hiện ứ mật trong gan nhất thời, thoái hóa mỡ lan toả và thâm
nhiễm các tế bào viêm trong nhu mô gan kèm xơ hóa gan, cân nặng khi sinh


thấp và chậm phát triển thể chất[23]. Thiếu hụt citrin là một nguyên nhân gây
vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ, xuất hiện sớm và hầu hết gặp ở trẻ em Châu Á[24].
Suy gan biểu hiện: giảm protid máu, giảm các yếu tố đông máu và/hoặc giảm
đường huyết. Các triệu chứng sẽ thuyên giảm khi điều trị bằng vitamin tan
trong dầu và sữa công thức không chứa đường lactose hoặc triglyceride chuỗi
trung bình (MCT). Khi trưởng thành và về già, một số bệnh nhân này có thể
xuất hiện tăng citrulline týp II trong máu, biểu hiện gan nhiễm mỡ, tăng
ammoniac máu và các triệu chứng liên quan thần kinh[25]
Ở Việt Nam, hiện nay bằng kỹ thuật PCR đã xác định được 4

kiểu đột biến gen thường gặp ở châu Á gây bệnh thiếu hụt citrin, có
thể ở dạng đồng hợp tử, dị hợp tử hoặc dị hợp tử kép. Đột biến c851854del14, c16381660dup23, IVS16ins3kb, IVS65G3, trong đó đột biến số 1
là hay gặp nhất.
 Các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
Một nhóm các bệnh rối loạn chuyển hóa được phân loại như các bệnh rối
loạn chuyển hóa bẩm sinh có biểu hiện ứ mật như galactosemia, tyrosinemia
typ 1. Các xét nghiệm ban đầu cần đánh giá khi nghi ngờ bao gồm: khí máu,
điện giải đồ, đường huyết, ammoniac, acid uric, acid lactic, aicd pyruvic (tỷ
suất L:P), thể ceton máu và trong nước tiểu: ceton niệu, 2-keto acid, giảm cơ
chất, acylglycine, pH, sulfites. Sàng lọc sơ sinh bệnh galactosemia và
tyrosinemia đã được làm ở một số nước để xác định bệnh trước khi biểu hiện
triệu chứng.
Tyrosinemia typ 1: là bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường, biểu
hiện lâm sàng là bệnh gan tiến triển nặng và kèm theo tổn thương thận. Biểu
hiện bệnh gan thường ở giai đoạn sớm kèm theo suy dinh dưỡng, gan to, vàng
da và men gan tăng nhẹ không tương xứng với tình trạng rối loạn đông máu
nặng. Điều trị bằng chế độ ăn không có phenylalanine và tyrosine, hạn chế


protein tự nhiên để làm giảm mức tyrosine và điều trị đặc hiệu với Nitisinone.
Nitisinone nên bắt đầu sớm ngay khi được chẩn đoán dựa trên có tăng
succinylacetone (SA) trong máu và nước tiểu.
Galactosemia: là bệnh do thiếu hụt các enzyme khác nhau, mỗi enzyme biểu
hiện lâm sàng khác nhau. Trong đó thiếu galactose-1-phosphate uridyl transferase
(GALT) là thể nặng và hay gặp nhất. Biểu hiện lâm sàng : vàng da do tăng bilirubin
trực tiếp và gián tiếp, gan lách to, nôn, đi ngoài phân lỏng, suy dinh dưỡng, toan
ống thận, thiếu máu huyết tán, đục thủy tinh thể và rối loạn đông máu, tình trạng
nhiễm trùng (thường do Ecoli). Các triệu chứng thường biểu hiện sớm trong vòng
vài ngày sau sinh khi được cho ăn sữa mẹ hoặc sữa bò[26].
Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh là đo hoạt tính GALT thiếu hoàn toàn.

Định lượng GALT trong hồng cầu là xét nghiệm giúp xác định chẩn đoán.
Điều trị chủ yếu là loại bỏ galactose ra khỏi chế độ ăn hàng ngày và các sản
phẩm sữa thay thế: như sữa đậu nành hoặc công thức sữa đạm thủy phân.

1.4.2.3. Các bệnh do căn nguyên nhiễm trùng
 Cytomegalovirus:

là căn nguyên gây nhiễm trùng bẩm sinh phổ biến

nhất, gặp ở 1-2% trẻ sơ sinh. Hầu hết các trẻ sơ sinh là không có triệu chứng,
5-10% trẻ có biểu hiện lâm sàng bao gồm cân nặng khi sinh thấp, não bé,
calci hóa quanh não thất, viêm màng mạch võng mạc và điếc. Gan to, tăng
bilirubin trực tiếp là đặc điểm nổi trội liên quan đến gan. Chẩn đoán nhiễm
CMV bẩm sinh được xác định nhờ nuôi cấy, PCR CMV từ dịch tỵ hầu, nước
bọt, máu, nước tiểu sớm từ ngay sau sinh. Xét nghiệm huyết thanh học tìm
kháng thể globulin miễn dịch đặc hiệu CMV (CMV IgM) có thể được theo
dõi nhưng giá trị yếu vì độ nhạy kém. Bằng chứng gần đây nhiễm CMV tại
thời điểm chẩn đoán teo mật bẩm sinh đã được báo cáo qua nhiều nghiên cứu,
nhưng vai trò của CMV có là nguyên nhân gây teo mật bẩm sinh hay không
thì vẫn còn đang tranh cãi[27].


 Nhiễm Rubella bẩm sinh:
Rubella là bệnh nhẹ và có khả năng tự khỏi tuy nhiên nhiễm trong thai kỳ
có thể gây ra nhiều dị tật cho thai. Nhiễm Rubella bẩm sinh thường gặp ở những
trẻ sinh bởi các bà mẹ chưa được tiêm phòng. Biểu hiện lâm sàng bao gồm điếc
cảm nhận, đục thủy tinh thể, bất thường tim mạch bẩm sinh (còn ống động mạch
lớn, thiểu sản động mạch phổi), các di chứng liên quan đến thần kinh và nội tiết.
Ở giai đoạn sơ sinh có thể thấy chậm tăng cân, gan lách to, giảm tiểu cầu, ban
trên da điển hình “blueberry muffin” phản ánh sự tạo máu ngoài tủy và tăng

bilirubin trong máu.

 Nhiễm giang mai bẩm sinh:
Nhiễm giang mai bẩm sinh do xoắn khuẩn Treponema pallidum truyền từ
mẹ qua rau thai. Bệnh có thể gây thai chết lưu, phù thai, đẻ non và di chứng về
sau. Tỷ lệ giang mai bẩm sinh cũng phản ánh tỷ lệ nhiễm giang mai của phụ nữ
tuổi sinh đẻ. Nhiều ca nhiễm bẩm sinh do mẹ không được khám sàng lọc trước
sinh, không được điều trị bằng penicillin hoặc điều trị không đúng trước hoặc
trong quá trình mang thai. Vì vậy, sàng lọc giang mai thường quy cho tất cả các
phụ nữ có thai là rất cần thiết.
 Các nhiễm trùng khác:
Virus toxoplasmosis và herpes cũng có thể gây ra vàng da ứ mật sớm ở trẻ
sơ sinh kèm theo rối loạn đông máu và chậm phát triển. Khai thác chi tiết tiền sử
thai kỳ, trao đổi giữa bác sỹ sản khoa và bác sỹ sơ sinh về bất thường của bánh
rau có thể giúp phát hiện ra các tình trạng nhiễm trùng.
Virus viêm gan A,B,C thường không gây ra vàng da ứ mật. Rải rác các báo
cáo đơn lẻ về các ca bệnh nhiễm các virus này có vàng da ứ mật.
1.4.2.4. Nguyên nhân tự miễn.

Viêm gan tự miễn là tình trạng viêm gan mạn tính có thể tiến triển đến xơ
gan. Đặc trưng bởi tăng globulin và tìm thấy các tự kháng thể trong máu. Hầu
hết các trường hợp đáp ứng với điều trị thuốc điều hòa miễn dịch.


Bao gồm 2 týp 1 và 2
- Týp 1: thể điển hình tìm thấy kháng thể kháng nhân (ANA) và/hoặc kháng
thể kháng cơ trơn (ASMA) trong máu

- Týp 2: hiện diện của kháng thể kháng tiểu thể gan thận (ALKM-1)
và/hoặc kháng thể của kháng nguyên bào tương tế báo gan (ALC-1 hoặc LC-1)

- Hội chứng chồng lấp: Viêm gan tự miễn có các biểu hiện lâm sàng và huyết
thanh học của viêm gan tự miễn và viêm gan mạn tính, đặc biệt là xơ gan mật tiên
phát hoặc viêm đường mật xơ hóa tiên phát. Sự phân loại chúng còn đang gây tranh
cãi. Hội chứng chồng lấp này thấy ở trẻ em nhiều hơn ở người lớn.

1.4.2.5. Nguyên nhân do ngộ độc
 Ngộ độc Paracetamol: Ngộ độc paracetamol là nguyên nhân phổ biến
nhất gây suy gan tối cấp. Thuốc gây độc gan trực tiếp tùy thuộc vào liều. Uống
quá liều paracetamol gây vượt quá khả năng chuyển hóa thải độc của gan liên
quan đến sulphat và glucuronide. Chuyển hóa bổ sung qua con đường P450
cytochrome

sản

sinh

chất

chuyển

hóa

trung

gian

là

N-acetyl-p-

benzoquinoneimine (NAPQI), mất độc tính khi kết hợp với glutathione. Do đó
tăng chuyển hóa qua con đường này sẽ làm kiệt quệ nguồn glutathione trong cơ
thể, dẫn tới ứ đọng NAPQI ngăn cản hoạt động của ti thể, gây chết tế bào.
 Ngộ độc aspirin: Tác dụng độc gan nhẹ, không có triệu chứng lâm sàng
và hồi phục hoàn toàn. Cơ chế chính xác gây tổn thương gan vẫn chưa được biết
rõ, nhưng khi khả năng chuyển hóa thuốc của cơ thể đã bão hòa, thuốc gây độc
tùy liều. Aspirin có thể gây hội chứng Reye, là một bệnh não cấp không do viêm
phối hợp với tổn thương gan (tăng transaminase, ammoniac và thoái hóa mỡ trên
mô bệnh học), xảy ra cấp tính mà nguyên nhân đến nay vẫn chưa xác định được.

 Một số thuốc kháng sinh: Erythromycin, Tetracycline, Flucoxacillin
 Thuốc chống lao: Isoniazide, Rifampicin, Pyrazinamide


 Thuốc chống co giật: Phenytoin, Carbamazepine, acid valproic
(Depakine)

 Một số thuốc đường tiêu hóa: Nhóm thuốc kháng H2 và ức chế bơm
proton PPI đều có thể gây tổn thương gan. Cả cimetindin và ranitidine đều gây
tổn thương gan nhẹ, hồi phục khi ngưng thuốc, ít gây biến chứng nặng ở trẻ em
1.4.2.6. Viêm gan sơ sinh vô căn:
Viêm gan sơ sinh vô căn (còn gọi viêm gan tế bào khổng lồ), là một trong
những nguyên nhân hay gặp gây vàng da ứ mật ở trẻ sơ sinh. Được định nghĩa là
tình trạng tăng bilirubin trực tiếp kéo dài mà không tìm được nguyên nhân rõ
ràng sau khi đã loại trừ các nguyên nhân nhiễm trùng và bệnh chuyển hóa hoặc
liên quan đến gen. Sinh thiết gan thấy tổn thương gồm các tế bào khổng lồ nhiều
nhân, viêm lan tỏa thâm nhiễm các bạch cầu lympho, bạch cầu hạt, bạch cầu ưa
acid, nhưng không thấy tăng sinh đường mật. Những đặc điểm này có thể gặp
trong các bệnh cảnh khác như thiếu hụt alpha-1-antitrypsin (AAT) và PFIC. Tuy

nhiên, với sự phát triển của các phương pháp và xét nghiệm chẩn đoán mới,
nhiều rối loạn đặc hiệu đã được xác định thêm, tỷ lệ viêm gan sơ sinh vô căn đã
giảm hẳn và trở nên ít gặp hơn.

1.5. Biểu hiện lâm sàng
Gan là một tạng lớn nhất trong cơ thể, đảm nhiệm vô số các chức năng
trong đó có chức năng tạo và bài tiết mật. Bài tiết mật có ý nghĩa quyết định
trong việc điều chỉnh cân bằng cholesterol, đào thải các độc tố, cũng như tiêu
hóa chất béo, các vitamin tan trong dầu và quá trình hấp thu tại ruột. Suy giảm
quá trình tổng hợp và bài tiết mật sẽ dẫn đến ứ đọng các thành phần của mật ở
trong gan, gây hậu quả hủy hoại tế bào gan. Vàng da ứ mật kéo dài có thể dẫn
tới tổn thương gan tiến triển, xơ gan và cuối cùng là suy gan. Thêm vào đó, ở
trẻ vàng da ứ mật, do mật không được bài tiết xuống ruột sẽ dẫn tới rối loạn
hấp thu chất béo và các vitamin tan trong dầu, gây chậm phát triển thể chất,