Nghiên cứu điều trị ung thư dạ dày giai đoạn sớm và loạn sản niêm mạc dạ dày độ cao bằng kỹ thuật cắt tách dưới niêm mạc qua nội soi

1

VIÊM TUỴ TỰ MIỄN
1. Tổng quan:
Viêm tuỵ tự miễn dịch (AIP) lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1995
bởi Yoshida [1], đáp ứng đầy đủ được định nghĩa của một bệnh tự miễn bao
gồm tăng globulin máu, có kháng thể trong huyết thanh và đáp ứng với điều
trị corticoid. Năm 2001, Hamano phát hiện tăn IgG4 trong huyết thanh ở các
bệnh nhân AIP[2]. Bệnh này là một dạng viêm tụy mạn tính đặc trưng bởi
vàng da tái phát nhiều đợt, đồng thời với các tổn thương tự miễn khác ngoài
tuỵ, hình ảnh mô học có sự xâm nhập các TB lympho dạng lymphocyte-tương
bào (lymphoplasmacytic) đi kèm với xơ hoá và đáp ứng tốt với corticosteroid
[3]. Các triệu chứng, xét nghiệm máu, và hình ảnh lâm sàng của AIP thường
gần giống với các dấu hiệu của ung thư tụy, u lymphoma ác tính và các loại
viêm tụy khác.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên cho AIP đã được thiết lập ở Nhật
Bản năm 2002, sửa đổi năm 2006, và sửa lại trong năm 2011. Trong giai đoạn
này, khái niệm AIP được công nhận trên toàn thế giới,và các tiêu chuẩn chẩn
đoán xác định đã được công bố ở Hàn Quốc, Hoa Kỳ, Đức, và Ý. Tuy nhiên,
các tiêu chuẩn này không thống nhất và khác nhau giữa các quốc gia.[4]
Nói chung, AIP gồm có 2 typ: type 1 AIP đặc trưng bởi hình ảnh mô
học của viêm tuỵ lympho-tương bào xơ hoá (lymphoplasmacytic sclerosing
pancreatitis - LPSP), và typ 2 AIP là viêm ống tuỵ chính tự phát (idiopathic
ductcentric pancreatitis - IDCP) đặc trưng bởi tổn thương biểu mô ống tuỵ do
bạch cầu hạt. Type 1 AIP hiện đang được xem như là biểu hiện tụy của bệnh
hệ thống liên quan đến IgG4 (IgG4-Related diseases), trong khi type 2 thường
không liên quan đến hoạt động của IgG4 hoặc các tổn thương ngoài tuỵ liên
quan với IgG4, thường đi kèm với viêm loét đại trực tràng chảy máu[5,6]. Tỷ


2

lệ mắc của typ 1 và typ 2 AIP khác nhau đáng kể giữa các nước phương Đông
và phương Tây. Nhiều hội nghị khoa học và hội nghị đồng thuận đã được tổ
chức nhằm thống nhất tiêu chuẩn chẩn đoán AIP, 2008 ở Châu Á và đến năm
2011bộ tiêu chuẩn ICDC (international concensus diagnostic criteria ) được
thống nhất trên toàn thế giới. Cho đến hiện nay, ICDC vẫn được đánh giá là
tiêu chuẩn có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất trong chẩn đoán AIP [7].
2. Dịch tễ học:
AIP là một bệnh hiếm gặp với tỷ lệ hiện mắc là 2,2/100.000 dân và tỷ
lệ mới mắc hàng năm là 0,9/100.000 dân ở Nhật Bản. Typ 1 AIP phổ biến
nhất trên toàn thế giới, tại Hoa Kỳ chiếm hơn 80% các trường hợp AIP. Typ
2 AIP tương đối phổ biến hơn ở Châu Âu, mặc dù typ 1 AIP vẫn chiếm tỷ lệ
cao hơn. Một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy tỷ lệ AIP typ 1 gấp 16 lần
typ 2. [8]
Typ 1 AIP thường gặp ở người cao tuổi, tuổi trung bình phát hiện bệnh
ở Nhật là 63. Nam giới mắc nhiều hơn nữ giới, tỷ lệ giới 3,7:1 ở Nhật, 4,5:1 ở
Trung Quốc. Ngược lại với typ 1 AIP; typ2 AIP có tỷ lệ mắc giữa 2 giới cân
bằng[8].
3. Cơ chế bệnh sinh liên quan với IgG4:
IgG4 là một kháng thể đặc biệt trong cả cấu trúc và chức năng. Phân tử
này chiếm dưới 5% tổng số IgG ở người khỏe mạnh và là IgG ít phổ biến
nhất[10]. Khác với IgG1, IgG2 và IgG3, nồng độ huyết thanh IgG4 ổn định ở
người bình thường[11,12]. Mặc dù chuỗi nặng IgG4 giống đến 95% với các
IgG khác, nhưng sự khác biệt về acid amin trong chuỗi nhẹ đã dẫn đến sự kết
hợp yếu của IgG4 với cả C1q và Fcγ. Do đó, về mặt lý thuyết, IgG4 không
kích hoạt được bổ thể qua con đường cổ điển một cách hiệu quả và thường
được coi là chỉ đóng vai trò hạn chế trong việc kích hoạt miễn dịch.


3

Đặc trưng chỉ có ở IgG4 là phản ứng trao đổi một nửa kháng thể của
nó, còn được gọi là sự phân tách kháng nguyên đoạn Fab-arm[15]. IgG4 dễ
dàng tạo ra các liên kết disulfide giữa 2 chuỗi nặng ở khu vực bản lề của nó,
ngược lại với các IgG khác, các liên kết disulfid giữa các chuỗi nặng của phân
tử IgG4 không ổn định (hình 1) [16.10]. Liên kết này có thể bị tách ra và một
đơn nguyên chuỗi nặng trên IgG4 có thể kết hợp ngẫu nhiên với một đơn
nguyên chuỗi nặng của IgG4 khác. Như vậy, kháng thể không đối xứng với
hai vị trí kết hợp kháng nguyên khác nhau được hình thành. 18 Kết quả các
phân tử IgG4 không thể liên kết các kháng nguyên, do đó mất đi khả năng
hình thành phức hợp miễn dịch (Hình 1) [11,15]. Trong một số trường hợp,
IgG4 có thể gắn kết phần Fc của các kháng thể IgG khác, đặc biệt là các phân
tử IgG4 khác.[10,11,19]. Sự tương tác giữa IgG4 và IgG xảy ra giữa các vùng
hằng định Fc.[20] Quá trình này có thể đóng góp vào chức năng kháng viêm
của phân tử.

Hình1: Đặc trưng sinh học của IgG4


4

* Giai đoạn kích hoạt miễn dịch: Hiện nay có nhiều giả thuyết kích hoạt
miễn dịch của bệnh liên quan IgG4. Thứ nhất, các yếu tố nguy cơ liên quan
đến gen. Các nghiên cứu về kháng nguyên leucocyte người (HLA) ở người
Nhật gợi ý có thể có mối liên quan giữa haplotype DRB1*0405-DQB1*0401
và AIP [9]. Nghiên cứu của Hàn Quốc cho thấy việc thay thế acid aspartic
bằng một loại acid khác ở DQB1 57 dường như là một yếu tố di truyền quan
trọng trong sự tái phát của AIP [10]. Kháng nguyên kết hợp lympho T độc
4( Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 ,CTLA-4) biểu hiện trên tế
bào T CD4 + và CD8 + là một yếu tố quan trọng trong hoạt động tế bào T.

Nó ngăn chặn sự gia tăng tế bào T, sản sinh cytokine gây viêm, thiết lập
ngưỡng kích hoạt tế bào T và ấn định chết theo chương trình (apoptosis) trong
các tế bào T đã hoạt hóa.
Thứ hai, cơ chế mô phỏng phân tử. Người ta thấy có một sự đồng nhất
đáng kể giữa carbonic anhydrase II ở người và alpha-carbonic anhydrase của
Helicobacter pylori. HLA DRB1*0405 có nhiều phân đoạn giống nhau giữa
người và H.Pylori, vì vậy, theo lý thuyết nhiễm H. pylori có thể kích hoạt AIP
thông qua mô phỏng phân tử ở những người có yếu tố di truyền phù hợp [13].
Thứ ba, cơ chế tự miễn dịch. Nhiều kháng thể được phát hiện có liên
quan đến AIP, bao gồm anti-heat shock protein 10 (HSP-10), anti-amylase
alpha, anti-carbonic anhydrase II, anti-lactoferrin, anti-carbonic anhydrase IV,
anti-plasminogen binding protein (anti-PBP) và

anti-pancreatic secretory

trypsin inhibitor. Nghiên cứu trên động vật cho thấy tiêm dưới da carbonic
anhydrase II và lactoferrin có thể gây ra các tổn thương hệ thống tương tự như
AIP ở người như viêm tụy, viêm thận kẽ và viêm tuyến nước bọt. Trên mô
bệnh học, các tổn thương hệ thống giống AIP ở người cũng được phát hiện,


5

như sự gia tăng đáng kể số lượng và kích thước của các ổ thâm nhiễm tế bào
lympho [12].
* Giai đoạn đáp ứng miễn dịch: TB Th2 đáp ứng mạnh hơn bình thường
với các kích thích, bằng cách giải phóng các cytokine thông qua RNA thông
tin, bao gồm IL-4, IL-5, IL-10 và IL-13. Nhiều TB lympho biểu hiện IL-4
hoặc IL-10 đã được xác định tại mô tổn thương. Tăng TB bạch cầu ưa toan và
nồng độ IgE đã được phát hiện trên bệnh nhân AIP, cũng do tác dụng thông

qua các cytokine của Th2.
Một đặc điểm miễn dịch khác của AIP là hoạt hoá TB T điều hoà (Treg).
Đây là điểm ngược với con đường miễn dịch cổ điển, chức năng của TB T
điều hoà bị suy yếu. Sự hoạt hoá TB T điều hoà được chứng minh bằng biểu
hiện mức độ cao của mRNA P3 (FOXP3) trong mô tổn thương so với mức độ
biểu hiện tự miễn cổ điển, cũng như thâm nhiễm nhiều hơn TB Treg
CD4+CD25+ tại vị trí ảnh hưởng và tăng số lượng TB TregCD4+CD25+
trong máu ngoại vi. Bên cạnh IL-10 được sản xuất TB Treg và lympho Th2,
yếu tố tăng trưởng TGF-β cũng tăng trong AIP. TGF-β có thể đóng vai trò
quan trọng trong quá trình xơ hoá tuỵ của AIP. Các cytokine này cũng có thể
được sản xuất bởi các TB khác, bao gồm cả TB B điều hoà.


6

Hình 2: Sơ đồ mô tả cơ chế bệnh sinh bệnh liên quan IgG4.
Vai trò của IgG4: Nồng độ IgG4 dư thừa tại huyết thanh và TB mô tổn
thương được giải thích theo hai cơ chế. Thứ nhất, các kháng thể hoạt động
như globulin miễn dịch phá huỷ mô. Thứ hai, sự dư thừa IgG4 đơn giản là sự


7

biểu hiện quá mức của kháng thể này với một kích thích ban đầu chưa rõ.
Mục đích của kháng thể là hoàn thành chức năng kháng viêm. Và mặc dù các
kháng thể IgG4 đặc hiệu cho AIP chưa được xác định rõ, nhưng vai trò của
chúng là đáp ứng với kích thích viêm.[12]
3. Phân loại viêm tuỵ tự miễn:
3.1. Viêm tuỵ tự miễn typ 1 (AIP typ 1):
Typ 1 AIP có đặc điểm mô học giống LPSP bao gồm : (1) thâm nhiễm

nhiều lympho dạng lympho-tương có IgG4 + (> 10 tế bào /HPF); (2) xơ hóa
dạng lốc xoáy storiform) và (3) viêm tắc tĩnh mạch [14].
Typ 1 AIP là biểu hiện tụy của bệnh tự miễn IgG4 (IgG4-RD) . Do đó,
một loạt các tổn thương hệ thống với thâm nhiễm các tế bào IgG4 dương tính
xuất hiện đồng thời hoặc liên tiếp, kết hợp với tăng nồng độ IgG huyết thanh
(> 135 mg / dl) và các kháng thể huyết thanh dương tính. Các tổn thương hệ
thống này bao gồm viêm xơ chít hẹp đường mật (60%), viêm tuyến nước bọt
(14%), xơ hoá sau phúc mạc (10%), viêm phổi kẽ (8%) và viêm thận kẽ (8%)
và nhiều cơ quan khác cũng được công nhận như các mục tiêu gây tổn thương
của IgG4-RD hoặc AIP typ 1[15]. Đáp ứng với liệu pháp corticosteroid
thường đạt 97% -98%(<2 tuần); tuy nhiên, tỷ lệ tái phát cao 56% trong vòng 1
năm bắt đầu steroid và 92% trong vòng 3 năm[16,17].
3.2 Viêm tuỵ tự miễn typ 2 (AIP typ 2):
AIP typ 2 được coi là một bệnh tụy đặc biệt, đặc trưng về mô học là
viêm ống tuỵ chính với sự xâm nhập lớp biểu mô của bạc cầu hạt (GEL) [18].
Typ 2 AIP thường xuất hiện cùng với viêm ruột (16% -30%) [18]. Đáp ứng
với điều trị corticoid rất tốt giống như typ 1, nhưng typ 2 AIP hiếm khi tái
phát (Bảng 5) [19].
Bệnh nhân AIP type 2 không có các dấu hiệu huyết thanh tự miễn. Do đó,
việc phân loại AIP 2 như một thể lâm sàng của AIP vẫn còn đang tranh cãi. Tuy


8

nhiên, sự lắng đọng của C3c và IgG trong màng đáy của ống tụy gây tổn thương
ống tuỵ giống như tổn thương do cơ chế miễn dịch của AIP typ 1[21].
Bảng 1: So sánh một số đặc điểm AIP typ 1 và typ 2
Phân bố
Tuổi
Giới

Lâm sàng
Chẩn đoán hình ảnh

Typ 1 AIP
Châu Á>Châu Âu, Mỹ
60-70

Typ 2 AIP
Châu Âu>Mỹ>Châu Á
40-50

Nam > Nữ
Vàng da, đau bụng

Nam = Nữ
Vàng da, đau bụng

Tuy to (toàn bộ hoặc khu

Tuy to (toàn bộ hoặc khu

trú)
Xét nghiệm huyết thanh IgG4, IgG, một số KT khác
Mô bệnh học
LPSP
Tổn thương ngoài tuỵ Viêm xơ đường mật, viêm
(OOI)

tuyến nước bọt, xơ hoá sau

Đáp ứng corticoid
Tái phát

phúc mạc, viêm thận kẽ
Tốt
Cao

trú)
Âm tính
IDCP do GEL
Viêm ruột

Tốt
Hiếm

AIP: viêm tuỵ tự miễn, LPSP: viêm tuỵ xơ hoá lympho-tương bào, IDCP: viêm ống tuỵ
chính tự phát, GEL: tổn thương biểu mô do bạch cầu hạt

4. Lâm sàng:
Các triệu chứng lâm sàng trong AIP thường không đặc hiệu, vàng da là
triệu chứng thường gặp nhất. Một nghiên cứu hệ thống gần đây ở Trung Quốc
cho thấy vàng da chiếm 63,4% trong 706 bệnh nhân nghiên cứu [20]. Điều
này tương đối phù hợp với những nghiên cứu trước đây với 731 bệnh nhân,
trong đó vàng da chiếm 75% và 47% bệnh nhân với typ 1 và typ 2 AIP [8].
Bệnh nhân có AIP typ 2 có thể có đau bụng mức độ nặng (68% so với
41%) so với bệnh nhân AIP typ 1. Đau bụng ở typ 1 AIP thường được mô tả là
nhẹ, không trầm trọng như đau bụng trong viêm tụy cấp hoặc đợt cấp viêm
tụy mạn [8,20].

9

Bệnh nhân cũng có thể có các triệu chứng của các bệnh lý tự miễn đi
kèm đã nêu trên. Các triệu chứng khác bao gồm đau lưng, sụt cân và mệt mỏi.
5. Chẩn đoán viêm tuỵ tự miễn:
Chẩn đoán bao gồm các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đánh giá nhu
mô tụy, dựng hình ống tuỵ, đánh giá tổn thương ngoài tụy; xét nghiệm huyết
thanh học; mô bệnh học và đáp ứng với liệu pháp steroid (Bảng 1,2). Mặc dù
các mục chẩn đoán rất giống nhau, tuy nhiên phương pháp hoặc cách tiếp cận
để phân tích từng phát hiện khác nhau tùy thuộc vào quốc gia. Ví dụ, ở Nhật
Bản, chụp tụy ngược dòng (endoscopic retrograde pancreatography - ERP)
được ưu tiên và là phương pháp bắt buộc phải có khi chẩn đoán AIP , ngược
lại ở các nước Châu Âu lại ít sử dụng do lo ngại nguy cơ gây viêm tụy, trong
khi tại Hoa Kỳ sinh thiết tuỵ là phương pháp thường quy để chẩn đoán AIP.
Những khác biệt trong phương pháp chẩn đoán dường như phản ánh các tiêu
chí chẩn đoán khác nhau hoặc sơ đồ chẩn đoán được sử dụng bởi mỗi quốc
gia [4,12].
5.1. Chẩn đoán hình ảnh:
Chụp CT có tiêm thuốc cản quang hay MRI có sử dụng đối quang từ là
các phương pháp chẩn đoán hình ảnh phổ biến sử dụng trong chẩn đoán AIP.
Tuỵ tăng kích thước toàn bộ hoặc khu trú gặp trong cả hai loại AIP. Đánh giá
động học nhu mô tuỵ cho thấy tuỵ bắt đầu ngấm thuốc ở thì động mạch và thì
nhu mô, vẫn duy trì ở tĩnh mạch cửa và thì muộn[22]. Đặc điểm này rất quan
trọng trong việc chẩn đoán phân biệt ung thư tuỵ với đặc trưng ngấm thuốc
sớm thì động mạch và thải thuốc hết ở thì muộn. Điều này cũng áp dụng cho
siêu âm nội soi có tương phản khi đánh giá phân biệt giữa AIP và ung thư
tuỵ[23]. Trong trường hợp điển hình có thể tìm thấy hình ảnh “vành giảm tỷ
trọng ” (capsule-like rim), là một dải giảm tỷ trọng trên CT hoặc giảm tín hiệu
trên chuỗi xung T2 trên MRI chạy vòng quanh rìa của tuỵ , bản chất là mô tuỵ
bị xơ hoá[22].

10

Hình 3: Hình ảnh vành giảm tỷ trọng của AIP trên CT (nguồn:internet)
Siêu âm bụng và siêu âm nội soi có thể phát hiện các tổn thương sớm
của viêm tuỵ mạn, bao gồm các vùng tăng âm(91% -100%) hay dải tăng
âm(30% -81%), bờ tuỵ sắc gọn(15% -53%), và thành ống tụy chính tăng đậm
âm (30%). Những dấu hiệu này sẽ giảm sau khi điều trị corticoid
[16,24].Trong trường hợp AIP lan toả toàn bộ tuỵ, siêu âm có thể thấy toàn
bộ tuỵ giảm âm, không đi kèm với giãn ống tuỵ, hình ảnh này còn được gọi là
“tuỵ dạng xúc xích”.

Hình 4: Tuỵ dạng xúc xích với bờ sắc gọn của AIP trên CT (nguồn:internet)
Các nghiên cứu đo đàn hồi tuỵ không cho thấy kết quả thống nhất về độ
cứng của tổn thương tụy trong AIP [25].


11

Chụp tuỵ ngược dòng (ERP) có thể thấy hình ảnh hẹp ống tuỵ chính
(MPD) kéo dài nhưng không có tắc nghẽn hoặc hẹp khít, đây cũng chính là
đặc điểm phân biệt AIP với ung thư tuỵ. Nishino phân tích sự khác biệt các
kết quả ERP giữa AIP và ung thư tuỵ, cho thấy đoạn hẹp ống tuỵ chính dài ≥ 3
cm và sự xuất hiện các nhánh tuỵ phụ trong đoạn hẹp là 2 đặc điểm phân biệt
AIP với ung thư tuỵ (với p <0.001). Thêm nữa , giãn ống tuỵ (≥ 4 mm) ở phía
trên vùng tổn thương thường gặp ở ung thư tuỵ hơn là AIP (87% và 11%) (p
<0.001)[26].

Hình 5: A: Ống tuỵ chính chít hẹp trên một đoạn dài trên ERP.

B: Ống tuỵ chính chít hẹp nhiều đoạn, kèm theo hẹp đường mật
đoạn ống gan chung trên MRCP (nguồn: Internet)
Chụp cộng hưởng từ có dựng hình mật tuỵ (MRCP) thường không quan
sát được rõ ràng đoạn hẹp ống tuỵ. Tuy nhiên, MRCP hoặc ERP đều có thể
chấp nhận được theo các tiêu chuẩn của Hàn Quốc và có thể không cần thiết
theo tiêu chuẩn của MayoClinic (HISORt) [27].
Chụp mật tuỵ ngược dòng (ERCP) thường dùng để chẩn đoán phân biệt
trong các trường hợp AIP không điển hình; đặc biệt khi không có đáp ứng rõ
rệt với liệu pháp corticoid, trường hợp ung thư tuỵ di căn hoặc đi kèm với
AIP [12]. ERCP còn có thể phát hiện chít hẹp đường mật trong và ngoài gan
trong viêm xơ chít hẹp đường mật, tổn thương thường đi kèm với AIP typ1.


12

Hình 4: Chít hẹp nhiều doạn đường mật trong gan trên ERCP
5.2 Xét nghiệm huyết thanh:
Xét nghiệm huyết thanh có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất trong chẩn
đoán AIP typ 1 là IgG4 (≥ 135 mg / dl, độ nhạy 86%, độ đặc hiệu 96%). Tuy
nhiên, IgG4 không chỉ tăng trong AIP, khoảng 10% ung thư tuỵ cũng có tăng
IgG4 huyết thanh hoặc tăng của số lượng các tương bào mang IgG4 [28].
Nhiều kháng thể khác nhau có thể xuất hiện trong AIP, như kháng thể
anti-lactoferrin, kháng thể anti-carbonic anhydrase II, kháng thể kháng
nhân(ANA) và yếu tố dạng thấp (RF) với các tỷ lệ lần lượt 75%, 55%, 60%
và 20-30% [50].
Bộ xét nghiệm bao gồm IgG + ANA + RF đạt độ nhạy lên đến 91%
tương tự như IgG4, nhưng độ đặc hiệu chỉ đạt 61% thấp hơn đáng kể so với
IgG4 [28].
Nồng độ các xét nghiệm huyết thanh (như IgG4, thụ thể IL2 hoà
tan...) thường tương quan thuận với mức độ hoạt động tự miễn và số lượng

các tổn thương hệ thống [29]. Đồng thời, trong các đợt tái phát của AIP typ
1 cũng ghi nhân sự tăng nồng độ IgG huyết thanh hoặc IgG4 [16]. Vì vậy,


13

những xét nghiệm huyết thanh này cũng có thể áp dụng cho việc theo dõi
bệnh nhân AIP typ 1.
5.3. Các tổn thương ngoài tuỵ trong AIP (OOIs):
Các tổn thương ngoài tuỵ thường gặp trong AIP typ 1 và có liên quan
đến mức độ hoạt động của bệnh. Tổn thương ngoài tụy phổ biến được thấy ở
AIP typ 1 bao gồm viêm xơ đường mật, viêm tuyến lệ, viêm phổi kẽ, viêm
thận kẽ, xơ hoá sau phúc mạc và hạch to vùng rốn gan.
Các tổn thương này thường có kết quả mô bệnh học giống như ở tuỵ,
bao gồm thâm nhiễm lympho dạng lympho-tương bào, xơ hoá, viêm hoại tử
tĩnh mạch và sự hiện diện của các tương bào có IgG4 dương tính [3].
Những tổn thương này có thể được phát hiện ngẫu nhiên trong chụp
CT, hay chụp toàn bộ cơ thể như chụp PET với

18F-

Fluoro-deoxyglucose hoặc

xạ hình với Gallium [30,31]. Những tổn thương ngoài tụy có thể nhầm lẫn
với u gan, phổi hay di căn ung thư tuỵ [32].
Sự xuất hiện OOIs ở bệnh nhân AIP đôi khi gây ra các tình trạng bệnh
nặng như hôn mê do phù tuyến yên hoặc nguy cơ xuất huyết do giảm tiểu cầu
gây ra bởi tình trạng giảm tiểu cầu miễn dịch (autoimmune thrombocytopenic
purpura) [3,12].
5.4. Mô bệnh học:

Tổn thương mô học của AIP typ 1 có đặc điểm của LPSP (viêm tuỵ
lympho-tương bào xơ hoá) bao gồm: (1) Thâm nhiễm lympho dạng lymphotương bào vào các tiểu thuỳ quanh ống tuỵ không phá hủy biểu mô ống tụy.
(2) Xơ hóa dạng xoắn quanh ống tuỵ và tĩnh mạch (storiform fibrosis). (3)
Viêm tắc tĩnh mạch. Không xuất hiện sự phá huỷ ống tuỵ và tổn thương thâm
nhiễm bạch cầu hạt. Nhuộm miễn dịch có thể phát hiện thấy TB có IgG4
dương tính (> 10 TB/ HPF) [5].
Typ 2 AIP thường cho thấy tổn thương mô học dạng IDCP (viêm ống
tuỵ chính tự phát). Trên tiêu bản mô bệnh học, thay vì các lympho-tương bào


14

và fibroblasts/myofibroblasts gặp trong AIP typ 1, là sự xuất hiện của tổn
thương thâm nhiễm bạch cầu hạt biểu mô (granulocytic epithelial lesions GELs), đặc trưng của IDCP. Những tổn thương này gây phá huỷ cấu trúc ống
tuỵ, ngay cả với ống tuỵ nhỏ và vừa, cũng như các tiểu thuỳ tuỵ. Không phát
hiện thấy các TB có IgG4 dương tính trong IDCP [6]. Hiện tại, chẩn đoán xác
định về AIP typ 2 bắt buộc dựa trên mô bệnh học và cần những chuyên gia
giải phẫu bệnh giàu kinh nghiệm (Bảng 3 và Hình 3)[6,12].

Hình 5: A: Thâm nhiễm các lympho-tương bào. B: xơ hoá dạng xoáy
(storiform). C: Viêm tắc tĩnh mạch. D: TB có IgG4 bắt màu nâu khi nhuộm.

Các mẫu bệnh phẩm có thể lấy được bằng sinh thiết qua siêu âm hoặc
siêu âm nội soi [33]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các mẫu mô lấy


15

bằng chọc hút kim nhỏ dưới hương dẫn của siêu âm nội soi (EUS-FNA) đã
cho phép chẩn đoán mô bệnh học của cả 2 loại AIP[34].

5.5. Chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý ác tính ở mật tuỵ:
Chẩn đoán loại trừ bệnh lý ác tính với AIP là cần thiết, đặc biệt trong
các trường hợp AIP không điển hình. Sinh thiết tuỵ làm giải phẫu bệnh là
phương pháp phổ biến nhất để chẩn đoán phân biệt. Chọc hút bằng kim nhỏ
qua siêu âm nội soi (EUS-FNA) cho phép chẩn đoán ung thư tuỵ với độ nhạy
trên 90% [35], chính điều này làm cho EUS-FNA trở nên công cụ hiệu quả
nhất để loại trừ ung thư tuỵ. Tuy nhiên, sinh thiết bằng kim cỡ lớn có thể làm
tăng khả năng chẩn đoán các trường hợp mô bệnh học AIP không điển
hình[34]. Điều tra toàn quốc của Nhật Bản năm 2012 cho thấy chẩn đoán mô
bệnh học của AIP khoảng 40% bằng EUS-FNA, 22% sau phẫu thuật và 18%
bằng sinh thiết qua da. Việc lựa chọn phương pháp thích hợp để đánh giá mô
bệnh học có thể giúp làm giảm số ca phẫu thuật không cần.[36]
AIP typ 1 thường kèm với viêm xơ đường mật, vì vậy cần chẩn đoán
phân biệt với ung thư đường mật. Sinh thiết đường mật hoặc chải đường mật
làm tế bào học qua ERCP là cần thiết, đặc biệt trong các trường hợp có chít
hẹp đường mật, phương pháp này có độ nhạy cao đối với ung thư đường mật
(77-92%) [37].
5.6. Điều trị thử bằng corticoid:
Đáp ứng với corticoid đạt 97% -98% ở cả 2 typ AIP; do đó, đây được
coi là một công cụ hữu ích trong chẩn đoán AIP. Đáp ứng với với điều trị
corticoid được đánh giá bằng sự cải thiện các triệu chứng lâm sàng, giảm kích
thước tuỵ cũng như giảm mức độ hẹp của ống tuỵ chính trên các phương pháp
chẩn đoán hình ảnh [16,17]. Moon (Hàn Quốc) thực hiện một thử nghiệm lâm


16

sàng, sử dụng corticoid kéo dài 2 tuần trên 22 bệnh nhân có tổn thương khối u
tụy không điển hình đối với AIP và được chụp CT và MRCP/ERCP sử dụng
để xác định đáp ứng của corticoid. 15 bệnh nhân có đáp ứng với corticoid

được chẩn đoán AIP, trong khi tất cả 7 bệnh nhân không có đáp ứng với
corticoid đều được khẳng định là có ung thự tuỵ [38].
Tuy nhiên cần lưu ý việc sử dụng corticoid cũng có thể che mờ các tổn
thương ở tuỵ làm việc chẩn đoán AIP trở nên khó khăn hơn, đặc biệt trong các
trường hợp có các tổn thương ngoài tuỵ biểu hiện nổi trội thường được chỉ
định corticoid sớm trước khi thiết lập chẩn đoán AIP.
Ngày nay, liệu pháp điều trị thử corticoid được coi như là một phần
trong chiến lược chẩn đoán viêm tuỵ tự miễn, xuất hiện trong các bộ tiêu
chuẩn chẩn đoán AIP. Nhưng các bác sĩ lâm sàng cũng cần cẩn thận trong
chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý ác tính, nhất là những trường hợp phân
biệt khó khăn bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, lúc này sinh thiết
làm mô bệnh học nên được ưu tiên.


17

Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đoán AIP typ 1 theo ICDC 2011
Chẩn đoán
Chẩn đoán
xác định typ 1
AIP

Chẩn đoán
ban đầu
Mô bệnh học
Hỉnh ảnh học

Đáp ứng với
corticoid
Chẩn đoán typ 1 AIP không

điển hình
Tiêu chuẩn
Hình ảnh nhu
mô tuỵ (P)
Hình ảnh ống
tuỵ (ERP) (D)

Bằng chứng hình
ảnh
Điển hình hoặc
không điển hình
Điển hình
Không điển hình
Không điển hình
Không điển hình

Mức 1
Điển hình: tuỵ to toàn bộ, ngấm
thuốc thì muộn
Hẹp dài >1/3 ống tuỵ chính hoặc
có nhiều đoạn hẹp, không có giãn
ống tuỵ phía trên đoạn hẹp
XN
huyết IgG4 > 2 lần giá trị bình thường
thanh (S)
Tổn thương A. MBH tổn thương ngoài tuỵ: có
ngoài
tuỵ bất kỳ 3 tiêu chí sau:
(OOI)
(I) Có thâm nhiễm lympho-tương

(chỉ cần A bào kèm xơ hoá, không có thâm
hoặc B)
nhiễm bạch cầu hạt
(II) Xơ hoá dạng xoáy lốc
(III) Viêm tắc tĩnh mạch
(IV) Nhiều TB có IgG4 dương tính
(>10TB/HPF)
B. Bằng chứng hình ảnh điển hình:
Ít nhất một tiêu chí sau:
(I) Hẹp một đoạn hoặc nhiều đoạn
đường mật mật trong và ngoài gan
(II) Xơ hoá khoang sau phúc mạc

Bằng chứng phụ thêm
Khẳng định LPSP (mức 1 H)
Bất kỳ tiêu chí mức1/mức2 (trừ D)
Từ 2 tiêu chí của mức 1 (+ D mức
2)
S/OOI mức 1 + Rt hoặc
D mức 1 + S/OOI/H mức 2 + Rt
S/OOI/H mức 2 + Rt
Mức 2
Tuy to cục bộ, ngấm thuốc thì
muộn
Hẹp một phần ống tuỵ, không có
giãn ống tuỵ phía trên đoạn hẹp
IgG4 từ 1- 2 lần giá trị bình thường
A. MBH tổn thương ngoài tuỵ bao
gồm cả sinh thiết đường mật: 2 tiêu
chí

(I) Có thâm nhiễm lympho-tương
bào và không có thâm nhiễm bạch
cầu hạt
(II)Nhiều TB có IgG4 dưương tính
(>10TB/HPF)

B. Bằng chứng về hình ảnh hoặc
thăm khác: ít nhất 1 tiêu chí
(I) Tăng kích thước tuyến nước
bọt/tuyến lệ hai bên
(II) Tổn thương thận dạng bệnh lý
IgG4-RD
Mô bệnh học LPSP và có ít nhất 3 tiêu chí sau:
LPSP và có 2 tiêu chí bất kỳ:
(H)
(I) Thâm nhiễm lympho-tương bào (I) Thâm nhiễm lympho-tương bào
quanh ống tuỵ và không có thâm quanh ống tuỵ và không có thâm
nhiễm bạch cầu hạt
nhiễm bạch cầu hạt
(II) Viêm tắc tĩnh mạch
(II) Viêm tắc tĩnh mạch
(III) Xơ hoá dạng xoáy lốc
(III) Xơ hoá dạng xoáy lốc
(IV) Nhiều TB có IgG4 dương tính (IV) Nhiều TB có IgG4 dương tính
(>10TB/HPF)
(>10TB/HPF)
Đáp ứng với Nhanh (≤2 tuần) đánh giá bằng hình ảnh học, hoặc lâm sàng có cải thiện
corticoid (Rt) tổn thương tại tuỵ và ngoài tuỵ

18

Bảng 3: Tiêu chuẩn chẩn đoán AIP typ 2 theo ICDC 2011
Chẩn đoán

Bằng chứng hình ảnh

Chẩn đoán xác định typ
2 AIP

Điển hình/Không điển hình

Chẩn đoán typ 2 AIP
không điển hình

Điển hình/Không điển hình

Tiêu chuẩn
Hình ảnh nhu mô tuỵ
(P)
Hình ảnh ống tuỵ (ERP)
(D)

Mức 1
Điển hình: tuỵ to toàn bộ,
ngấm thuốc thì muộn
Hẹp dài >1/3 ống tuỵ chính
hoặc có nhiều đoạn hẹp,
không có giãn ống tuỵ phía
trên đoạn hẹp

Bằng chứng phụ thêm
Khẳng định IDCP (mức 1 H)
hoặc Viêm ruột + H mức 2
+Rt
Viêm ruột/H mức 2 +Rt
Mức 2
Tuy to cục bộ, ngấm thuốc thì
muộn
Hẹp một phần ống tuỵ, không
có giãn ống tuỵ phía trên đoạn
hẹp

Tổn thương ngoài tuỵ
Viêm ruột có triệu chứng lâm
(OOI)
sàng
Mô bệnh học (H)
IDCP có đủ 2 tiêu chí sau: IDCP có đủ 2 tiêu chí:
(I) Thâm nhiễm thâm (I) Thâm nhiễm lympho-tương
nhiễm bạch cầu hạt vào bào quanh ống tuỵ và thâm
thành ống tuỵ, có/không nhiễm bạch cầu hạt
viêm khu trú do bạch cầu
hạt
(II) Không có hoặc ít TB có
(II) Không có hoặc ít TB có IgG4
dương
tính
IgG4
dương

tính (0-10TB/HPF)
(0-10TB/HPF)
Đáp ứng với corticoid Nhanh (≤2 tuần) đánh giá bằng hình ảnh học, hoặc lâm sàng
(Rt)
có cải thiện

6. Điều trị:
6.1. Corticoid:
Trọng tâm của điều trị AIP là sử dụng corticoid. Chỉ định corticoid khi
bệnh nhân AIP có vàng da, đau bụng, có hình ảnh tổn thương tuỵ, xuất hiện
các tổn thương tại cơ quan khác (như xơ hoá sau phúc mạc, viêm tuyến nước
bọt, bệnh thận IgG4, hạch tom viêm ruột...). Một nghiên cứu đa trung tâm lớn
(23 trung tâm) với 1064 bệnh nhân chẩn đoán AIP theo ICDC (type 1
n = 978; type 2 n = 86) từ 10 quốc gia khác nhau cho thấy hầu hết bệnh nhân
type 1 (99%) và type 2 (92%) AIP đều có cải thiện lâm sàng sau điều trị


19

corticoid [39]. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu hồi cứu trên 563 bệnh
nhân ở 17 trung tâm ở Nhật Bản, báo cáo tỷ lệ bệnh nhân bị AIP được giảm
98% khi điều trị bằng steroid [40]. Một số nghiên cứu báo cáo, không điều trị
corticoid, bệnh nhân AIP có thể tự thuyên giảm chiếm 27%, hay 9% ở các
bệnh nhân AIP không có vàng da[40]. Điều này cho thấy AIP là bệnh tiến
triển mạn tính, có thể tái phát nhiều đợt, đặc biệt với AIP typ 1, cần có chế độ
theo dõi dài hạn với nhóm bệnh này.
Phần lớn bệnh nhân AIP có vàng da cần phải đặt stent đường mật (71%
typ 1 và 77% typ 2 ). Các đợt tái phát phổ biến ở bệnh nhân AIP type 1 (31%)
hơn là type 2 (9%), đặc biệt khi có viêm xơ chít hẹp đường mật đi kèm có thể
xảy ra ở tụy hoặc đường mật, hoặc đồng thời cả hai [39]. Với những đợt tái

phát, có thể lặp lại liệu pháp corticoid.
6.2. Thuốc ức chế miễn dịch:
Azathioprine, methotrexat, mycophenolate mofetil có tác dụng ức chế
miễn dịch và thường được sử dụng như liệu pháp kéo dài tương tự corticoid,
cũng được áp dụng trong điều trị AIP[41]. Tuy vậy, có rất ít nghiên cứu so
sánh hay theo dõi dọc đánh giá tác dụng đơn lẽ cũng như phối hợp với
corticoid trong điều trị AIP.
6.3. Kháng thể đơn dòng:
Rituximab được sử dụng ban đầu ở những bệnh nhân không đáp ứng
với corticoid hoặc với mục đích giảm dùng corticoid kéo dài. Tác dụng của
rituximab được cho là có hiệu quả do nồng độ cao của IgG4 trong máu ngoại
vi[41]. Tuy nhiên, một vài nghiên cứu gần đây cho thấy dường như giả định
này dường như không đúng, hoặc ít chính xác hơn[42,43]. Thứ nhất, mục tiêu
của kháng thể đơn dòng tác dụng trên TB B tập trung vào tương bào sản xuất
IgG4, có vẻ như đã đạt được bằng cách làm suy giảm tất cả các TB CD20+ (ví
dụ như TB B), rút ngắn đời sống của các TB tạo ra IgG4. Nói cách khác,


20

tương bào sản xuất IgG4 sẽ tiến đến quá trình apotosis nhanh hơn. Khi các
tương bào này đã biến mất hết theo chương trình, chúng không thể xuất hiện
đầy đủ vì dưới tác dụng của rituximab, tiền chất của chúng là các TB B
CD20+ không có sẵn. Thứ hai, các nguyên tương bào IgG4+ (các TB có
IgG4+, CD38+, CD37+ và CD19lo+) dường như là một dấu ấn sinh học tốt
với AIP, tốt hơn so với nồng độ IgG4 huyết tương trong chẩn đoán và theo dõi
điều trị. Người ta đã ghi nhận trường hợp bệnh nhân AIP có số lượng cao
nguyên tương bào IgG4+ và nồng độ IgG4 huyết tương bình thường trong
giai đoạn tiến tiển của bệnh. Sau khi sử dụng rituximab, lượng nguyên tương
bào giảm nhanh chóng. Điều này hữu ích trong việc xác định thời điểm tái sử

dụng rituximab. Cần nhiều hơn những nghiên cứu để làm sáng tỏ vấn đề nay.
7. Kết luận:
Viêm tuỵ tự miễn là bệnh lý mạn tính hiếm gặp, được chia thành 2 thể
lâm sàng khác nhau, liên quan đến những rối loạn miễn dịch khác nhau. Chẩn
đoán AIP cần phối hợp giữa mô bệnh học, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm
huyết thanh, đánh giá các tổn thương khác ngoài tuỵ, loại trừ bệnh lý ác tính
và đánh giá đáp ứng với điều trị corticoid. Corticoid cũng là lựa chọn đầu tiên
trong điều trị viêm tuỵ tự miễn. Với AIP typ 1, cần theo dõi định kỳ, dài hạn
để đề phòng những đợt tái phát.


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, Watanabe S, Shiratori K, Hayashi N.
Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of
the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 15611568 [PMID: 7628283 DOI: 10.1007/BF02285209]

2.

Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Aka- matsu T,
Fukushima M, Nikaido T, Nakayama K, Usuda N, Kiyosawa K. High
serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N
Engl

J

Med

2001;

344:

732-738

[PMID:

11236777

DOI:

10.1056/NEJM200103083441005]
3.

Kamisawa T, Chari ST, Lerch MM, Kim MH, Gress TM, Shi- mosegawa
T. Recent advances in autoimmune pancreatitis: type 1 and type 2. Gut
2013; 62: 1373-1380 [PMID: 23749606 DOI: 10.1136/gutjnl-2012304224]

4.

Members of the Criteria Committee for Autoimmune Pan- creatitis JPS.
Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis (2011). Suizo 2012; 27:
17-25 [DOI: 10.2958/suizo.27.17]

5.

Notohara K, Burgart LJ, Yadav D, Chari S, Smyrk TC. Idiopathic
chronic pancreatitis with periductal lymphoplasmacytic infiltration:
clinicopathologic features of 35 cases. Am J Surg Pathol 2003; 27: 11191127 [PMID: 12883244 DOI: 10.1097/00000478-200308000-00009]

6.

Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T,
Matsui S, Yoshino T, Nakamura S, Kawa S, Hamano H, Kamisawa T,
Shimosegawa T, Shimatsu A, Nakamura S, Ito T, Notohara K, Sumida T,
Tanaka Y, Mimori T, Chiba T, Mishima M, Hibi T, Tsubouchi H, Inui K,
Ohara H. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease
(IgG4- RD), 2011. Mod Rheumatol 2012; 22: 21-30 [PMID: 22218969
DOI: 10.3109/s10165-011-0571-z]


7.

Naitoh I, Nakazawa T, Hayashi K, Miyabe K, Shimizu S, Kondo H, Y
oshida M, Y amashita H, Umemura S, Hori Y , Ohara H, Joh T. Clinical
evaluation of international consensus diagnostic criteria for type 1
autoimmune pancreatitis in comparison with Japanese diagnostic criteria
2011. Pan-creas 2013; 42: 1238-1244 [PMID: 24152949 DOI: 10.1097/
MP A.0b013e318293e628]

8.

Kamisawa T, Chari ST, Giday SA, et al. Clinical profile of autoimmune
pancreatitis and its histological subtypes: an international multicenter
survey. Pancreas 2011;40:809-14

9.

Kawa S, Ota M, Yoshizawa K, et al. HLA DRB10405- DQB10401
haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese

population. Gastroenterology 2002;122:1264-9.
10. Park do H, Kim MH, Oh HB, et al. Substitution of aspartic acid at
position 57 of the DQbeta1 affects relapse of autoimmune pancreatitis.
Gastroenterology 2008;134:440-6.
11. Umemura T, Ota M, Hamano H, et al. Association of autoimmune
pancreatitis with cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 gene polymorphisms
in Japanese patients. Am J Gastroenterol 2008;103:588-94.
12. Omiyale AO. Autoimmune pancreatitis. Gland Surgery. 2016;5(3):318326. doi:10.21037/gs.2015.11.02.
13. Guarneri F, Guarneri C, Benvenga S. Helicobacter pylori and
autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular
mimicry? J Cell Mol Med 2005;9:741-4.
14. Zhang L, Chari S, Smyrk TC, Deshpande V, Klöppel G, Kojima M, Liu
X, Longnecker DS, Mino-Kenudson M, No- tohara K, Rodriguez-Justo
M, Srivastava A, Zamboni G, Zen Y. Autoimmune pancreatitis (AIP)
type 1 and type 2: an international consensus study on histopathologic
diagnostic criteria. Pancreas 2011; 40: 1172-1179 [PMID: 21975436
DOI: 10.1097/MP A.0b013e318233bec5]
15. Deshpande V, Gupta R, Sainani N, Sahani DV, Virk R, Fer- rone C,


Khosroshahi A, Stone JH, Lauwers GY. Subclassi cation of autoimmune
pancreatitis: a histologic classification with clinical significance. Am J
Surg Pathol 2011; 35: 26-35 [PMID: 21164284 DOI: 10.1097/P
AS.0b013e3182027717]
16. Matsubayashi H, Yoneyama M, Nanri K, Sugimoto S, Shinjo K,
Kakushima N, Tanaka M, Ito S, Takao M, Ono H. Determination of
steroid response by abdominal ultrasound in cases with autoimmune
pancreatitis. Dig Liver Dis 2013; 45: 1034-1040 [PMID: 23906519 DOI:
10.1016/j.dld.2013.06.006]

17. Kamisawa T, Shimosegawa T, Okazaki K, Nishino T, Wata- nabe H,
Kanno A, Okumura F, Nishikawa T, Kobayashi K, Ichiya T, Takatori H,
Yamakita K, Kubota K, Hamano H, Okamura K, Hirano K, Ito T, Ko SB,
Omata M. Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis. Gut
2009; 58: 1504-1507 [PMID: 19398440 DOI: 10.1136/gut.2008.172908]
18. Klöppel G, Detlefsen S, Chari ST, longnecker DS, Zam- boni G.
Autoimmune pancreatitis: the clinicopathological characteristics of the
subtype with granulocytic epithelial lesions. J Gastroenterol 2010; 45:
787-793 [PMID: 20549251 DOI: 10.1007/s00535-010-0265-x]
19. Sah RP, Chari ST, Pannala R, Sugumar A, Clain JE, levy MJ, Pearson
RK, Smyrk TC, Petersen BT, Topazian MD, Taka- hashi N, Farnell MB,
Vege SS. Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus
type 2 autoimmune pancreatitis. Gastroenterology 2010; 139: 140-18;
quiz 140-18; [PMID: 20353791 DOI: 10.1053/j.gastro.2010.03.054]


20. Meng Q, Xin L, Liu W, et al. Diagnosis and Treatment of Autoimmune
Pancreatitis

in

China:

A

Systematic

Review.

PLoS

One

2015;10:e0130466.
21. Detlefsen S, Bräsen JH, Zamboni G, Capelli P, Klöppel G. Deposition of
complement C3c, immunoglobulin (Ig)G4 and IgG at the basement
membrane of pancreatic ducts and acini in autoimmune pancreatitis.
Histopathology

2010;

57:

825-835

[PMID:

21166697

DOI:

10.1111/j.1365-2559.2010.03717.x]
22. Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H, Tsuruta K, Okamoto A, Kamata N,
Funata N. Comparison of radiological and histo- logical ndings in
autoimmune pancreatitis. Hepatogastroen- terology 2006; 53: 953-956
[PMID: 17153461]
23. Imazu H, Kanazawa K, Mori N, Ikeda K, Kakutani H, Sumi- yama K,
Hino S, Ang TL, Omar S, Tajiri H. Novel quantita- tive perfusion
analysis with contrast-enhanced harmonic EUS for differentiation of
autoimmune

Gastroenterol

pancreatitis
2012;

from

47:

pancreatic

853-860

carcinoma.

[PMID:

Scand

22507131

J

DOI:

10.3109/00365521.2012.679686]
24. Okabe Y, Ishida Y , Kaji R, Sugiyama G, Y asumoto M, Naito Y,
Toyonaga A, Tsuruta O, Sata M. Endoscopic ultrasono- graphic study of
autoimmune pancreatitis and the effect of steroid therapy. J
Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 19: 266-273 [PMID: 21671062 DOI:

10.1007/s00534-011-0392-7]
25. Itokawa F, Itoi T, Sofuni A, Kurihara T, Tsuchiya T, Ishii K, Tsuji S,
Ikeuchi N, Umeda J, Tanaka R, Yokoyama N, Moriyasu F, Kasuya K,
Nagao T, Kamisawa T, Tsuchida A. EUS elastography combined with the
strain ratio of tissue elasticity for diagnosis of solid pancreatic masses. J
Gas- troenterol 2011; 46: 843-853 [PMID: 21505859 DOI: 10.1007/
s00535-011-0399-5]
26. Sugumar A, Levy MJ, Kamisawa T, et al. Endoscopic retrograde


pancreatography criteria to diagnose autoimmune pancreatitis: an
international multicentre study. Gut 2011;60:666-70.
27. Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, Tsuruta K, Okamoto A, Ko- dama M,
Kamata N. Can MRCP replace ERCP for the diag- nosis of autoimmune
pancreatitis? Abdom Imaging 2009; 34: 381-384 [PMID: 18437450 DOI:
10.1007/s00261-008-9401-y]
28. Ghazale A, Chari ST, Smyrk TC, levy MJ, Topazian MD, Takahashi N,
Clain JE, Pearson RK, Pelaez-Luna M, Petersen BT, Vege SS, Farnell
MB. Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis
and in distinguishing it from pancreatic cancer. Am J Gastroenterol
2007; 102: 1646-1653 [PMID: 17555461 DOI: 10.1111/j.15720241.2007.01264.x]
29. Matsubayashi H, Uesaka K, Kanemoto H, Asakura K, Kakushi- ma N,
Tanaka M, Kimura H, Ono H. Soluble IL-2 receptor, a new marker for
autoimmune pancreatitis. Pancreas 2012; 41: 493-496 [PMID: 22415671
DOI: 10.1097/MP A.0b013e31823a0d4c]
30. Matsubayashi H, Furukawa H, Maeda A, Matsunaga K, Kanemoto H,
Uesaka K, Fukutomi A, Ono H. Usefulness of positron emission
tomography in the evaluation of distribution and activity of systemic
lesions associated with autoim- mune pancreatitis. Pancreatology 2009;
9: 694-699 [PMID: 19684434 DOI: 10.1159/000199439]

31. Ozaki Y, Oguchi K, Hamano H, Arakura N, Muraki T, Kiyo- sawa K,
Momose M, Kadoya M, Miyata K, Aizawa T, Kawa S. Differentiation of
autoimmune pancreatitis from suspected pancreatic cancer by fluorine18 fluorodeoxyglucose posi- tron emission tomography. J Gastroenterol
2008; 43: 144-151 [PMID: 18306988 DOI: 10.1007/s00535-007-2132-y]
32. Matsubayashi H, Furukawa H, Uesaka K, Sasaki K, Ono H, Hruban RH.