ĐIỀU TRỊ nấm ở TRẺ sơ SINH

MỤC LỤC


DANH MỤC HÌNH


3

I.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, nhiễm nấm là một vấn đề nghiêm trọng tại

các đơn vị hồi sức sơ sinh (NICU) cũng như tại các khoa Sơ sinh. Đặc biệt,
trẻ sơ sinh non tháng là đối tượng dễ dàng nhiễm nấm, trong đó Candida
Albicans là tác nhân gây bệnh chủ yếu. Bệnh diễn biến phức tạp với các biến
chứng nặng nề và tỷ lệ tử vong cao.
Nấm lây truyền chủ yếu qua da và niêm mạc. Ở trẻ sơ sinh, bệnh nấm
có thể thứ phát do lây truyền mẹ sang con hoặc do nhiễm trùng bệnh viện.
Các thuốc điều trị nấm hàng đầu hiện nay bao gồm Amphotericin B
deoxycholate, các chế phẩm kết hợp với lipid của Amphotericin B,
Fluconazole hoặc Micafungin. Tuy nhiên, các dữ liệu về dược động học, phác
đồ điều trị và liều lượng thích hợp của các thuốc kháng nấm ở trẻ sơ sinh, đặc
biệt là trẻ sơ sinh đẻ non vẫn còn rất hạn chế.
Các thuốc mới để điều trị nhiễm nấm xâm lấn ở trẻ sơ sinh bao gồm
nhóm Enchinocandins (Caspofungin hoặc Anidulafungin) hiện chưa có dữ
liệu nghiên cứu cụ thể.
Bên cạnh thuốc kháng nấm, trong quá trình điều trị hiện nay người ta
đề cập đến một số liệu pháp hỗ trợ như IVIG, Lactoferin và Probiotics.
II.

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN CÁC THUỐC KHÁNG NẤM
Kỷ nguyên thuốc kháng nấm được đánh dấu bằng sự ra đời của

Amphotericin B-deoxycholate năm 1958 (Squib Laboratories) từ nấm
Streptomyces. Trong hơn 40 năm sau đó, Amphotericin B là một thuốc tiêu
chuẩn để điều trị những trường hợp nhiễm nấm nặng. Tuy nhiên Amphotericin
B có tác dụng độc trên thận và do đó người ta vẫn không ngừng nghiên cứu
để tìm những thuốc thay thế ít độc tính hơn.


4

Vào những năm 1990, Fluconazole được đưa vào sản xuất, không
giống như các Imidazole kháng nấm trước đó (Miconazole, Ketoconazole),
Fluconazole có sinh khả dụng đường uống hoàn hảo, thuốc có khả năng phân
bố rộng rãi vào nhiều loại mô, bao gồm cả dịch não tủy và thủy tinh dịch.
Nguy cơ tương tác thuốc và độc tính thấp hơn nhiều các Azoles khác.
Việc tìm ra các Triazoles phổ rộng là Voriconazole (2002) và
Posaconazole (2006) đã làm thay đổi phương cách điều trị những trường hợp
nhiễm nấm nặng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Voriconazole đã được
chứng minh là hiệu quả hơn Amphotericin B trong điều trị nhiễm Aspergillus

Hình 1. Lịch sử các thuốc kháng nấm

Là một nhóm thuốc kháng nấm phổ rộng, tuy nhiên nhóm Triazole
thường có giá thành đắt và nguy cơ tương tác thuốc. Những Triazole mới như
Isavuconazole có phổ tác dụng tương tự như Voriconazole và Posaconazole
nhưng ít tương tác thuốc hơn.
Những thuốc kháng nấm mới nhất được phát hiện cuối thế kỷ 20 là các
thuốc nhóm Echinocandins. Các Echinocandins bán tổng hợp các lipopeptides

5

có tác dụng ức chế tổng hợp β-1,3-d-glucan của tế bào nấm, dẫn đến hủy hoại
thành tế bào nấm. Các tế bào giàu glucan không tìm thấy trong tế bào động
vật có vú, do vậy mà các thuốc kháng nấm này này được dự đoán là có hiệu
quả và có rất ít độc tính trong cơ thể động vật có vú - một dự đoán đã được
chứng minh là đúng trong các thử nghiệm lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm
Candida và Aspergillosis hệ thống.
III.

TỔNG QUAN VỀ DƯỢC LÝ HỌC CỦA THUỐC KHÁNG
NẤM

Mặc dù có sự khác biệt về thành phần của màng và thành tế bào,
chuyển hóa của tế bào nấm cũng tương tự như các tế bào động vật có vú. Các
thuốc kháng nấm thường được phân nhóm dựa vào vị trí tác động của thuốc
trên nấm gây bệnh. Các Azoles và Polyene tấn công vào các ergosterol là
sterol chủ yếu trên màng tế bào nấm. Bằng cách ức chế 14α-demethylase
(lanosterol demethylase), một cytochrome P450 (CYP) nấm phụ thuộc
enzyme, các Azoles kháng nấm làm thoái hoá ergosterol trên màng tế bào,
làm giảm sự lưu thông của màng, và dẫn đến sự tích tụ độc tố 14α-methylated
sterols, kết quả là tế bào nấm ngừng phát triển và cuối cùng bị tiêu diệt.
Tuy nhiên, sự ức chế này không chỉ đặc hiệu cho nấm mà còn ức chế cả
enzym CYP ở người. Đây là nguyên nhân gây ra sự tương tác dược động học
của thuốc. Vị trí gắn của thuốc nhóm azole trên nấm là cấu trúc chứa heme
trên enzyme 14α-demethylase enzyme [1]. Sự khác biệt về cấu hình của cấu
trúc gắn trên 14α-demethylase và cấu trúc azole quyết định ái lực gắn của
từng thuốc và trong một vài loại nấm, điều này gây ra tình trạng kháng thuốc

chéo trong các thuốc nhóm triazole. [1]. Những dẫn xuất của ketoconazole
(như itraconazole, posaconazole) có sự kéo dài của chuỗi ở đầu không phân
cực thúc đẩy azole gắn với apoprotein 14α-demethylase, làm mở rộng phổ
kháng nấm mốc của thuốc (Hình 3). Voriconazole là một dẫn xuất của


6

fluconazole, có chứa một nhóm α-o-methyl ức chế hoạt động nấm Aspergilus
và các loại nấm sợi khác [2], [3]. Sự kháng thuốc kháng nấm triazole thường
do đột biến ở vị trí gắn azole trên 14α-demethylase và/hoặc sự bộc lộ quá mức
bơm MDR1 bơm fluconazole ra ngoài hoặc bộc lộ các bơm CDR1 và CDR2
phụ thuộc ATP đưa toàn bộ triazole ra ngoài, gây ra tình trạng kháng thuốc
chéo [4]. Sự kháng thuốc nội sinh của C krusei là kết quả của sự giảm gắn
fluconazole với enzyme 14α-demethylase, nên những triazole thế hệ mới
được tăng cường khả năng gắn với enzyme này vẫn duy trì được hoạt tính
kháng nấm với những loài đã kháng với fluconazole như C krusei [5]. Tuy
nhiên, sự kháng fluconazole ở C glabrata lại thường do bộc lộ các bơm đẩy
thuốc ra bên ngoài; vì vậy có sự kháng thuốc chéo ở tất cả các thuốc kháng
nấm azole [6].
Tương tự như các thuốc kháng nấm azole, allylamine terbinafine ức chế
sinh tổng hợp ergosterol thông qua việc ức chế squalene monoxygenase – là
một enzyme chịu trách nhiệm trong việc chuyển squalen thành squalen
epoxide – tiền thân của lanosterol trong con đường tổng hợp ergosterol. Mặc
dù allylamine hầu như không có tác dụng tương tự trên enzyme CYP ở người
như thuốc kháng nấm azole, nhưng những thuốc như rifampim gây chuyển
hoá mạnh CYP ở động vật có vú sẽ làm tăng chuyển hoá terbinafine [7]. Khi
dùng thuốc đường uống, terbinafine tập trung ở da và giường móng và có
nồng độ tương đối thấp trong máu. Hậu quả là, sử dụng chúng như thuốc
kháng nấm toàn thân chỉ giới hạn trong điều trị nấm móng và nấm da [8].

Amphotericin B nhóm polyene là thuốc kháng nấm phổ rộng duy nhất
tác động vào màng tế bào nấm (Hình 2). Amphotericin B gắn trực tiếp với
ergosterol, tạo nên phức hợp xuyên qua màng tế bào, kết quả tạo nên các lỗ
trên màng làm rò rỉ các thành phần bên trong tế bào ra ngoài [9].
Amphotericin B có ái lực với màng tế bào nấm giàu ergoterol hơn màng tế


7

bào giàu cholesterol; tuy nhiên, sự đặc hiệu này có thể bị mất đi khi nồng độ
thuốc tập trung cao ở một số cơ quan như thận- nơi thuốc gây phá huỷ trực
tiếp màng tế bào ống lượn xa [10]. Do vậy độc tố trên thận là tác dụng phụ
giới hạn liều hay gặp của amphotericin B. Amphotericin B cũng kích thích
giải phóng trực tiếp các cytokin tiền viêm thông qua các thực bào đơn nhân,
gây sốt, rét run và gai rét trong khi truyền thuốc [11], [12]. Phản ứng này
có thể giảm dần tuỳ mức độ khi tái công thức amphotericin B bằng các chất
mang lipid. Tuy nhiên, đặc điểm lợi thế của amphotericin B lipid là giảm
sự phân bố của amphotericin B đến thận nhưng không loại bỏ được độc
tính trên thận [13]. Hai chất cấu trúc lên amphotericin B là liposome và
phức hợp lipid đang được sử dụng phổ biến hiện nay trong điều trị nhiễm
nấm lan rộng. Mặc dù hiếm gặp kháng amphotericin B trên lâm sàng,
nhưng đã xác định được hai cơ chế kháng amphotericin bẩm sinh hay mắc
phải: sự thay đổi sterol màng tế bào [14], [15] và sự tổng hợp các chất
trung hoà enzyme gây oxy hoá màng tế bào [16].
Trong những thuốc kháng nấm được sử dụng trên lâm sàng hiện nay,
echinocandin là những thuốc duy nhất tác động lên thành tế bào thông qua
việc ức chế cạnh tranh sinh tổng hợp β-1,3-d-glucan polymers – thành phần
liên kết chéo quan trọng của thành tế bào ở một số nấm gây bệnh (Hình 2)
[17]. Echinocandins gắn với phức hợp enzyme β-1,3-d-glucan synthase ở
những nấm nhạy cảm với thuốc, làm cho thành tếbào giảm glucan và gây ly

giải thẩm thấu, đặc biệt ở các tế bào phát triển nhanh [18]. Mức độ trùng hợp
β-1,3-d-glucan trên thành tế bào nấm và sự bộc lộ enzyme tổng hợp glucan
quyết định phổ tác dụng của nhóm thuốc kháng nấm này, được coi là có tác
dụng kháng nấmCandida và Aspergillus (Hình 3) [19]. Mặc dù sự kháng
echinocandin thật sự tương đối hiếm trên lâm sàng nhưng vẫn thấy có đột
biến ở vùng “điểm nóng” của các dưới đơn vị xúc tác FKS1 và FKS2 tổng


8

hợp glucan làm giảm tác dụng ức chế enzyme này của echinocandin, tăng
nồng độ ức chế tối thiểu và làm tăng nguy cơ thất bại điều trị [20].
Cơ chế

Nhóm thuốc

Thuốc

Màng tế bào

Azole (ức chế 14a-demethylase)

Imidazole
Ketoconazole,
miconazole
Triazole
Fluconazole,
itraconazole,
voriconazole,
posaconazole,

isavuconazole*

Ức chế/gắn với ergosterol

Polyene (gắn với ergosterol)
Allylamine
monooxygenase)

Amphotericin B

(squalene Terbinafine

Thành tế bào

Echinocandins (ức chế tổng hợp Anidulafungin,
β-1,3-Glucan)
caspofungin,
micafungin

Nội bào

Ức chế tổng hợp pyrimidine Flucytosine
analogues/thymidylate
Ức chế Mitotic

Griseofulvin

Hình 2: Vị trí tác dụng và cơ chế của thuốc kháng nấm toàn thân, dưới
đơn vị FKS1, FKS2 xúc tác tổng hợp phức hợp glucan được xem là vị trí
gắn của echinocandins. Rho là protein điều hoà thành tế bào

Hai nhóm thuốc kháng nấm chọn lọc lên các quá trình bên trong tế bào
thông qua cơ chế tương tự như các chất hoá trị liệu ung thư và hầu như không
hiệu quả khi sử dụng đơn trị liệu cho nấm toàn thân (Hình 2). Flucytosine (5-


9

FC) được hấp thụ chọn lọc bởi 2 enzym đặc hiệu của nấm là cystosine
permease và cytosine deaminase, 5-FC được chuyển thành cytostatic 5fluorouracil trong tế bào nấm, nơi mà thuốc ức chế tổng hợp thymidylate và
làm sai lệch mã hoá ARN.10,11 Tuy nhiên, hệ vi khuẩn nội sinh trong ruột cơ
thể người có thể chuyển 5-FC thành 5-fluorouracil, gây buồn nôn, nôn, tiêu
chảy và ức chế tuỷ xương.11,12 Flucytosine cơ bản có hoạt tính kháng nấm men
nhưng phải kết hợp với các thuốc khác để tránh tình trạng kháng thuốc khi có
đột biến ở cytosine permease và cytosine deaminase làm giảm sự chuyển hoá
thành dạng hoạt động của thuốc (Hình 3) [21]. Griseofulvin là một chất kháng
nấm toàn thân gắn với tubulin, tham gia vào quá trình hình thành vi ống. Vì
thuốc tập trung vào các tế bào keratine nên nó chỉ được sử dụng trong nhiễm
nấm da không xâm nhập. Griseofulvin ức chế sự quá sản của nhiều loại tế bào
ung thư trong ống nghiệm, do vậy đây được xem là chất tiềm năng để phối
hợp điều trị ung thư vú.


10

Hình 3: Phổ tác dụng của thuốc kháng nấm toàn thân. Những ô liền nét
biểu diễn loài mà thuốc kháng nấm đã được chứng minh có hiệu quả trên
vi sinh và lâm sàng. Những ô nét đứt chỉ những loài thường xảy ra kháng
thuốc. AMB = amphotericin; ANID = anidulafungin; CAS = caspofungin;
5-FC = flucytosine; FLU = fluconazole; ITRA = itraconazole; MICA =
micafungin; POSA = posaconazole; VORI = voriconazole.

IV.

CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM

4.1. Nhóm Polyenes
IV.1.1.

Amphotericin B deoxycholate

Được tìm ra vào những năm 1950s, Amphotericin B deoxycholate là
một thuốc điều trị nấm kinh điển.

Hình 4. Sơ đồ cấu tạo của Amphotericin B (C47H73NO17)
Amphotericin B deoxycholate là sản phẩm của một loại nấm
Actinomycete có trong đất là Streptomyces nodosus, phân tử Amphotericin B
là một macrolide heptaen gồm bảy liên kết đôi với một vòng chính, kết nối


11

với mycosamin thông qua một chuỗi glicoside và kết hợp với nhóm carboxyl
tự do. Amphotericin B kết hợp với sodium deoxycholate tạo thành chế phẩm
ở dạng tiêm tĩnh mạch.
•

Cơ chế tác dụng
Amphotericin B gắn với ergosterol trên màng tế bào nấm. Kết quả của
sự tác động này tạo nên các lỗ được tạo nên bởi tám phân tử Amphotericin B
trên màng tế bào, qua đó gây nên sự rò rỉ kali và các thành phần khác của tế

bào qua màng. Hậu quả cuối cùng của quá trình này làm cho tế bào nấm bị
tiêu diệt. Tuy nhiên, dù ái lực của Amphotericin B với ergosterol trên màng tế
bào nấm là rất mạnh nhưng nó vẫn có thể kết hợp với cholesterol trên màng tế
bào của động vật có vú, điều này đóng vai trò quan trọng trong độc tính của
Amphotericin B.
Bên cạnh đó, có những bằng chứng cho thấy Amphotericin B gây chết
tế bào thông qua các sản phẩm của quá trình oxy hóa và peroxy hóa lipid của
màng tế bào nấm [22]. Sự có mặt của bảy liên kết đôi trong cấu trúc hóa học
của amphotericin B làm cho nó có khả năng oxy hóa tự động [23], [24].

•

Phổ tác dụng
Amphotericin B có tác dụng trên hầu hết các loại nấm thông thường,
nấm men, nấm mốc và nấm lưỡng hình gây bệnh cho con người bao gồm:
Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix
schenckii, các loài Aspergillus, và các tác nhân gây bệnh mucormycosis.
Polyene này cũng có một số tác dụng trên Leishmania Brasiliensis, và
Naegleria fowleri [25].

•

Dược động học


12

Amphotericin B hấp thu kém bằng đường uống (dưới 5%), do đó trong
điều trị nhiễm nấm hệ thống phải dùng đường truyền tĩnh mạch. Sau khi

truyền tĩnh mạch, amphotericin B liên kết với lipoprotein, cholesterol và hồng
cầu. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh xấp xỉ 1-3 ug / ml đạt được trong giờ
đầu tiên sau khi truyền amphotericin B từ 4 giờ đến 6 giờ ở liều 0,6 mg / kg.
Nồng độ trong huyết thanh nhanh chóng giảm xuống 0,2-0,5 ug / mL theo
một biểu đồ hình cao nguyên. Thời gian bán hủy của thuốc ban đầu là 24-48
giờ, và có thể kéo dài khoảng 15 ngày do sự phóng thích chậm của
amphotericin B từ các mô.
Amphotericin B được phân bố vào nhiều mô bao gồm phổi, lách, gan
và thận [26]. Amphotericin B không phân bố vào mô mỡ, do đó liều lượng
thuốc nên được dựa trên chỉ số khối cơ thể. Tuy nhiên việc đo chỉ số khối cơ
thể không phải là luôn luôn thực tế. Vì vậy khi điều trị amphotericin B cho
bệnh nhân béo phì nên được dựa trên cân nặng lý tưởng của cơ thể.
Amphotericin B phân bố rộng rãi trong các mô và có thể được phát hiện trong
gan, lách và thận hàng tháng sau khi chấm dứt điều trị [27]. Mặc dù thuốc gắn
kết với mô lâu dài, mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh cũng
như trong mô với hiệu quả lâm sàng hay độc tính chưa được xác định rõ ràng.
Nồng độ amphotericin B trong màng bụng, màng phổi, và chất lỏng
hoạt dịch ít hơn một nửa so với nồng độ trong huyết thanh. Mặc dù hiệu quả
lâm sàng của amphotericin B đã được nhắc lại nhiều lần cho điều trị nhiễm
nấm ở hệ thần kinh trung ương (ví dụ, viêm màng não do cryptococcus), nồng
độ thuốc trong dịch não tủy thấp, thường ít hơn 5% ngay cả khi màng não bị
viêm. Hiệu quả lâm sàng tăng cường này có thể phản ánh nồng độ cao hơn
của amphotericin B trong màng não so với dịch não tủy mà đã được ghi nhận
trong mô hình động vật viêm màng não [25].


13

Mặc dù đã trải qua gần 50 năm thực tế lâm sàng, chuyển hóa của
amphotericin B vẫn chưa được biết đến nhiều. Dưới 5% liều dùng được bài

tiết qua nước tiểu và mật. Như vậy nồng độ trong huyết thanh không thay đổi
và sự tích tụ amphotericin B không xảy ra trong bệnh nhân bị suy gan hoặc
suy thận. Tương tự như vậy, thẩm phân phúc mạc hay chạy thận không ảnh
hưởng đến nồng độ huyết thanh [25], [28], [29], [30], [31], [32].
Một số thông số dược động học của amphotericin B khác nhau ở trẻ em
so với người lớn [33], [34]. Ví dụ, trẻ em có lượng thuốc phân bố nhỏ hơn và
độ thanh thải lớn hơn so với người lớn. Với liều lượng tương đương
amphotericin B dựa trên cân nặng, nồng độ đỉnh huyết thanh ở trẻ em xấp xỉ
một nửa so với ở người lớn. Độ thanh thải amphotericin B ở trẻ em cao có thể
giải thích một phần các kết luận lâm sàng rằng liều cao hơn được dung nạp tốt
hơn ở trẻ em so với người lớn. Mặc dù nồng độ huyết thanh ở trẻ em thấp
hơn, nhưng nồng độ amphotericin B trong dịch não tủy ở trẻ sơ sinh lại cao
hơn ở người lớn.
•

Tác dụng phụ
Các lợi ích của amphotericin B bị cản trở bởi đáng kể độc tính. Mặc
dù amphotericin B có ái lực lớn hơn với ergosterol, ái lực của nó đối với
cholesterol trên màng tế bào ở động vật có vú vẫn có thể đóng vai trò độc
tính [35].
Sự phá hủy không chọn lọc các tế bào động vật có vú được cho là cơ sở
của nguyên nhân gây ra hầu hết các tác dụng phụ liên quan đến loại thuốc này
[36], [37]. Hơn 80% bệnh nhân có tình trạng suy thận có hồi phục xảy ra
trong vòng 2 tuần điều trị amphotericin B [38]. Sốt và ớn lạnh liên quan đến
tiêm truyền được quan sát thấy ở hơn một nửa số bệnh nhân điều trị
amphotericin B. Những hậu quả lâm sàng có thể có ý nghĩa quan trọng trong
một số quần thể bệnh nhân như người già và bị bệnh nặng. Các tác dụng phụ


14

khác bao gồm chứng huyết khối tĩnh mạch, buồn nôn, nôn mửa, nhức đầu,
đau cơ, đau xương khớp. Với tần suất ít hơn, loạn nhịp tim và độc tính ở phổi
cũng đã được báo cáo.
Các tác dụng không mong muốn liên quan đến việc truyền thuốc bao
gồm sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nôn, đau đầu và hạ huyết áp. Nhịp tim tăng có thể
xảy ra khi truyền với tốc độ nhanh, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh tim, bệnh
nhân suy thận và những bệnh nhân bị truyền quá liều [39]. Thuốc cũng cần
được sử dụng thận trọng khi truyền qua tĩnh mạch trung tâm.
Những tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền này được cho là do sự
sản xuất các chất trung gian gây viêm bởi các tế bào monocyte và đại thực
bào để đáp ứng với amphotericin B [40], [41]. Amphotericin B đã cho thấy
khả năng điều chỉnh một số gen mã hoá các phân tử tiền viêm như IL-1, IL1, TNF, IL-8, MIP-1, MIP-1 và MCP-1 [42], [43], [44]. Quá trình sản xuất
các sản phẩm gen tương ứng, cùng với việc giải phóng PGE2 từ các tế bào
nội mạc, có thể làm xuất hiện độc tính liên quan đến tiêm truyền của
amphotericin B. Khả năng chịu đựng độc tính của amphotericin B có thể
tương quan với sự khác biệt về số lượng trong sản xuất cytokine của từng
cơ thể [45].
Các biểu hiện lâm sàng của độc tính trên thận do amphotericin B gây ra
bao gồm mức lọc cầu thận giảm, giảm lưu lượng máu đến thận, và nhiễm toan
ống thận. Các tác dụng phụ khác như hạ kali máu và hạ magne máu là phổ
biến. Ngoài ra, thiếu máu cũng là thường xuyên quan sát thấy, có khả năng
đáp ứng với việc giảm sản xuất erythropoietin [46].
•

Liều dùng


15

Tùy thuộc vào loại nấm và mức độ nghiêm trọng của bệnh, liều dao
động từ 0.3mg/kg đến 1.5mg/kg. Thời gian điều trị cho các trường hợp nhiễm
nấm hệ thống là từ 4 – 12 tuần.
IV.1.2.

Lipid preparations of Amphotericin B

Có 3 chế phẩm Amphotericin B kết hợp với lipid là amphotericin B
colloidal dispersion (ABCD), liposomal amphotericin B (L-AmB), và
amphotericin B lipid complex (ABLC)


16

Hình 5. Cơ chế tác dụng của Lipid preparations of Amphotericin B


17

Các chế phẩm kết hợp với lipid này đã hạn chế lượng amphotericin B
lưu hành tự do trong máu, do đó mà thuốc ít gây độc tính cho thận hơn. Mặt
khác, amphotericin B có mối liên kết mạnh hơn đối với chất vận chuyển lipid
so với cholesterol ở tế bào động vật có vú. Bên cạnh đó, ái lực của
amphotericin B với ergosterol trong tế bào nấm là mạnh hơn hơn ái lực của nó
đối với vận chuyển lipid hoặc cholesterol.
Một cơ chế khác là các dạng amphotericn B kết hợp với lipid là những
công thức ít gây độc thận hơn bằng cách hạn chế lượng thuốc tự do trong máu
và ngăn ngừa amphotericin B liên kết với LDL. Amphotericin tự do trong
máu và amphotericin B gắn kết LDL được xem là nhiều độc tính hơn so với
HDL hoặc dạng amphotericin B gắn với lipid.

Amphotericin B kết hợp với lipid được chỉ định điều trị nhiễm nấm
toàn thân ở bệnh nhân không dung nạp amphotericin B deoxycholate. Tuy
nhiên, trên thực tế lâm sàng thông thường, các công thức lipid thường được
sử dụng để điều trị nhiễm nấm trên những bệnh nhân suy thận và bệnh nhân
có nguy cơ cao bị suy thận (ví dụ như người nhận cấy ghép) hay những bệnh
nhân được điều trị đồng thời với các chất gây độc thận khác). Một số tác giả
cho rằng nhóm thuốc này có nồng độ cao trong gan và lách, lý tưởng để điều
trị bệnh nhân với bệnh nấm candida lan tràn mãn tính [47]. Cuối cùng, nhiều
bác sĩ bệnh truyền nhiễm có kinh nghiệm trong điều trị nhiễm nấm thấy rằng
amphotericin B kết hợp với lipid tốt hơn amphotericin B deoxycholate để điều
trị bệnh nhân nhiễm bệnh nấm xâm lấn aspergillosis và zygomycosis.
Liều khởi đầu được khuyến cáo của L-AmB là 3 mg /kg / ngày cho
điều trị theo kinh nghiệm và từ 3 đến 5 mg / kg / ngày đối với nhiễm nấm toàn
thân. Thuốc thường truyền qua 2 giờ nhưng có thể tăng lên 1giờ nếu được
dung nạp.


18

Liều hàng ngày được chấp thuận hiện nay ABLC là 5 mg / kg và được
truyền với tốc độ 2,5 mg / kg / giờ.
Liều hàng ngày của L-AmB và ABLC đã được tăng dần đáng kể so với
khuyến cáo. Điều trị với ABCD nên được bắt đầu với liều hàng ngày từ 3 đến
4 mg / kg. Liều có thể được leo thang đến 6 mg / kg / ngày tùy theo sự dung
nạp của bệnh nhân và đáp ứng lâm sàng. Đề nghị liều tối đa hàng ngày là 7,5
mg / kg. ABCD bắt đầu có độc tính với liều từ 8 mg / kg trở lên.
4.2Nhóm Azole
Nhóm thuốc kháng nấm kháng thuốc bao gồm các imidazole
(clotrimazole,

ketoconazole,

miconazole)

và

triazoles

(fluconazole,

itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole) được đặt tên theo số
nguyên tử nitơ trong vòng azole. Các tác nhân này làm giảm tổng hợp
ergosterol bằng cách ức chế C14-α sterol demethylase. Màng tế bào bị tổn
thương do sự tích tụ sterol tiền chất và giảm ergosterol. Các thuốc gốc azole
(ketoconazole, miconazole) có độc tính đáng kể khi dùng điều trị nấm hệ
thống. Tuy nhiên, các triazoles mới (fluconazole, itraconazole, posaconazole,
voriconazole, isavuconazole) mức độ an toàn được cải thiện.
•

Cơ chế tác dụng
Tác dụng kháng nấm của azole thông qua sự ức chế enzyme
cytochrome P-450 trong quá trình tổng hợp ergosterol, là sterol chính của
màng tế bào nấm [48], [49]. Ở mức độ phân tử, sự liên kết của azole tự do
nitơ với vị trí heme của C-14α demethylase ức chế demethylation của
lanosterol, qua đó làm mất ergosterol của tế bào nấm. Kết quả là phá vỡ cấu
trúc bình thường và làm mất chức năng của màng tế bào và cuối cùng là ức
chế sự phát triển của tế bào nấm. Nghiên cứu trước đây với các hợp chất
imidazole gợi ý thêm một số tác dụng chống nấm bao gồm ức chế hô hấp nội

19

sinh, tương tác độc hại với màng phospholipid và sự gián đoạn trong tổng hợp
chitin [50], [51], [52]. Các thí nghiệm gần đây với các azoles mới đã kết luận
các hoạt động kháng nấm của các dẫn xuất triazole là do ức chế 14α
demethylase.

Hình 6. Cấu trúc phân tử của các thuốc nhóm azole

•

Dược động học
Nồng độ cao nhất của azoles trong huyết tương thường là đạt được
trong vòng 2-3 giờ sau khi sử dụng thuốc. Với fluconazole, ravuconazole, và


20

posaconazole (nồng độ lên đến 800 mg / ngày), nồng độ đỉnh cao tỉ lệ thuận
với liều dùng [48], [53].


21

Fluconazole
Các đặc tính dược động học của các thuốc azol đơn lẻ khác nhau do
sự biến thiên của chúng về trọng lượng phân tử, độ hòa tan, và sự liên kết
protein. Fluconazole là thuốc duy nhất có trọng lượng phân tử thấp và độ
hòa tan trong nước cao. Nó thể hiện khả dụng sinh học cao, khoảng 90%,
và sự hấp thu của nó không bị ảnh hưởng bởi axit dạ dày hoặc trong thức

ăn [54], [55], [56]. Hiện tại, có 2 dạng uống, viên nén và bột pha hỗn dịch,
và dạng tiêm tĩnh mạch. Liều dùng khuyến cáo không bị ảnh hưởng bởi
đường dùng thuốc. Do thời gian bán hủy tương đối dài và dược động học
của thuốc, fluconazole được dùng với liều hàng ngày. Fluconazole xâm
nhập có hiệu quả vào hầu hết các mô trên cơ thể người, kể cả hệ thần kinh
trung ương. Nồng độ điều trị có thể đạt được trong dịch não tủy và nhãn
cầu [57]. Fluconazole đạt được nồng độ cao trong đường tiết niệu bởi vì nó
chủ yếu được đào thải thận với khoảng 66% đến 76% fluconazole được bài
tiết qua nước tiểu [58], [59]. Vì vậy, cần giảm liều điều trị trên những bệnh
nhân suy thận [60]. Không giống như các triazole khác, fluconazole không
được chuyển hóa nhiều trong gan vì vậy không cần thiết phải điều chỉnh
liều cho những bệnh nhân bị suy gan.
Itraconazole
Itraconazole hiện đang có trong 2 chế phẩm uống: viên nang và dung
dịch uống phức tạp với hydroxypropyl-b-cyclodextrin. Thuốc cũng đã được
kết hợp với cyclodextrin để sử dụng tĩnh mạch nhưng hiện nay chế phẩm này
không thông dụng. Sự hấp thu và khả dụng sinh học của 2 dạng thuốc uống
itraconazole khác nhau. Dạng viên nang hấp thu đạt xấp xỉ 55% nhưng nó
được cải thiện với độ chua dạ dày và lượng thức ăn ăn được [54], [61], [62].
Do đó, khuyến cáo nên dùng chung với thức uống có tính axit và thức ăn. Nên
tránh các loại thuốc làm giảm axit dạ dày, chẳng hạn như thuốc ức chế bơm


22

proton và thuốc chẹn histamine-2. Dạng hỗn dịch uống cókhả dụng sinh học
cao, gần 80%, và sự hấp thu của itraconazole là không bị ảnh hưởng bởi tính
axit dạ dày hoặc ăn vào thức ăn [63] và nồng độ huyết thanh thường cao hơn
30% so với dạng viên nén.
Một số nghiên cứu lâm sàng đã đánh giá mối liên quan giữa nồng độ

huyết thanh của itraconazole và đáp ứng điều trị cho một loạt các bệnh nhiễm
nấm [64], [65]. Nồng độ Itraconazole có thể được đo bằng sắc ký lỏng hiệu
năng cao (HPLC) hoặc xét nghiệm sinh học. Người ta ước lượng nồng độ của
2 hợp chất hoạt động, thuốc gốc và chất chuyển hóa hydroxyitraconazole hoạt
tính [66]. Dựa trên những dữ liệu sẵn có, nồng độ itraconazole lớn hơn 0,5 mg
/ mL được khuyến cáo để điều trị bệnh candida miệng hoặc dự phòng nhiễm
nấm [67]. Tuy nhiên, để điều trị nhiễm nấm xâm lấn, nồng độ itraconazole
cần phải đạt từ 1 đến 2 mg / ml để đảm bảo điều trị thành công [68].
•

Phổ tác dụng
Fluconazole
Fluconazole có tác dụng trên nhiều loại Candida spp quan trọng, bao
gồm C albicans, C parapsilosis, C tropicalis, C lusitaniae, và C dubliniensis
[69]. MICs cao hơn đối với Candida spp, bao gồm C glabrata, C
guilliermondii và C rugosa [70]. Cần lưu ý, fluconazole không có tác dụng
đối với Candida krusei. Fluconazole có tác dụng tốt đối với Cryptococcus
neoformans [71], [72]. Fluconazole không có tác dụng đối với Aspergillus
spp, Fusarium spp, Scedosporium spp, hoặc Mucorales [73], [74], [75], [76].
Itraconazole
Cũng giống như fluconazole, itraconazole tác dụng trên hầu hết
Candida spp, với MICs cao hơn cho C glabrata và C Krusei [72], [77], [78].
Phổ tần số hoạt động cũng bao gồm các mầm bệnh nấm mốc B màng nhầy, H


23

capsulatum, Coccidioides spp, Paracoccidioides spp, và Sporothrix schenckii
[79], [80], [75], [81]. Itraconazole cũng hoạt động chống lại nhiều Aspergillus
spp, bao gồm A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans, và A. terreus [82].

Itraconazole có tác dụng hạn chế đối với Fusarium spp và Mucorales.
Posaconazole
Posaconazole có tác dụng trên hầu hết Candida spp, bao gồm C
albicans, C parapsilosis C, C tropicalis, và C lusitaniae, với MIC cao hơn cho
C krusei, C glabrata, và C guilliermondii [72], [73], [83]. Phổ hoạt động của
posaconazole bao gồm Cryptococcus spp, Coccidioides immitis, B
dermatitidis, và H capsulatum [72], [75], [84]. Posaconazole thể hiện hoạt
tính mạnh chống lại Aspergillus spp, bao gồm A fumigatus, A flavus, A niger
và A terreus [73], [82]. Posaconazole cũng có hoạt tính chống lại một số
Mucorales [82], [85].
Isavuconazole
Phổ tác dụng của isavuconazole bao gồm hầu hết Candida spp, bao
gồm C glabrata và krusei [86], [87]. Isavuconazole có tác dụng với
Aspergillus spp, bao gồm A fumigatus, A flavus và A terreus [88], [89].
Isavuconazole cũng có hoạt tính mạnh đối với Cryptococcus spp như là
các tác nhân gây bệnh nấm mốc boricitidis, Coccidioides immitis, và H
capsulatum [87], [90], [91]. Isavuconazole cũng có tác dụng đối với
Scedosporium spp và các vi sinh vật trong nhóm Mucorales [91], [92].


24

4.3Echinocandins

Hình 7. Cấu trúc phân tử Echinocandin
Các echinocandins là một lipopeptides tổng hợp bao gồm cyclic
hexapeptides-N liên kết với một chuỗi acyl béo. Các hợp chất phá vỡ thành tế
bào nấm bằng cách ức chế tổng hợp β-1,3 glucan, một loại polysaccharide có
trong thành tế bào của nhiều loại nấm [93]. Đối với Candida spp, điều này dẫn
đến ức chế hoạt động của nấm. Đối với Aspergillus spp, các echinocandins ức

chế sự phát triển của thành tế bào nấm [94]. Hiện tại, có 3 loại echinocandins
bao gồm caspofungin, micafungin và anidulafungin.
Phổ tác dụng
Caspofungin, micafungin, và anidulafungin có tác dụng tương tự nhau.
Các tác nhân này có hoạt tính mạnh chống lại nhiều loài Candida spp, bao
gồm C albicans, C glabrata, C dubliniensis, C tropicalis và C krusei [95],
[96], [97]. Đối với chủng C parapsilosis và C guilliermondii, MICs thường
cao hơn nhưng các echinocandins thường là các thuốc kháng nấm hữu ích để
điều trị các bệnh nhiễm nấm trên lâm sàng [98]. Các echinocandins có tác
dụng tốt đối với Aspergillus spp [99], [100].


25

Ngoài ra, echinocandins dường như làm tăng hoạt động của triazoles
chống lại Aspergillus spp trong các thử nghiệm lâm sàng [101], [102]. Phổ
hoạt động của echinocandins không bao gồm Cryptococcus spp, Mucorales,
Fusarium spp, hoặc Scedosporium spp [74], [76], [82]. Tỷ lệ kháng thuốc của
Candida spp tương đối thấp, dưới 3% [103]. Tuy nhiên tỷ lệ kháng Candida
glabrata đang gia tăng và hiện báo cáo ở mức từ 3% đến 15% [104].
Dược động học
Dược động học của các thuốc trong nhóm Echinocandin là khá tương
tự nhau [105], [106], [107]. Thuốc hấp thu kém qua đường tiêu hóa và do đó
thường được trình bày ở dạng tiêm. Thuốc có thể được sử dụng với liều mỗi
ngày một lần do thời gian bán hủy dài (10-26 giờ). Các echinocandins phân
bố giới hạn đối với hệ thần kinh trung ương với nồng độ thấp trong dịch não
tủy và mắt [108].
Vì vậy, echinocandins không phải là thuốc lý tưởng để điều trị các bệnh
nhiễm nấm liên quan đến những cơ quan này, chẳng hạn như viêm màng não
hoặc viêm nội nhãn do nấm. Các echinocandins chủ yếu được giáng hóa

thông qua sự thoái hoá nonenzymatic dẫn đến các sản phẩm không hoạt động
[109]. Sự bài tiết các sản phẩm phân hủy chủ yếu là qua phân. Chỉ có nồng độ
thấp các thuốc được bài tiết qua nước tiểu và nên thận trọng khi điều trị nhiễm
trùng đường tiểu.
Mặc dù các echinocandins không được chuyển hóa nhiều bởi các
enzyme CYP450, caspofungin và micafungin được chuyển hóa ở gan và
do đó các bệnh nhân suy chức năng gan được khuyến cáo giảm liều
caspofungin [110].