VAI TRÒ của các CHẤT CHỈ điểm TIM MẠCH TRONG hồi sức SAU PHẪU THUẬT TIM mở TIM bẩm SINH

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

NG VN THC

vai trò của các chất chỉ điểm tim
mạch
trong hồi sức sau phẫu thuật tim
mở tim bẩm sinh

CHUYấN TIN S

H NI - 2018


B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

NG VN THC

vai trò của các chất chỉ điểm tim
mạch
trong hồi sức sau phẫu thuật tim
mở tim bẩm sinh
Ngi hng dn khoa hc: TS. Trn Th Chi Mai
Cho ti: Nghiờn cu vai trũ tiờn lng ca Troponin I
v NT-proBNP trong hi sc sau phu thut tim m tr em

mc bnh tim bm sinh

Chuyờn ngnh : Nhi khoa
Mó s

: 62720135

CHUYấN TIN S

H NI - 2018


DANH MỤC VIẾT TẮT
HCCLTT

: Hội chứng cung lượng tim thấp
Low cardiac output syndrome (LCOS)

THNCT

: Tuần hoàn ngoài cơ thể

AST

: Aspartate aminotransferase

CK

: Creatine kinase

CKMB

: Creatine kinase MB isoenzyme

LDH

: Lactate dehydrogenase

cTnT

: Cardiac Troponin T

cTnI

: Cardiac Troponin I

ANP

: Atrial Natriuretic Peptide

BNP

: Brain Natriuretic Peptide

NT-proBNP : N Terminal-pro brain Natriuretic Peptide


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
1. ĐẶC ĐIỂM HÓA SINH CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC

TIM MẠCH...................................................................................................3
1.1. Lịch sử của các chất chỉ điểm sinh học của tim...................................3
1.2. Đặc điểm đại cương của các chất chỉ điểm sinh học tim.....................7
1.3. CK-MB ...............................................................................................8
1.3.1. Đặc điểm ......................................................................................8
1.3.2. Phương pháp định lượng CK-MB..................................................8
1.3.3. Ý nghĩa lâm sàng của CK-MB ......................................................9
1.3.4. Vai trò của CK-MB trong một số bệnh lý tim mạch....................10
1.4. Myoglobin .........................................................................................11
1.4.1. Cấu trúc:......................................................................................11
1.4.2. Giá trị lâm sàng...........................................................................11
1.5. Aspartate aminotransferase ...............................................................12
1.6. Lactate Dehydrogenase LDH ...........................................................12
2. TROPONIN I..........................................................................................13
2.1. Nguồn gốc, cấu trúc, vai trò sinh lý...................................................13
2.1.1. Nguồn gốc, cấu trúc.....................................................................13
2.1.2. Vai trò của Troponin trong hoạt động co cơ của cơ tim...............13
2.2. Troponin và tổn thương tế bào cơ tim...............................................14
2.2.1. Troponin C...................................................................................15
2.2.2. Troponin T...................................................................................15
2.2.3. Troponin I....................................................................................16
2.3. Troponin I trong một số bệnh lý tim mạch........................................17
2.3.1. Nhồi máu cơ tim, tổn thương cơ tim liên quan đến động mạch vành.....17
2.3.2. Troponin I tim trong các bênh lý tim ngoài bệnh mạch vành......17


2.4. Troponin I ở trẻ em sau phẫu thuật tim mở tim bẩm sinh.................19
2.4.1. Cơ chế tăng Troponin I sau phẫu thuật tim mở...........................19
2.4.2. Vai trò của Troponin I ở bệnh nhân sau phẫu thuật tim mở........20
2.4.3. Troponin I với hội chứng cung lượng tim thấp và tình trạng huyết

động sau phẫu thuật.....................................................................21
2.4.4. Các nghiên cứu về Troponin I với tổn thương cơ tim.................22
3. TỔNG QUAN VỀ NT-proBNP...............................................................24
3.1. Một vài nét về lịch sử nghiên cứu các peptide thải natri niệu...........24
3.2. Cấu trúc phân tử và quá trình tổng hợp NT- proBNP........................25
3.3. Cơ chế phóng thích và thải trừ nồng độ NT- proBNP huyết thanh....27
3.3.1. Sự phóng thích của NT-proBNP.................................................27
3.3.2. Sự thanh thải nồng độ NT-proBNP huyết thanh.........................28
3.4. Định lượng nồng độ NT-proBNP huyết thanh...................................29
3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ NT-proBNP trong huyết thanh. .29
3.5.1. Tuổi.............................................................................................29
3.5.2. Giới tính......................................................................................30
3.5.3. Béo phì........................................................................................30
3.5.4. Suy thận.......................................................................................30
3.5.5. Một số yếu tố ảnh hưởng khác....................................................31
3.6. NT-proBNP ở bệnh nhân sau phẫu thuật tim mở tim bẩm sinh.........31
3.6.1. Cơ chế phóng thích NT-proBNP ở bệnh nhân sau PT tim mở....31
3.6.2. Mối liên quan của BNP, NT-proBNP với tình trạng huyết động
sau phẫu thuật .............................................................................33
3.6.3. Vai trò của NT-proBNP trong dự đoán HCCLTT........................34
3.6.4. Các nghiên cứu về vai trò của NT-proBNP.................................35
4. Sự kết hợp của các dấu ấn sinh học trong dự đoán các biến cố tim mạch,
HCCCTT và nguy cơ tử vong sau PT tim bẩm sinh....................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Đặc điểm cấu trúc của BNP và NT-proBNP......................................27
Bảng 2. Các phương pháp định lượng NT-proBNP .......................................29

DANH MỤC HÌNH
Hình 1. Cấu trúc cơ tim ..................................................................................14
Hình 2. Diễn tiến Troponin sau phẫu thuật tim, nhồi máu cơ tim ..................20
Hình 3: Quá trình phân tách BNP và NT-proBNP ..........................................26
Hình 4. Sơ đồ tổng hợp, phóng thích, tác động của NT-proBNP ...................28


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lý tim bẩm sinh ngày càng trở nên phổ biến trong các bệnh lý nhi
khoa. Trên thế giới tỷ lệ mắc tim bẩm sinh ở trẻ em khoảng 0,7-1% [1]. Tại Mỹ
dị tật tim bẩm sinh là nguyên nhân hàng đầu trong các loại dị tật gây tử vong ở
trẻ em, có khoảng 40.000 trẻ mắc tim bẩm sinh trong khoảng 4 triệu trẻ sinh ra
sống mỗi năm [2]. Ở Việt Nam, theo một số báo cáo của các bệnh viện Nhi, tỷ lệ
bệnh tim bẩm sinh khoảng 1,5% trẻ vào viện và khoảng 50-90% trong số trẻ
bệnh tim mạch [3]. Tại khoa sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương 24,2% trẻ bị tim
bẩm sinh nhập khoa [4].
Hiện nay, thế gới đã có nhiều sự tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị đặc
biệt với xu thế trong điều trị ngoại khoa là phẫu thuật sớm và triệt để vì vậy
mà các bệnh tim bẩm sinh phức tạp ở cả trẻ sơ sinh và trẻ có cân nặng thấp đã
được can thiệp một cách kịp thời giúp cải thiện tiên lượng cũng như chất
lượng sống của các bệnh nhân tim mạch [1], [5].
Tuy nhiên phẫu thuật tim mở dưới tuần hoàn ngoài cơ thể là một quá
trình không sinh lý vì vậy mà có hàng loạt các phản ứng viêm, tổn thương cơ
tim, tổn thương tái tưới máu xảy ra trong quá trình phẫu thuật làm gia tăng
các biến chứng ở bệnh nhân giai đoạn hồi sức sau phẫu thuật, đặc biệt là tình
trạng huyết động không ổn định mà điển hình là hội chứng cung lượng tim
thấp (HCCLTT). Việc xác định các biến chứng sớm giúp cho công tác dự
phòng, can thiệp điều trị kịp thời, mang lại hiệu quả cao trong điều trị và giảm

thiểu được các biến chứng hệ lụy khác cũng như rút ngắn thời gian nằm điều
trị hồi sức, giảm tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên việc chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm
sàng thường muộn khi đã có hậu quả tổn thương mô, cơ quan và thay đổi
chức năng các tạng. Với trẻ em đặc biệt là trẻ sơ sinh việc dùng các biện pháp
xâm lấn để đo cung lượng tim mang lại nhiều bất lợi [6] hoặc cũng chưa có
các thang điểm cụ thể để đánh giá các nguy cơ, biến chứng nặng ở trẻ em sau
phẫu thuật tim giống như ở người lớn. Vì vậy việc sử dụng các chất chỉ điểm
sinh học để tiên đoán trước đã được các nhà lâm sàng nghiên cứu và là một
bước tiến mới để dự đoán các biến chứng sau phẫu thuật tim bẩm sinh [7].


2
Một số chất chỉ điểm sinh học của tim như CK-MB, Troponin, các
peptid thải natri niệu, các yếu tố viêm cytokine… đã được các nhà khoa học
trên thế giới nghiên cứu cho thấy vai trò trong dự đoán sớm một số biến
chứng, yếu tố nguy cơ và kết quả sớm trong điều trị bệnh nhân phẫu thuật tim
mở tim bẩm sinh [8].
Peptide thải natri niệu được phát hiện có nguồn gốc chính từ tim là một
chỉ điểm sinh học đại diện của tim. Trong những năm gần đây, thế giới đã có
những công trình nghiên cứu tìm hiểu vai trò của NT- proBNP trong tiên
lượng một số bệnh như hội chứng nhồi máu cơ tim, các đối tượng phẫu thuật
tim mở tim bẩm sinh cho thấy mối liên quan với tỷ lệ tử vong, các biến cố tim
mạch, HCCLTT, là một yếu tố độc lập với các yếu tố nguy cơ khác, là yếu tố
giúp theo dõi và dự đoán kết quả điều trị [8],[9],[10],[11],[12].
Các chất chỉ điểm như CK-MB, Troponin đặc biệt Troponin -I (TnI),
được xem như một chỉ điểm sinh học chuyên biệt cho chẩn đoán tổn thương
tế bào cơ tim, hữu ích trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim. Tăng Troponin I
được quan sát sau hầu hết các phẫu thuật tim mở, có một số nghiên cứu về giá
trị tiên lượng của Troponin I sau phẫu thuật tim mở đối với các biến cố tim
mạch, và dự đoán nguy cơ tử vong [8],[13].

Tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu hệ thống về vai trò của các
chất chỉ điểm sinh học của tim ở trẻ em, đặc biệt trẻ sau phẫu thuật tim. Vậy
những chất chỉ điểm này có đặc điểm hóa sinh như thế nào, đóng vai trò quan
trọng gì ở trẻ em sau phẫu thuật tim? Chuyên đề này được trình bày với hai
mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm hóa sinh của một số chất chỉ
điểm sinh học tim mạch

2. Vai trò của Troponin I và NT-proBNP trong hồi sức sau phẫu
thuật tim mở.


3
1. ĐẶC ĐIỂM HÓA SINH CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC
TIM MẠCH.
1.1. Lịch sử của các chất chỉ điểm sinh học của tim.
- Năm 1954: aspartate aminotransferase (AST) đã được xác định là
chất chỉ điểm sinh học đầu tiên để chẩn đoán tổn thương cơ tim cấp [14], [15].
Phương pháp đầu tiên dựa trên phép sắc ký bằng giấy do đó tốn nhiều thời
gian. Trong cùng năm đó, Arthur Karmen đã phát triển một phương pháp
quang phổ học nhanh hơn và thực tế hơn để đo lường hoạt động của enzym
này [16]. Nhiều năm sau, Henry và các cộng sự [17] cải tiến kỹ thuật ban đầu
được giới thiệu bởi Karmen. Trong phản ứng, oxaloacetate được sản xuất bởi
chất transaminase đóng vai trò như cơ chất của malate dehydrogenase, nhờ đó
nó được khử thành malate với sự có mặt của dihydronicotinamide-adenine
dinucleotide (NADH). Phản ứng được theo dõi bởi giảm sự hấp thụ ánh sáng
ở 340 nm. Phương pháp đo AST sau đó được chuẩn hóa và thích hợp để sử
dụng cho nhiều máy phân tích tự động [18]. AST được sử dụng rộng rãi vào

những năm 1960 và được đưa vào sử dụng chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [19]. Tuy nhiên, mặc dù có độ nhạy cao đối
với nhồi máu cơ tim nhưng AST là một chất chỉ điểm sinh học không đặc hiệu
của mô tim, hoạt tính của nó cũng có thể tăng lên trong một số điều kiện khác
bao gồm tắc nghẽn động mạch thứ phát do suy tim sung huyết, viêm cơ tim,
rối loạn nhịp nhanh, tắc mạch phổi, tổn thương cơ vân và sốc [20].
- Năm 1955: Lactate dehydrogenase (LDH)
Hill và Levi là những người đầu tiên chứng minh được sự hiện diện của
LDH trong huyết thanh người [21], một năm sau đó Wróblewski và LaDue
quan sát thấy sự gia tăng hoạt tính LDH trong huyết thanh của bệnh nhân có
nhồi máu cơ tim[22], [23]. Ulmer và cộng sự đã xác nhận quan sát này trong
một quần thể nghiên cứu gồm 22 bệnh nhân nhồi máu cơ tim [24].
- Năm 1960: hoạt tính của enzyme creatine kinase (CK)


4
Phương pháp quang phổ học đầu tiên để đánh giá creatine
phosphokinase được Oliver phát triển năm 1955 [25]. Tanzer sau đó phát triển
một phương pháp xác định CK, đặc trưng bởi độ đặc hiệu và độ nhạy cao hơn
so với trước đây [26]. Các thử nghiệm đo hoạt độ CK cuối cùng đã được tối
ưu hóa bởi Rosalki năm 1967 [27]. Đến năm 1960, hoạt độ CK đã được
chứng minh là dấu hiệu sinh học tiềm ẩn tổn thương cơ tim [28].
- Năm 1972: Hoạt tính isoenzyme creatine kinase MB (CK-MB)
Enzyme CK ở người tồn tại dưới ba dạng isoenzyme BB, MM và MB,
tên của nó bắt nguồn từ sự kết hợp khác nhau của chuỗi M (tức là cơ) và B
(tức là não).
Năm 1972, Roe đã phát triển một phương pháp điện di để xác định và
định lượng trong huyết thanh của isoenzyme CK-MB [29]. Dấu hiệu sinh học
được đo bằng sắc ký cột trao đổi anion và năm 1976, Roberts đã phát triển
một thử nghiệm phóng xạ (RIA) cho isoenzyme CK [30].

Năm 1979, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa vào các tiêu chí chẩn
đoán nhồi máu cơ tim cấp cho thấy các mô hình tăng hoặc giảm điển hình của
các hoạt động CK, CK-MB, LDH, hoặc AST [31].
- Năm 1978: Myoglobin
Phương pháp đầu tiên để phát hiện myoglobin trong huyết thanh là RIA
được phát triển năm 1978 [32]. Tuy nhiên phương pháp này tốn nhiều thời
gian và không hữu ích. Sau khi phát hiện các thử nghiệm miễn dịch
myoglobin đã được đưa vào danh mục xét nghiệm cấp để xác định nhồi máu
cơ tim [33].
- Năm 1981 ANP (atrial natriuretic peptide):
Được mô tả lần đầu bởi Bold và cộng sự [34]. Các nhà khoa học đã làm
thực nghiệm tại phòng thí nghiệm y khoa tại Viện tim Ottawa-Canada khi
chích vào mô tâm nhĩ chuột và nhận thấy có hiện tượng tăng thải natri trong
nước tiểu. Năm 1985 Kanagawa và cộng sự đã chiết xuất từ tâm nhĩ được một


5
cấu trúc peptid thải natri niệu (Atrial Natriuretic Peptide), ký hiệu là ANP, có
vai trò lợi tiểu và giãn mạch.
- Năm 1985: CK-MB mass
Phép thử miễn dịch đầu tiên cho CK-MB đã được phát triển vào năm
1985 và được cho là nhạy cảm hơn nhiều so với đo hoạt tính enzyme [35].
Năm 1986, đo CK-MB khối huyết thanh / tổng CK hoạt động được đề
xuất để xác định dương tính giả của CK-MB phát sinh từ cơ xương. Tỷ lệ
dưới 3 phù hợp với nguồn cơ xương, trong khi tỷ lệ lớn hơn 5 là gợi ý cho
một nguồn từ tim [36].
- Năm 1987: Xét nghiệm cTnI
Trong những năm 1980, một số nhóm nghiên cứu đã bắt đầu nghiên
cứu các troponin tim như là các chất chỉ điểm sinh học đặc hiệu của
tim. Cummins là người đã phát triển RIA đầu tiên cho việc đo cTnI trong

huyết thanh vào năm 1987 [37]. Trong nghiên cứu tiên phong của ông,
Cummins cho thấy cTnI huyết thanh tăng trong vòng 4 đến 6 giờ ở những
bệnh nhân có nhồi máu cơ tim, đạt đỉnh điểm cao nhất là 112 ng/mL (khoảng
20-550 ng/mL) trong 18 giờ và vẫn cao hơn giá trị bình thường trong vòng 8
ngày sau khi bị thương cơ tim. Ba năm sau các kháng thể đơn dòng chống lại
cTnI được mô tả, một xét nghiệm miễn dịch kết hợp enzyme (ELISA) để định
lượng cTnI huyết thanh đã được thực hiện [38]. Trong 20 năm tiếp theo, thử
nghiệm miễn dịch cTnI đã được tối ưu hóa đáng kể. Các thế hệ hiện tại của các
xét nghiệm có độ nhạy phân tích gần 100 lần (1 so với 100 ng/L) so với các thử
nghiệm thực nghiệm đã được mô tả ban đầu [39].
- Năm 1989: xét nghiệm cTnT
Phép thử miễn dịch thế hệ đầu tiên đã được phát triển bởi Katus và các
đồng nghiệp vào năm 1989. Nó dựa trên một phản ứng ELISA với hai kháng
thể: kháng thể chụp liên hợp với biotin (M7) và kháng thể phát hiện kết hợp
với peroxidase [40]. Thử nghiệm này được tự động hóa vào năm 1992 bằng


6
cách kết hợp với các máy phân tích ES (Boehringer Mannheim TM) [41].
Năm 1997 với việc giới thiệu các kháng thể TnT thế hệ thứ hai đã loại bỏ
hoàn toàn sự kết hợp không đặc hiệu với TnT cơ xương [42]. Năm 1999, thử
nghiệm troponin T thế hệ thứ ba đã được giới thiệu. Sự khác biệt giữa thế hệ
thứ hai và thứ ba là việc sử dụng cTnT tái tổ hợp của con người để hiệu chuẩn
(thế hệ thứ ba) thay vì bò cTnT (thế hệ thứ hai), giúp cải thiện đáng kể độ
nhạy và đặc hiệu [43]. Các thử nghiệm cTnT thế hệ thứ tư, được giới thiệu
vào năm 2007, đã sử dụng các kháng nguyên đơn phân mảnh (FAB) của hai
kháng thể đơn dòng cTnT cụ thể trong một định dạng bánh kẹp [44]. Phép thử
cTnT (hs-cTnT) độ nhạy cao mới là một sửa đổi của cTnTthế hệ thứ tư, được
thực hiện trong năm 2010 [45]. Trong thử nghiệm thế hệ thứ năm này kháng
thể chụp biotinylated không thay đổi, trong khi đó kháng thể phát hiện đã

được biến đổi gen thành một kháng thể phát hiện từ chuột-người để giảm khả
năng can thiệp của các kháng thể dị hợp. Độ nhạy, độ đặc hiệu được cải thiện.
Sự bất tiện duy nhất hiện nay là sự cùng tồn tại của thế hệ thứ tư kém
nhạy hơn ở Mỹ và xét nghiệm hs-cTnT ở hầu hết các quốc gia khácvì hscTnT chưa được FDA chấp thuận cho sử dụng.
- Năm 1988- 1990 các Peptide thải natri niệu:
Sudoh chiết xuất được một chất từ não heo có phản ứng tương tự như
ANP, cấu trúc thứ hai trong họ natriuretic peptide, và đặt tên Brain Natriuretic
Peptide (BNP). Mặc dù mang tên BNP, nhưng sau đó các nhà khoa học đã tìm
thấy nơi tổng hợp chính của chất này không phải tại mô não mà chính tại mô
tâm thất. Cuối năm 1990, Sudoh và cộng sự phân tích được một peptide thải
natri niệu thứ ba cũng trích ra từ não heo, và đặt tên là peptide thải natri niệu
týp C (C- type natriuretic peptide, CNP). Chất CNP hiện diện nhiều hơn trong
hệ thống thần kinh trung ương và từ nội mạc mạch máu. Cả ba loại natriuretic
peptide ANP, BNP và CNP đều có chung một cấu trúc vòng 17 amino-acid,
nhưng chỉ có BNP là liên quan mật thiết với tim mạch [46],[47].


7
1.2. Đặc điểm đại cương của các chất chỉ điểm sinh học tim
Trong vài thập kỷ trở lại đây đã có nhiều công trình nghiên cứu về các
chất chỉ điểm sinh học của tim đặc biệt là các nghiên cứu trên người lớn.
Nồng độ các chất chỉ điểm chuyên biệt này đã đóng vai trò quan trọng trong
việc xác định các tổn thương cơ tim, nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ cơ
tim, tình trạng suy tim…khi tế bào cơ tim bị hoại tử, màng tế bào cơ tim bị
tổn thương mất tính nguyên vẹn làm các đại phân tử trong tế bào bao gồm cả
các chất chỉ điểm sinh học của tim được khuếch tán vào mô kẽ tim sau cùng
vào trong vi tuần hoàn và hệ thông bạch mạch huyết. Tốc độ xuất hiện của
những chất này vào tuần hoàn ngoại vi phụ thuộc vào một số yếu tố như:
trọng lượng phân tử, vị trí trong tế bào cơ tim, dòng lưu thông của mạch bạch
huyết và máu tại vùng đó, tốc độ thanh thải khỏi hệ tuần hoàn [48].

Một chất chỉ điểm sinh học tim tốt khi có những đặc điểm sau:
- Độ đặc hiệu lý tưởng: khi chất này chỉ hiện diện nồng độ cao trong
cơ tim mà không có trong các mô không phải tim.
- Có độ nhạy cao: khi các chất này được phóng thích nhanh vào hệ
tuần hoàn sau tổn thương cơ tim, nên có một tỷ lệ thuận đồng biến nồng độ
chất chỉ điểm và mức độ tổn thương.
- Các chất chỉ điểm sinh học này nên tồn tại trong máu trong khoảng
thời gian thích hợp để có cửa sổ chẩn đoán dài. Nhưng không kéo dài quá lâu
đến mức không xác định được tổn thương tái phát hoặc tiến triển.
Một vài chất chỉ điểm sinh học của tim đã được các nhà khoa học trên
thế giới nghiên cứu và đưa ra vai trò hữu ích nhất định trong xác định tổn
thương cơ tim, nhồi máu cơ tim, suy tim như: Myoglobin, AST (aspartate
aminotransferase), lactate dehydrogenase (LDH), creatine kinase-MB mass
(CK-MB), phức hợp troponin, các peptid thải natri niệu (ANP, BNP, CNP)…
Trong khuôn khổ chuyên đề này chúng tôi chỉ đề cập đến một số chất chỉ


8
điểm chính có ý nghĩa cao trong vai trò dự đoán một số bệnh lý chuyên biệt
trên lâm sàng.
1.3. CK-MB (creatine kinase – MB)
1.3.1. Đặc điểm [49],[50]
- Là một trong 3 isoenzym CK (CK-BB, CK-MB, CK-MM), nhưng
CK-MB có trọng lượng phân tử 86000 D chủ yếu chứa trong cơ tim nên được
xem là enzyme nền tảng có giá trị trong chẩn đoán các trường hợp có tổn
thương cơ tim, đặc biệt thời kỳ chưa có sự xuất hiện của các troponin tim.
- CK-MB hiện diện trong cơ tim giao động trong khoảng 15-30%,
trong cơ xương khoảng 1-3% trên tổng số của CK toàn phần. Chỉ số tương
đối CK-MB/CK toàn phần giúp các nhà lâm sàng loại trừ dương tính giả (có
nguồn gốc từ cơ xương). Nếu tỷ lệ này dưới 3 % nguồn gốc CK-MB là từ cơ

xương. Nếu tỷ lệ này trên 5 % nguồn gốc CK-MB là từ cơ tim. Nếu tỷ số này
trong khoảng 3-5 % cần lặp lại xét nghiệm nhiều lần để chẩn đoán [51].
- CK-MB có thể tăng đến một ngưỡng nhất định ở cả trường hợp có
tổn thương cơ xương, giảm oxy cơ xương cấp, vận động viên chuyên nghiệp.
- CK-MB cũng hiện diện với lượng nhỏ trong một số cơ quan khác:
lưỡi, cơ hoành, ruột non, tử cung, tuyến tiền liệt.
1.3.2. Phương pháp định lượng CK-MB
- Có hai phương pháp đo CK-MB: Phương pháp định lượng trực tiếp
nồng độ, CK-MB được đo theo đơn vị ng/ml và phương pháp đo hoạt độ
enzyme, đơn vị là U/l.
- CK-MB mass ng/ml được xác định là chính xác hơn đo hoạt độ CKMB (U/l), đặc biệt tăng sớm trong vòng vài giờ sau tổn thương NMCT. Việc
đo nồng độ CK-MB bằng kỹ thuật miễn dịch enzyme giúp cải thiện độ nhạy
chẩn đoán của CK-MB [49],[50].


9
- Giá trị bình thường của hoạt độ CK-MB có thể khác nhau tuỳ theo
điều kiện của phòng thí nghiệm. Bình thường, hoạt độ CK toàn phần huyết
tương ở nam đo ở 37oc là 38-174 U/L, ở nữ là 26-140 U/L, hoạt độ CK-MB
huyết tương ở 37oc là < 25 U/L và tỷ số CK-MB/CK là 2,5 – 3 %; giá trị điểm
cắt của CK-MB để chẩn đoán nhồi máu cơ tim là ≥ 6%. Tỷ số CK-MB/CK %
được tính toán theo công thức: CK-MB/CK % = CK-MB×100 / (CK toàn
phần). Thời gian bán hủy của CK-MB trong huyết tương là khoảng 12 giờ.
Hoạt độ CK-MB huyết tương thường tăng từ 3-6 giờ sau nhồi máu cơ tim.
Mức độ tăng tối đa của CK-MB là 12-24 giờ và trở lại bình thường trong
khoảng 48-72 giờ sau nhồi máu cơ tim [52],[53].
1.3.3. Ý nghĩa lâm sàng của CK-MB [59]
- Nếu nồng độ CK-MB cao và tỷ lệ CK-MB/CK ≥ 5% có khả năng
cơ tim bị tổn thương. Điều này có thể gặp trong nhồi máu cơ tim (myocardial
infarction), tổn thương cơ tim cấp (acute myocardial damage), viêm cơ tim

(myocarditis), viêm màng trong tim (endocarditis), viêm màng ngoài tim
(pericarditis), cơn đau thắt ngực không ổn định (unstable angina), …
- CK và CK-MB cũng tăng trong các tổn thương cơ tim do các nguyên
nhân khác như chấn thương, phẫu thuật hoặc giảm oxy (do thiếu máu cục bộ
cơ tim).
- Troponin là một chỉ điểm sinh học của tim, tuy nhiên CK-MB có thể
được sử dụng hữu ích hơn Troponin trong theo dõi nhồi máu cơ tim tái phát
hoặc nhồi máu kéo dài bởi vì sự tăng mức độ CK-MB chỉ kéo dài 2-3 ngày sau
nhồi máu cơ tim, trong khi sự tăng Troponin có thể kéo dài đến 14 ngày. Như
vậy, nếu nhồi máu cơ tim tái phát sớm, CK-MB đã giảm lại lập tức tăng lên,
còn nếu nhồi máu cơ tim kéo dài thì sau 3 ngày, hoạt độ CK-MB vẫn còn cao.
- Sự kết hợp giữa tỷ số CK-MB/CK và TnT làm tăng mạnh độ nhạy
của chẩn đoán tổn thương cơ tim [54].


10
- CK-MB không phải lúc nào cũng phản ánh chính xác sự tổn thương
cơ tim. Một số tình trạng và bệnh lý ngoài tim có thể làm tăng CK-MB, chẳng
hạn như: thể dục quá sức, bệnh nhược cơ (muscular dystrophy), bệnh ác tính,
suy thận, suy giáp cấp hoặc lạm dụng rượu.
1.3.4. Vai trò của CK-MB trong một số bệnh lý tim mạch
1.3.4.1. Vai trò trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim
- Khi NMCT xảy ra, nồng độ CK - MB tăng trong vòng 3-12 giờ sau
khi đau ngực, đạt đến đỉnh 24 giờ (không tái tưới máu) và về bình thường 4872 giờ. Độ nhạy tăng lên nếu lấy mẫu xét nghiệm mỗi 6 đến 8 giờ. Độ nhạy
và độ đặc hiệu cho tổn thương cơ tim > 95% khi đo nồng độ CK-MB thời
điểm 24 - 36 giờ sau khi bắt đầu đau ngực [55],[56].
- Có mối liên hệ gần đúng giữa kích thước của nhồi máu và mức độ
tăng nồng độ CK-MB. Vì nhồi máu nhỏ có thể không tăng CK-MB, nên
việc tính thời gian lấy máu xét nghiệm để đừng bỏ qua các giá trị đỉnh là
rất quan trọng.

- Nồng độ CK-MB toàn phần trong huyết tương bình thường ở thời
điểm 12 -16 giờ từ lúc bắt đầu triệu chứng loại trừ NMCT với độ tin cậy 95100% cũng tương tự với Troponin I hay Troponin T. Khi tỉ lệ CK-MB/CK
>3% có thể nghĩ đến NMCT hơn là do tổn thương cơ xương làm tăng CKMB, nếu trên 5 % đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT [52].
1.3.4.2. Vai trò của CK-MB ở bệnh nhân sau phẫu thuật tim mở tim bẩm sinh
- Nghiên cứu của tác giả Ana Luisa Neves năm 2015 tại Bồ
Đào Nha về các chất chỉ điểm sinh học tim ở 34 trẻ sơ sinh
bệnh tim bẩm sinh kết quả cho thấy nồng độ CK-MB tăng ở
thời điểm sau phẫu thuật có sự khác biệt với nhóm không
phẫu thuật [4.2 (2.6 - 5.90) ng/mL; p = 0.032]. Ngưỡng CK-MB 4.6
ng/mL độ nhạy 0.87, độ đặc hiệu 0,63 xác định có tổn thương cơ tim ở trẻ sơ


11
sinh bệnh tim bẩm sinh. Tác giả cũng chỉ ra có mối tương quan giữa CK-MB
với đặc điểm huyết động sau phẫu thuật, chức năng tâm trương thất [].
- Trong một nghiên cứu khác năm 2017 tại Ấn Độ của tác giả Evers
ES về vai trò của một số chất chỉ điểm sinh học của tim ở trẻ sau phẫu thuật
tim bẩm sinh. Kết quả cho thấy nồng độ CK-MB tăng sau phẫu thuật, có mối
tương quan với thời gian cặp động mạch chủ r=0,47, p=0,006, thời gian
THNCT r=0,46, p=0,008 [58].
1.4. Myoglobin [59]
1.4.1. Cấu trúc:
Protein chứa hem, gắn kết với oxygen, trọng lượng phân tử thấp
khoảng 17800 Dalton. Được tổng hợp trong cơ vân (cơ xương và cơ tim). Các
mô khác (bao gồm cơ trơn) không chứa Myoglobin.
Nồng độ Myoglobin huyết thanh bình thường: < 70 -110 ng/l.
1.4.2. Giá trị lâm sàng
- Myoglobin trong chẩn đoán Nhồi máu cơ tim cấp
Myoglobin được phóng thích vào trong tuần hoàn khi cơ tim bị tổn
thương, có thể được phát hiện sớm trong vòng vài giờ sau khi bắt đầu nhồi

máu cơ tim, thời gian trung bình đến nồng độ đỉnh (không dùng thuốc tiêu sợi
huyết) khoảng 6-7 giờ và về bình thường sau 24 giờ [50].
- Myoglobin giúp ước lượng kích thước nhồi máu
Sự phóng thích tích lũy của Myoglobin cũng liên quan với kích thước
nhồi máu. Trên bệnh nhân nhập viện có triệu chứng < 6 giờ, có ST chênh lên,
chẩn đoán nhồi máu cơ tim không còn nghi ngờ gì nữa, thì nồng độ
Myoglobin tăng cao kết hợp nguy cơ tử vong cao [49].
- Myoglobin giúp đánh giá sự tái tưới máu
Trong trường hợp có tái tưới máu, nồng độ Myoglobin tăng nhanh
hơn, do đó chất này đã được đề nghị là chỉ số hữu ích để đánh giá sự thành


12
công của tái tưới máu. Bệnh nhân có sự tái tưới máu ở mạch máu bị nhồi
máu biểu hiện Myoglobin tăng dốc hơn và trung bình cao hơn, với các giá
trị đo được trở về bình thường sớm hơn (10 - 20 giờ) so với bệnh nhân
được điều trị bảo tồn (24-36 giờ).Trong trường hợp điều trị tiêu sợi huyết,
nồng độ Myoglobin tăng nhanh và dốc thẳng (≥ 150 ng/l/giờ hay tăng
tương đối > 4 lần ở 90 phút sau khi bắt đầu điều trị ly giải huyết khối) gợi ý
tái tưới máu thành công [59] [60].


13
1.5. Aspartate aminotransferase (AST)
Trước đây được gọi là Oxaloacetic Transaminase (SGOT) là enzym
được tìm thấy trong một số cơ quan như gan, tim, cơ xương. Do đó, ngoài tổn
thương tim, AST có thể tăng trong vài bệnh cảnh khác. Nồng độ AST tăng
trong 8-12 giờ sau NMCT [34], đạt đỉnh 24-48 giờ và về bình thường trong
vòng 3-8 ngày. AST có thể tăng trong một số bệnh lý như suy tim ứ huyết, xơ
gan, viêm gan cấp và mãn, rối loạn chức năng gan, chấn thương cơ xương,

viêm cơ, loạn dưỡng cơ, tổn thương thận cấp, nhồi máu ruột, suy giáp.
Nồng độ AST bình thường trong huyết thanh 11- 47 U/l. AST đã được
sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi bệnh lý nhồi máu cơ tim. Tuy nhiên chất
này không đặc hiệu cho tim, lợi ích trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim là không
đáng kể nên nó không còn được sử dụng thường quy [59],[61].
1.6. Lactate Dehydrogenase LDH [55],[59]
- LDH toàn phần với trọng lượng phân tử 135000 D, gồm 4 chuỗi poly
peptid chứa 2 loại tiểu đơn vị riêng biệt: M (cho cơ) và H (cho tim), LDH có5
isoenzym, được đánh số thứ tự từ 1 đến 5. Sự phân chia LDH thành 5
isoenzym giúp gia tăng độ đặc hiệu chẩn đoán vì tim chứa chủ yếu LDH-1
(LDH-2 ít hơn), trong khi gan và cơ xương chứa chủ yếu LDH-4 và LDH-5.
- Nồng độ LDH toàn phần bình thường: 100 – 250 U/L.
- LDH-1 có nhiều trong cơ tim và hiện diện trong máu khi tế bào cơ
tim bị tổn thương. Nếu LDH-1 vượt quá LDH-2, tỉ số LDH-1/LDH-2 >1, nghĩ
đến tổn thương tế bào cơ tim. Hoạt tính của LDH-1 trong huyết thanh tăng
trước LDH toàn phần, thường xuất hiện trong vòng 8-24 giờ sau nhồi máu cơ
tim, đỉnh cao là 5 ngày và về bình thường khoảng 10 ngày sau đó.
- Mặc dù có sự thay đổi nồng độ trong bệnh lý nhồi máu cơ tim, nhưng
LDH cũng không hoàn toàn đặc hiệu cho tim. LDH còn có nguồn gốc từ tim,
gan, cơ xương, hồng cầu, thận, u ác tính, phổi và tế bào lympho; do đó nó có
thể tăng trong nhiều trường hợp khác ngoài nhồi máu cơ tim như trên bệnh


14
nhân huyết tán, thiếu máu hồng cầu lớn, bệnh bạch cầu, bệnh gan, gan xung
huyết, bệnh thận, bệnh cơ xương, nhồi máu phổi.
2. TROPONIN I
2.1. Nguồn gốc, cấu trúc, vai trò sinh lý
2.1.1. Nguồn gốc, cấu trúc
Troponin là một chất chỉ điểm sinh học bản chất là protein nằm trong

cơ vân và cơ tim. Bộ máy co thắt của cơ vân và cơ tim gồm 2 loại sợi cơ khác
nhau: sợi dày và sợi mỏng. Sợi dày: gồm các phân tử myosin, được bao xung
quanh bởi 1 khối hình 6 cạnh của các sợi mỏng. Sợi mỏng: gồm 3 thành phần
protein khác nhau: actin, tropomyosin và phức hợp troponin [59],[62].
Troponin là một phức hợp protein gắn với Tropomyosin, giúp điều hòa
sự co thắt cơ qua trung gian Canxi, gồm 3 thành phần với cấu trúc, chức năng
khác nhau:
+ Troponin C [TnC] có 3-4 vị trí gắn kết calcium có nhiệm vụ điều hòa
quá trình hoạt động của sợi cơ mỏng trong thời kì co thắt của cơ tim.
+ Troponin T [TnT] gắn vào phần tử tropomyosin giúp gắn phức hợp
troponin vào sợi mỏng.
+ Troponin I [TnI] gắn kết với Actin là một tiểu đơn vị ức chế tác động
lên hoạt động của ATPase actomyosin ở tim, qua đó ức chế sự tương tác actinmyosin, ngăn sự co thắt cơ tim khi không có canxi. Troponin I của cơ tim
người (cardiac troponin I- cTnI) có thêm 31 acid amin về phía đầu N tận so
với troponin của cơ xương, do vậy đã được sử dụng làm chất đánh dấu. Là
loại troponin hiện diện duy nhất trong cơ tim, do vậy đã được sử dụng làm
chất đánh dấu được lựa chọn để xác định tổn thương cơ tim vì chính tính
chuyên biệt cho mô tim cao [59].
2.1.2. Vai trò của Troponin trong hoạt động co cơ của cơ tim
Phức hợp Troponin được xem là một protein điều hòa vì nó kiểm soát


15
tương tác giữa Actin và Myosin trong sự kết hợp với calci nội bào.
+ Khi cơ tim bị dãn: tương tác giữa Actin và Myosin bị ức chế bởi TnI tropomyosin.
+ Khi cơ tim bị kích thích: Canxi dự trữ trong tế bào được phóng thích
vào vùng sợi cơ, ở đó nó gắn với phân tử TnC làm thay đổi toàn bộ hình dạng
của phức hợp Troponin, cho phép TnI tương tác với TnC tạo sự chuyển dịch
của dãy Tropomyosin, sự tương tác giữa Actin và Myosin bị xóa mất, Actin
tiến vào trong một thực thể hoạt động với Myosin, kéo sợi cơ mỏng lướt trên

sợi cơ dày kết quả là có sự co thắt cơ. Quá trình này diễn ra liên tục với điều
kiện có calcium và ATP [59],[62].

Hình 1. Cấu trúc cơ tim (nguồn internet)
2.2. Troponin và tổn thương tế bào cơ tim
Khi cơ tim bị tổn thương sẽ tạo ra những lỗ thông ở màng tế bào, do đó
những protein trong tế bào sẽ khuếch tán vào mô kẽ rồi vào trong mạch máu
và bạch mạch. Sự xuất hiện của những chất này trong máu và thời gian đo
được chúng tùy thuộc vào 4 yếu tố [62]:
 Vị trí trong tế bào: dạng tự do hay kết hợp.
 Trọng lượng phân tử: chất có trọng lượng phân tử lớn hơn sẽ khuếch
tán với tốc độ chậm hơn.


16
 Sự lưu thông của máu và bạch huyết tại chổ.
 Tốc độ thải chất đó ra khỏi dòng máu.
Sau khi tế bào cơ tim bị tổn thương, các Troponin được giải phóng từ tế
bào cơ tim và nồng độ TnI và TnT tỷ lệ thuận với mức độ của tổn thương cơ tim.
2.2.1. Troponin C
Troponin C của cơ tim và cơ xương có khác nhau về cấu trúc, troponin
C của cơ xương có 4 vị trí gắn kết calcium trong khi của cơ tim chỉ có 3 vị trí
gắn kết calcium tuy nhiên gen mã hóa cho các đồng phân TnC của cơ xương
và cơ tim thì giống nhau, nên không có sự khác biệt cấu trúc. Do vậy không
có một xét nghiệm chuyên biệt cho troponin C của cơ tim mà không có phản
ứng chéo với troponin C của cơ xương. Trong khi đó đồng phân của Troponin
T và I của cơ xương và cơ tim thì lại khác nhau đặc biệt là về cấu trúc và tính
chất miễn dịch [59],[62].
2.2.2. Troponin T
Có 3 loại troponin T: 1 loại đặc hiệu cho cơ tim và 2 loại đặc hiệu cho

cơ xương. Troponin T tim có 11 acid amin không hiện diện trong cơ xương
điều đó có thể giúp ta phân biệt được troponin T tim và troponin T cơ xương
dựa vào phương pháp miễn dịch dựa trên nguyên lý tương tác kháng nguyên kháng thể [59].
Troponin T không có hay có với nồng độ rất thấp trong máu người bình
thường: < 0,1 ng/ml [63]. Khi nồng độ Troponin T tim trong huyết thanh tăng,
chứng tỏ có sự tổn thương tế bào cơ tim. Tuy nhiên, ngoài nguồn gốc từ cơ
tim, Troponin T còn xuất hiện trong các bệnh khác: Troponin T có thể tăng trong
bệnh cơ hoặc tình trạng tái tạo của cơ vân như loạn dưỡng cơ hay viêm đa cơ
[64]. Troponin T cũng tăng trong suy thận ở các mức độ do Troponin thoái hóa
thành các phân tử nhỏ để lọc qua thận trong điều kiện bình thường, vì thế rối
loạn chức năng thận gây tích lũy các thành phần này ở những bệnh nhân suy


17
thận mạn, suy thận nặng; đồng thời bệnh cơ do ure huyết cao cũng có thể giải
thích nồng độ. Troponin T tăng giả trên những bệnh nhân lọc thận [65].
2.2.3. Troponin I
Troponin I cũng có 3 loại: 1 loại chuyên biệt cho cơ tim và 2 loại cho
cơ xương. Troponin I tim có 31 acid amin không hiện diện trong cơ xương do
vậy thể hiện sự khác nhau đến 40% với thể đồng dạng ở cơ xươngđặc biệt về
cấu trúc và các tính chất miễn dịch. Bởi vậy, các xét nghiệm miễn dịch liên
kết enzym cho troponin I tim dựa trên nguyên lý tương tác kháng nguyên –
kháng thể rất đặc hiệu cho troponin tim, và có thể dùng để phân biệt với
troponin cơ xương. Điều đó đã giúp troponin I trở thành chất chỉ điểm có tính
chuyên biệt nhất cho tổn thương cơ tim, là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán
sớm nhồi máu cơ tim. Troponin I tim đã cho thấy có hiệu quả trong việc phát
hiện những tổn thương cơ tim tối thiểu ở những bệnh nhân có hội chứng vành
cấp [62].
Nồng độ Troponin I tim bình thường: < 0,16 ng/ml [66]; < 0,2 ng/ml
[67]. Tuy nhiên, có 1 số công trình có nồng độ Troponin I tim trên người bình

thường cao hơn như: <1ng/ml [68]. Do có nhiều nhà sản xuất kit định lượng
Troponin I, nên các trị số Troponin I tim trên người bình thường có thể khác
nhau. Do đó, khi đánh giá kết quả nồng độ Troponin I tim, nên chú ý đến giá
trị Troponin I tim bình thường của phòng xét nghiệm đó.
Các kháng thể kháng động vật (heterophilic) có thể làm xét nghiệm
troponin I dương tính giả do loại kháng thể này đều gắn kết với các kháng thể
gắn và kháng thể liên hợp như Troponin I. Sử dụng các kháng thể khác loài
(hệ thống ASYM) hạn chế tỷ lệ dương tính giả do kháng thể kháng động vật.
Nhiều nguồn khác nhau gây ra kháng thể kháng động vật như là sử dụng
kháng thể đơn dòng của chuột trong chẩn đoán hình ảnh và điều trị ung thư,
tiếp xúc với kháng nguyên vi sinh vật, tiếp xúc với protein động vật lạ, và


18
bệnh tự miễn như viêm đa khớp dạng thấp. Yếu tố thấp cũng có thể ảnh
hưởng đến việc định lượng troponin theo cơ chế tương tự [69], [70].


19
2.3. Troponin I trong một số bệnh lý tim mạch
2.3.1. Nhồi máu cơ tim, tổn thương cơ tim liên quan đến động mạch vành.
Trong những trường hợp nhồi máu cơ tim cấp TnI tim tăng trong
khoảng 3- 4 giờ sau khi xuất hiện triệu chứng, đạt đỉnh sau 12-24 giờ và trở
về giá trị bình thường sau 5-14 ngày. Với bệnh nhân được tái tưới máu sớm
thành công, Troponin I đạt nồng độ đỉnh sớm hơn và sau đó giảm nhanh,
thường sau khoảng 14 giờ sau khi bắt đầu đau ngực [71], [72].
Từ năm 2000, Hiệp hội Tim mạch học Châu Âu và Trường môn Tim
mạch Hoa Kỳ (ESC/ACC) đã đề xuất Troponin I như là một tiêu chí mới
trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp [73]. Hamm Christian W và cộng sự đã
nghiên cứu Troponin I như là một chỉ điểm dự báo độc lập cho tiên lượng

ngắn hạn, trung hạn và cả dài hạn của bệnh nhân có hội chứng vành cấp [74].
Sau đó, M Licka và cộng sự cũng đã nghiên cứu về nồng độ Troponin T 72
giờ sau nhồi máu là một chỉ điểm để ước lượng kích thước ổ nhồi máu [75].
2.3.2. Troponin I tim trong các bênh lý tim ngoài bệnh mạch vành
Tăng Troponin tim trên bệnh nhân không có bệnh tim thiếu máu cục bộ
do tưới máu vành [69].
- Chấn thương tim (bầm dập, đốt điện, đặt máy tạo nhịp, shock điện,
phẫu thuật tim).
- Suy tim cấp hoặc nặng (bao gồm phù phổi cấp).
- Viêm cơ tim.
- Viêm màng ngoài tim cấp.
- Nhồi máu phổi.
- Tăng huyết áp.
- Huyết áp thấp, thường với loạn nhịp.
- Loạn nhịp nhanh.
- Thải tim ghép.