NGHIÊN cứu đặc điểm mô BỆNH học và KHẢO sát một số dấu ấn hóa mô MIỄN DỊCH u TƯƠNG bào

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
.***.

Lấ TH TRANG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC
Và KHảO SáT MộT Số DấU ấN HóA MÔ MIễN
DịCH
U TƯƠNG BàO
Chuyờn ngnh

: Gii phu bnh

Mó s

: NT 62720105

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Bựi Th M Hnh


HÀ NỘI - 2017
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được luận văn tốt nghiệp này tôi xin được bày tỏ lòng
biết ơn sâu sắc tới:
Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, phòng Quản lý sau đại học

Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô, anh chị cán bộ Bộ môn Giải phẫu
bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy bảo, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nội trú và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh, người cô
trực tiếp hướng dẫn, đã dành nhiều tâm sức, tận tình chỉ bảo, động viên và
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo cùng tập thể khoa
Giải phẫu bệnh Bệnh viện Việt Đức, Ban lãnh đạo cùng tập thể Trung tâm
Giải phẫu bệnh - Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận
lợi để tôi học tập, nghiên cứu trong thời gian tôi học nội trú.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể bạn bè, các anh chị em
học viên nội trú, những người đã động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học
tập và cũng như quá trình làm luận văn này.
Cuối cùng, con vô cùng biết ơn công sinh thành, nuôi dưỡng của bố mẹ,
cảm ơn bố mẹ, em gái luôn luôn ủng hộ và bên con trong suốt sự nghiệp học
tập, theo con từng bước đường đời, cho con hành trang vững chắc trong cuộc
sống này. Và cũng xin được gửi lời cảm ơn tới một người bạn đặc biệt đã luôn
bên tôi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi rất nhiều trong học tập cũng như
trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 19 tháng 9 năm 2017


Lê Thị Trang

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Thị Trang, học viên bác sĩ nội trú khóa 40, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, 19 tháng 9 năm 2017

Lê Thị Trang


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CD
CT
DCTB
EMP
Ig
IL
H&E
HMMD
MGUS
MRI
NST
POEMS
SBP
TCYTTC
UTB
UTBX
UTBNX

Cluster of differentiation
Computed tomography
Dòng chảy tế bào
Extramedullary plasmacytoma
Imunoglobulin
Interleukin
Hematoxylin and Eosin
Hóa mô miễn dịch
Monoclonal gammopathy of undetermined significance
Magnetic resonance imaging
Nhiễm sắc thể
Polyneuropathy,organomegaly, endocrinopathy, monoclonal
gammopathy, skin changes
Solitary plasmacytoma of bone
Tổ chức y tế thế giới
U tương bào
U tương bào xương
U tương bào ngoài xương


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Định nghĩa, nguồn gốc, hình thái, chức năng tương bào.......................3
1.2. Cấu tạo và chức năng của kháng thể......................................................4
1.3. Dịch tễ....................................................................................................7
1.4. Sinh lý bệnh u tương bào.......................................................................7
1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng......................................................8
1.5.1 Lâm sàng..........................................................................................8
1.5.2 Cận lâm sàng..................................................................................10

1.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán.....................................................................11
1.6. Đặc điểm giải phẫu bệnh.....................................................................12
1.7. Điều trị..................................................................................................17
1.8. Theo dõi và tiên lượng.........................................................................19
1.8.1. Theo dõi.........................................................................................19
1.8.2. Tiên lượng.....................................................................................19
1.9. Tình hình nghiên cứu trên thế giới.......................................................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........22
2.1 Đối tượng nghiên cứu............................................................................22
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn.......................................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................22
2.1.3. Cỡ mẫu..........................................................................................22
2.2 Phương pháp nghiên cứu.......................................................................22
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu........................................................................22
2.2.2 Kỹ thuật thu thập số liệu................................................................23
2.2.3 Quy trình nghiên cứu......................................................................24
2.2.4 Chỉ số và biến số nghiên cứu.........................................................26
2.2.5 Thiết bị, dụng cụ, hóa chất, vật liệu nghiên cứu............................27


2.3 Xử lý số liệu..........................................................................................27
2.4 Hạn chế sai số của nghiên cứu..............................................................28
2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu.........................................................28
2.6 Đạo đức nghiên cứu..............................................................................28
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................30
3.1. Đặc điểm tuổi giới................................................................................30
3.1.1 Đặc điểm giới.................................................................................30
3.1.2 Đặc điểm tuổi.................................................................................30
3.1.3. Mối liên quan giữa nhóm tuổi và giới...........................................31
3.2 Đặc điểm vị trí tổn thương....................................................................31

3.3. Đặc điểm mô bệnh học.........................................................................34
3.4. Đặc điểm một số dấu ấn hóa mô miễn dịch.........................................38
3.5. Sự bộc lộ dấu ấn HMMD với các yếu tố liên quan..............................43
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................46
4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.................................................46
4.1.1. Phân bố theo giới...........................................................................46
4.1.2. Phân bố theo tuổi...........................................................................46
4.2 Đặc điểm vị trí tổn thương....................................................................47
4.2.1 Tổn thương xương..........................................................................47
4.2.2 Tổn thương ngoài xương................................................................48
4.3 Đặc điểm mô bệnh học..........................................................................50
4.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch với các yếu tố liên quan..........................53
4.4.1 Các dấu ấn đặc trưng của tương bào..............................................53
4.4.2 Dấu ấn CD20, CD79a.....................................................................58
4.4.3 Đặc điểm dấu ấn Kappa, Lambda..................................................61
KẾT LUẬN....................................................................................................63
KIẾN NGHỊ...................................................................................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại thể bệnh theo hiệp hội đa u tủy xương quốc tế...............12
Bảng 3.1: Phân bố UTB theo nhóm tuổi và giới.............................................31
Bảng 3.2: Phân bố tỉ lệ mắc bệnh theo vị trí tổn thương.................................31
Bảng 3.3: Mối liên quan giữa vị trí tổn thương và nhóm tuổi.........................33
Bảng 3.4: Mối liên quan giữa vị trí tổn thương và giới...................................33
Bảng 3.5: Phân bố các típ tế bào u..................................................................37
Bảng 3.6: Đặc điểm mô học u tương bào........................................................37
Bảng 3.7: Mức độ hoạt động nhân chia qua chỉ số Ki-67...............................42

Bảng 3.8: Tỉ lệ % bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch..................................43
Bảng 3.9 : Tỉ lệ bộc lộ CD138 với các yếu tố liên quan.................................43
Bảng 3.10: Tỉ lệ bộc lộ CD38 với các yếu tố liên quan..................................44
Bảng 3.11: Tỉ lệ bộc lộ CD20 với các yếu tố liên quan...................................44
Bảng 3.12: Tỉ lệ bộc lộ Kappa với một số yếu tố liên quan............................45
Bảng 3.13: Tỉ lệ bộc lộ Lambda với một số yếu tố liên quan.........................45


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố u tương bào theo giới tính.............................................30
Biểu đồ 3.2: Phân bố UTB theo nhóm tuổi.....................................................30
Biểu đồ 3.3: Phân bố vị trí tổn thương UTB ở xương.....................................32
Biểu đồ 3.4: Phân bố vị trí tổn thương ngoài xương.......................................32


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1: Sơ đồ biệt hóa tương bào...................................................................4
Hình 1.2. U tương bào mất biệt hóa................................................................16
Hình 1.3. Thể Russel, thể Dutcher .................................................................17
Hình 1.4. U tương bào với dấu ấn CD138.......................................................17
Hình 3.1: Các tế bào u sắp xếp dạng lan tỏa...................................................34
Hình 3.2: Các tế bào u sắp xếp dạng ổ............................................................34
Hình 3.3: Các tế bào u típ tương bào trưởng thành ........................................35
Hình 3.4: Típ hỗn hợp tế bào...........................................................................35
Hình 3.5: Tế bào u típ hỗn hợp........................................................................36
Hình 3.6: Mô đệm u........................................................................................36
Hình 3.7: Dấu ấn CD138 dương tính (+++)....................................................38
Hình 3.8: CD138 dương tính yếu(+)..............................................................38
Hình 3.9: Dấu ấn CD38 Mã BN......................................................................39
Hình 3.10: Dấu ấn Kappa dương tính.............................................................39

Hình 3.11: Dấu ấn Lambda dương tính...........................................................40
Hình 3.12: Dấu ấn CD20 âm tính....................................................................40
Hình 3.13: Dấu ấn CD79a âm tính..................................................................41
Hình 3.14: Ki-67 <10%...................................................................................41
Hình 3.15: Ki-67 >50%...................................................................................42


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hiện nay đang là một vấn đề thời sự, không chỉ ở Việt Nam mà
trên toàn thế giới. Theo ghi nhận ung thư toàn cầu, số ca ung thư mới mắc hiện
đang tăng nhanh ở cả hai giới. Tần suất mới mắc trung bình ở nữ năm 2012 là
134,9/100 000 dân, con số này cao hơn số lượng thống kê năm 2000 là hơn 20%
( 101,6/100 000 dân). Ở nam giới, tình trạng bệnh cũng tương tự. Số lượng mới
mắc thống kê được năm 2012 là 181,3/100 000 so với 141,6/100 000 trong năm
2000. Trong số đó, u tương bào là một ung thư hiếm gặp.
U tương bào là môt bệnh lý mà có nguyên nhân bởi sự phát triển bất
thường của các tương bào trong tủy xương hoặc ở mô mềm. U tương bào có
thể được tìm thấy ở một vị trí: xương hoặc cơ quan khác ngoài xương hay
nhiều vị trí khác nhau. Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008, u
tương bào gồm 2 nhóm chính: u tương bào đơn độc ở xương và u tương bào
ngoài xương [1]. Còn theo hiệp hội đa u tủy quốc tế năm 2009, đã đưa ra các
tiêu chuẩn chẩn đoán u tương bào cho 3 nhóm chính: u tương bào đơn độc ở
xương, u tương bào ngoài xương , u tương bào đơn độc đa vị trí ( +/-) [2].
Trong đó, u tương bào đơn độc ở xương phổ biến nhất chiếm 3-5% tổng số
bệnh lý ác tính tương bào. Bệnh hay gặp ở nam giới hơn nữ giới với tỉ lệ 2/1
[3]. Ở Việt Nam, hiện nay vẫn chưa có thống kê cụ thể về tần suất mắc bệnh
và tử vong của u tương bào.
Triệu chứng lâm sàng của u tương bào nghèo nàn, tùy thuộc vào vị trí

khối u, phổ biến nhất là đau xương nếu tổn thương ở xương hoặc có thể gặp
chảy máu cam, cháy nước nũi, khó thở nếu tổn thương ngoài xương. Đây là
những triệu chứng hay gặp với bệnh lý thông thường như thoái hóa, thoát vị
cột sống hay bệnh lý viêm nhiễm đường hô hấp. Chính vì vậy, người bệnh dễ
chủ quan bỏ qua các triệu chứng không đi khám khi bệnh còn ở giai đoạn


2

sớm. U tương bào ở xương nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời,
bệnh kéo dài dễ gây ra hội chứng chèn ép tủy, rễ thần kinh biểu hiện liệt hai
chân, rối loạn chức năng đại tiểu tiện… làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống cũng như kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân.
Mặc dù là một u hiếm gặp nhưng vẫn đề chẩn đoán chính xác lại vô cùng
gian nan. Nguyên nhân là do biểu hiện lâm sàng đôi khi không rõ ràng, hình
thái tổn thương không điển hình đặc biệt trên những mô sinh thiết nhỏ. Trong
khi việc phối hợp chẩn đoán giữa hai chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Chẩn
đoán hình ảnh chưa được tiến hành đồng bộ. Ngoài ra, ở Việt Nam chưa có
nhiều nghiên cứu về u tương bào đợn độc mà chủ yếu biết đến trên bệnh cảnh
đa u tủy xương.
Chính vì những lý do trên, tôi muốn tiến hành đề tài nghiên cứu:
“Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và khảo sát một số dấu ấn hóa mô
miễn dịch của u tương bào” với hai mục tiêu đó là:
1.

Mô tả một số đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn

dịch của u tương bào
2. Đánh giá sự bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch và một
số yếu tố liên quan

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa, nguồn gốc, hình thái, chức năng tương bào
Tương bào là loại tế bào ở giai đoạn biệt hóa sau cùng của lympho bào B.
Tương bào có ở các dây tủy trong bạch hạch, ở vùng rìa và các dây
Billroth của lách và rải rác trong mô liên kết khắp cơ thể. Một số lượng lớn
tương bào có mặt trong lớp đệm niêm mạc ruột non, tại đây phần lớn tương
bào tiết ra IgA. Trong suốt thời kì cấp của đáp ứng miễn dịch thể dịch, rất
nhiều tương bào chưa trưởng thành xuất hiện ở vùng vỏ của bạch hạch và ở
vùng ranh giới giữa tủy đỏ và tủy trắng của lách.
Bình thường không thấy tương bào xuất hiện trong máu và bạch huyết.
Tuy nhiên, sau khi kháng nguyên xâm nhập cơ thể, có thể thấy dạng tương
bào chưa trưởng thành và một lượng nhỏ tế bào ở dạng chuyển tiếp từ lympho
bào B thành tương bào trong bạch huyết.
Tương bào đã hoàn toàn biệt hóa có đường kính từ 10-20µm. Nhân tế
bào hình cầu và nằm lệch về một phía, hạt nhân nhỏ, những chất dị nhiễm sắc
sắp xếp theo kiểu nan hoa bánh xe. Bào tương của tương bào phong phú hơn
của lympho bào và bắt màu base mạnh, trừ vùng nhạt màu hơn ở cạnh nhân
nơi có tiểu thể trung tâm và bộ Golgi. Lưới nội bào trong bào tương tế bào rất
phát triển. Bằng phương pháp miễn dịch hóa tế bào, nhận thấy trong các túi
lưới nội bào rất giàu kháng thể. Sự tổng hợp các phân tử globulin miễn dịch
do các polyribosome kết hợp với các túi lưới nội bào; quá trình carbohydrate
hóa bắt đầu trong lưới nội bào và được hoàn thành ở bộ Golgi. Sau khi hình
thành, kháng thể được chuyển tới về mặt tế bào trong các túi nhỏ. Những thể
đậm đặc đường kính 2-3µm trong bào tương tế bào, quan sát được dưới kính
hiển vi quang học, được gọi là những thể Russel. Thể Russel là nơi tích tụ của

4

các phân tử globulin miễn dịch chưa hoàn chỉnh trong một hay nhiều túi lưới
nội bào.
Chức năng của tương bào là tổng hợp và tiết ra kháng thể. Kháng thể do
tương bào sản xuất được tiết vào khoảng gian bào, sau đó theo đường bạch
huyết nhập vào tuần hoàn máu. Kháng thể do các tương bào ở trong lách tổng
hợp được trực tiếp đưa vào máu thường ở mức độ cao [4].

`
Hình 1.1: Sơ đồ biệt hóa tương bào
1.2. Cấu tạo và chức năng của kháng thể
Kháng thể có 5 isotype là IgM, IgG, IgA, IgD và IgE được phân loại bởi
sự khác nhau trong cấu trúc hóa học của chuỗi nặng có chức năng miễn dịch
khác nhau.


5

IgM: Được sinh ra trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với kháng nguyên
hoặc các vi sinh vật. Sau khi được kích hoạt bởi kháng nguyên, tương bào di
cư từ hạch bạch huyết về tủy xương và sau đó trưởng thành. Kể từ lúc nhận
kích thích, cần 5-10 ngày để IgM hiện diện trong máu và đạt đỉnh vào khoảng
ngày thứ 21. Trong suốt quá trình đáp ứng, tế bào B nhớ cũng được tạo ra và
giữ ở trung tâm mầm của hạch bạch huyết hoặc tuần hoàn ở phạm vi giữa
hạch bạch huyết và lách. IgM có cấu trúc là một kháng thể gồm một chuỗi
nặng và một chuỗi nhẹ căn bản, nhưng có thể tồn tại ở dạng pentamer, dạng
tiết hay dạng monomer. IgM có vai trò rất quan trọng vì nó hoạt hóa bổ thể

trong đáp ứng miễn dịch, đặc biệt là chống lại virus và vi khuẩn.
IgG: IgG có 2 chuỗi nặng và 2 chuỗi nhẹ. Trong cơ thể người lớn bình
thường, nồng độ của IgG vào khoảng 640-1350 mg%. Ở máu ngoại vi, thời
gian bán hủy trung bình của IgG là 23 ngày và đây là kháng thể duy nhất có
thể di chuyển qua rau thai, di chuyển từ mẹ sang con. IgG có 4 lớp phân tử là
IgG1, IgG2, IgG3 ( 3 phân tử này có trọng lượng 146 kD) và IgG4 ( 170 kD).
IgG1 và IgG3 thường được sản xuất trong các đáp ứng miễn dịch sinh ra bởi
kháng nguyên có bản chất protein còn IgG2 và IgG4 được sản xuất khi bản
chất kháng nguyên là carbohydrate. Các phân lớp này có khả năng hoạt hóa
dòng bổ thể khác nhau, khả năng tương tác với thụ thể Fc đại thực bào. Trong
4 phân lớp, chỉ có duy nhất IgG4 ức chế hoạt hóa bổ thể. Các vaccine như
Haemophilus, Pneumococcus và Neisseria meningitides cần có đáp ứng của
IgG2 để sinh hiệu quả bảo vệ cho cơ thể vật chủ. Trong hầu hết các trường
hợp, trẻ sơ sinh tổng hợp IgG2 và IgG4 ở tháng thứ 2-4.
IgA: Là một kháng thể dạng dimer có trong cả huyết tương và các chất
ngoại tiết như nước mắt, nước bọt và dịch tiêu hóa. Mỗi phân tử IgA có 1
chuỗi nặng α và 2 chuỗi nhẹ. IgA có hai phân lớp IgA1 và IgA2. Các mô bạch
huyết như hạch bạch huyết và lách ưu thế hơn trong việc tổng hợp IgA1.


6

Trong khi các mô bạch huyết chế tiết lại có nhiều tế bào tiết IgA2 hơn. Ở ruột,
IgA2 rất quan trọng trong việc chống lại vi khuẩn Salmonella và Vibrio
cholera. Tỉ lệ các phân lớp của IgA trong huyết tương và tuyến ngoại tiết phụ
thuộc vào bản chất của kháng nguyên. Các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức
(bản chất protein) sẽ kích thích sản xuất IgA1. Ngược lại, các kháng nguyên
không phụ thuộc tuyến ức (bản chất là lipopolysaccharide) hoạt hóa sản xuất
kháng thể IgA2. Trẻ sơ sinh bắt đầu sản xuất IgA vào tuần thứ 2 đến tuần thứ
3 sau khi sinh và đóng vai trò hàng đầu trong chống lại nhiễm khuẩn đường

hô hấp tiêu hóa.
IgD: Được cấu thành từ 2 chuỗi nặng σ và 2 chuỗi nhẹ. Nó hoặc gắn với
tế bào B thông qua thụ thể Fc hoặc tồn tại tự do trong huyết tương. Do thời
gian bán hủy chỉ từ 2-3 ngày, nồng độ tròn huyết tương của IgD luôn bé hơn
1% so với các loại khác. Cho đến nay chức năng chính của IgD vẫn chưa
được xác định rõ. Người ta thường thấy nó tăng trong các bệnh nhiễm khuẩn
mạn, nhưng không đặc hiệu cho loại nào. Cũng như IgM, IgD là lớp globulin
miễn dịch xuất hiện sớm trên màng lympho B và cũng là một receptor nhận
diện kháng nguyên như IgM.
IgE: Đóng vai trò trung gian trong hen phế quản, nổi mề đay và viêm
mũi dị ứng… Do vậy còn được biết đến với cái tên chất trung gian gây dị
ứng. IgE có cấu trúc gần giống với IgG nhưng IgE có thể gắn ái lực cao với
thụ thể Fc của bạch cầu ưa baso và tế bào mast. Khi được hoạt hóa bởi IgE,
các tế bào này giải phóng histamine và heparin làm tăng tính thấm thành
mạch và gây co cơ trơn. IgE còn đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn
dịch với kí sinh trùng như Schistosoma mansoni và Trichinella spirillu [5].


7

1.3. Dịch tễ
Ở Mỹ, u tương bào đơn độc ở xương chiếm dưới 5% số bệnh nhân có rối
loạn dòng tương bào [6], [7]. Theo một đánh giá của Pasqualetti và cộng sự,
trong 263 bệnh nhân với MGUS thì có 2 bệnh nhân tiến tiển thành u tương
bào đơn độc ở xương ( 0,8%) [8]. U tương bào ngoài xương chiếm khoảng
3% trong tổng số các tân sản dòng tương bào.
U tương bào đơn độc ở xương tiến triển thành đa u tủy xương trong 5060% số bệnh nhân [3]. Thời gian sống trung bình toàn bộ là 10 năm [9]. U
tương bào ngoài xương phát triển thành đa u tủy xương ở 11-30% bệnh nhân
trong 10 năm. Tỷ lệ sống thêm 10 năm là 70%.
Tỷ lệ mắc nam/nữ là 2/1 ở u tương bào đơn độc ở xương. 3/4 số trường

hợp u tương bào ngoài xương liên quan đến nam giới. Độ tuổi trung bình mắc
bệnh ở cả hai thể là 55 tuổi và trẻ hơn 10 tuổi so với đa u tủy xương [9], [10],
[11], 12].
1.4. Sinh lý bệnh u tương bào
U tương bào có thể phát sinh ở bất kì vị trị nào trong cơ thể. U tương bào
đơn độc ở xương phát sinh từ tương bào nằm trong tủy xương, trong khi u
tương bào ngoài xương được cho là phát sinh từ những tương bào nằm ở bề
mặt niêm mạc [12]. Cả hai đại diện cho một nhóm khác nhau của các tân sản
về vị trí, tiến triển khối u và tỉ lệ sống toàn bộ [13], [14]. Một vài tác giả đề
nghị rằng u tương bào đơn độc ở xương đại diện cho u lympho tế bào viền
cùng với sự biệt hóa tương bào rộng rãi [14].
Các nghiên cứu về di truyền học cho thấy, bệnh có liên quan đến đột biến
mất đoạn ở nhiễm sắc thể số 13, nhánh 1p và nhánh 14q cũng như các nhánh
NST 19p, 9q và 1q [15]. Interleukin 6( IL-6) cũng được cho là yếu tố tăng
trưởng chủ yếu trong sự tiến triển của rối loạn dòng tương bào [7]. Vai trò của


8

các dấu ấn bề mặt, phân tử bám dính và sự hình thành mạch trong u tương bào
đơn độc ở xương chưa được nghiên cứu nhiều.
Nguyên nhân gây bệnh u tương bào chưa được xác định. Người ta cho
rằng, u tương bào ngoài xương xảy ra chủ yếu ở vùng đầu cổ, nên các bệnh lý
viêm mạn tính hoặc nhiễm virus có liên quan đến bệnh [12].
Theo một nghiên cứu của Kumar và cộng sự, sự hình thành mạch độ cao
trong u tương bào đơn độc ở xương được cho là có liên quan đến sự tiến triển
nhanh thành đa u tủy xương và giảm thời gian sống toàn bộ. Một vài nghiên
cứu cho rằng u tương bào đơn độc ở xương có thể được coi là một bước trung
gian trong quá trình tiến triển từ MGUS thành đa u tủy xương [7], [16].
1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

U tương bào là bệnh lý tổn thương ở xương hoặc ở ngoài xương hoặc có
thể đa vị trí. Vì vậy tùy vào thể bệnh mà biểu hiện lâm sàng khác nhau.
1.5.1 Lâm sàng
 U tương bào đơn độc ở xương
Triệu chứng phổ biến nhất của u tương bao đơn độc ở xương là đau tại vị
trí xương bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u tương bào gây phá hủy
xương [7], [17].
Sự chèn ép gây gãy đốt sống ngực và thắt lưng dẫn đến đau lưng và co
thắt dữ dội. Bệnh nhân có tổn thương các đốt sống quan trọng có thể có biểu
hiện của chèn ép rễ dây thần kinh hoặc tủy sống [7]. Chèn ép tủy sống là một
trường hợp cấp cứu đòi hỏi phải chẩn đoán và điều trị ngay để tránh tổn
thương thần kinh vĩnh viễn ( như liệt hai chân, rối loạn chức năng ruột và
bàng quang, đau mạn tính kéo dài …).
Vị trí tổn thương: U tương bào đơn độc ở xương có thể gặp ở bất cứ
xương nào nhưng có xu hướng ở các xương trục chứa tủy đỏ. Bệnh lý xương
cột sống được quan sát thấy trong 34-72% trường hợp. Đốt sống ngực cũng là


9

vị trí hay gặp, tiếp theo là thắt lưng, xương cùng cụt [6]. Xương sườn, xương
ức, xương đòn, xương bả vai gặp trong 20% trường hợp [18]. Triệu chứng
thực thể liên quan đến vị trí khối u như khối sưng đau, gãy xương bệnh lý, hội
chứng chèn ép rễ hoặc tủy sống. Tổn thương xương dài hay gặp gãy xương
bệnh lý [6].
Đôi khi, bệnh nhân u tương bào ở xương có thể có biểu hiện bệnh lý đa dây
thần kinh ngoại vi [19], [20] hoặc các đặc điểm của hội chứng POEMS ( bệnh lý
đa dây thần kinh, bệnh lý các tạng, nội tiết, protein M, thay đổi da) [21]
 U tương bào ngoài xương
U tương bào ngoài xương được mô tả như khối phát triển trong đường

hô hấp tiêu hóa ở 80-90% bệnh nhân, thường lan ra các hạch bạch huyết.
Các triệu chứng phổ biến bao gồm sưng , đau đầu, chảy nước mũi, chảy
máu cam, nghẹt mũi,đau họng, khàn giọng, nói khó, khó thở, khó nuốt, đau
vùng thượng vị và ho ra máu [22], [23], [24]. Một vài triệu chứng của u tương
bào ngoài xương ở các mô khác thường liên quan đến vị trí khối u, kích thước
khối u, chèn ép và / hoặc các vị trí cấu trúc xung quanh. U tương bào ngoài
xương ở phổi thường biểu hiện một nốt ở phổi hoặc khối ở rốn phổi.
Mặc dù u tương bào ngoài xương có thể xảy ra ở bất kì vị trí nào, nhưng
80-90% khối u phát triển ở vùng đầu cổ, đặc biệt đường tiêu hóa hô hấp.
Khoảng 80% các trường hợp liên quan đến các xoang cạnh mũi, họng,
hốc mũi, hoặc nướu và niêm mạc miệng [6], [10], [11], [12], [25]. Khối u ở vị
trí này dễ được phát hiện cùng với biểu hiện chèn ép hoặc xâm lấn các cấu
trúc xung quanh. Vị trí khối u liên quan đến vùng nền sọ có thể có biểu hiện
liệt dây thần kinh mặt.
Một số nghiên cứu cho thấy u tương bào có thể thấy ở vị trí khác như ở
bàng quang, thần kinh trung ương, đương tiêu hóa, gan, lách, tụy, phổi, ngực, da,
tinh hoàn, tuyến nước bọt, trung thất, tuyến giáp ( liên quan đến bệnh bướu cổ và


10

viêm tuyến giáp Hashimoto) nhưng hiếm gặp [26]. 30-40% trường hợp u ở hạch
bạch huyết, là tổn thương nguyên phát hoặc do tái phát di căn [9].
1.5.2 Cận lâm sàng
 Xét nghiệm
Điện di protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu, nồng độ thấp hơn
trong đa u tủy xương, thấy ở 24-72% bệnh nhân SBP [27], [28], [29], [30],
[31], [32], [33], [34] và 14-25% bệnh nhân EMP [6], [11], [25].
Globulin miễn dịch không liên quan trong giới hạn bình thường
Tế bào máu ngoại vi, chức năng thận và canxi huyết bình thường

Chuẩn đoán hình ảnh
U tương bào đơn độc ở xương
X- quang, u tương bào đơn độc cổ điển có tổn thương tiêu xương với
viền sáng và vùng hẹp lên xương lành xung quanh [7]. Sự xuất hiện hiếm của
tổn thương nang, tổn thương bè giống như u tế bào khổng lồ hoặc u nang
xương phình mạch, tổn thương xơ cứng cũng được mô tả [35]. Tổn thương xơ
cứng thường liên quan đến hội chứng POEMS [36].
MRI, u tương bào đơn độc giảm tín hiệu thì T1, tăng tín hiệu thì T2 [38].
U tương bào ngoài xương
X- quang: tổn thương phá hủy xương liên quan đến vùng khoang mũi,
xoang hàm [11].
CT, MRI, nội soi đương hô hấp, tiêu hóa được dùng để xác định vị trí
khối u, các mô xung quanh [10]. Tổn thương có thể đi kèm với sự xâm nhập,
phá hủy cấu trước xương, cơ, mô mỡ, mạch máu xung quanh [38].
 Tế bào học
SBP: Trên sinh thiết tổn thương cho thấy thâm nhiễm xương bởi tương
bào đơn dòng.


11

EMP: Sinh thiết tổn thương mô mềm cho thấy thâm nhiễm bởi tương bào
đơn dòng [40].
1.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán
Các tiêu chuẩn để xác định u tương bào đơn độc ở xương khác nhau giữa
các tác giả [40], [41], [42]. Một số tác giả cho rằng bao gồm cả những bệnh
nhân có nhiều hơn một vị trí tổn thương và nồng độ protein cao trong u tủy
và loại trừ những bệnh nhân có bệnh tiến triển trong vòng 2 năm hoặc có
những bất thường protein sau điều trị xạ trị. Cùng với sử dụng phương pháp
chẩn đoán hình ảnh MRI, phương pháp PCR, hiện nay các tiêu chuẩn được

chấp nhận như sau [6], [7]:
- Sự phá hủy xương ở một vị trí do dòng tương bào
- Sự xâm nhập tương bào tủy xương không quá 5% các tế bào có nhân
- Không có tổn tiêu xương hoặc mô khác liên quan ( không có dấu hiệu
của u tủy)
- Không có thiếu máu, tăng canxi huyết hoặc suy thận
- Nồng độ protein đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu thấp nếu có
- Duy trì nồng độ của globulin miễn dịch không có liên quan
Tiêu chuẩn chẩn đoán u tương bào ngoài xương [14], [25]:
- Sinh thiết mô cho thấy hình ảnh mô học của dòng tương bào
- Sự xâm nhập tương bào tủy xương không quá 5% các tế bào có nhân
- Không có tổn tiêu xương hoặc mô khác liên quan ( không có dấu hiệu
của u tủy)
- Không có tăng canxi huyết hoặc suy thận
- Nồng độ tập trung protein M huyết thanh thấp, nếu có

 Theo hiệp hội đa u tủy xương quốc tế năm 2009 [2]
Bảng 1.1: Phân loại thể bệnh theo hiệp hội đa u tủy xương quốc tế
Chẩn đoán

Tiêu chuẩn


12

Không có protein M trong huyết thanh và/ hoặc nước tiểu.
Sự phá hủy cấu trúc 1 vị trí ở xương do dòng tương bào.
Tủy xương không phù hợp với đa u tủy xương( tương bào
U tương bào đơn
<5%).

độc ở xương
X-quang xương bình thường và MRI xương cột sống và
xương chậu nếu làm
Không có suy tạng hoặc mô liên quan
Không có protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu.
Khối u ngoài tủy của dòng tương bào
U tương bào
Tủy xương bình thường
ngoài xương
X- quang xương bình thường.
Không co suy tạng hoặc mô liên quan.
Không có protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu.
U tương bào đơn
Nhiểu hơn một vị trí xương bị phá hủy hoặc khối u ngoài
độc đa vị trí
xương của dòng tương bào, có thể tái phát.
1.6. Đặc điểm giải phẫu bệnh
Theo TCYTTG năm 2008, các tế bào u là các tương bào sắp xếp dạng
nốt, mô kẽ, lan tỏa hoặc phối hợp. Có nhiều hình thái tương bào trong các
trường hợp khác nhau từ tương bào chưa trưởng thành tới các tế bào đa hình.
Tương bào trưởng thành giống với tương bào bình thường. Tương bào trưởng
thành có hình tròn hoặc bầu dục với bào tương rộng ưa basơ, viền sáng bào
tương xung quanh nhân, chất nhiễm sắc cô đặc; hai nhân hoặc nhiều nhân có
thể gặp. Tương bào không trưởng thành chất nhiễm sắc phân tán, tỷ lệ
nhân/bào tương cao, có thể thấy hạt nhân. Tương bào mất biệt hóa có kích
thước nhân đa dạng, chất nhiễm sắc từ thô đến mịn, hạt nhân lớn, có thể đa
nhân. 10% trường hợp có hình thái nguyên tương bào (tương bào mất biệt
hóa). Các tế bào đa hình, nhiều nhân, nhiều thùy có thể thấy trong một số
trường hợp. Vì nhân chưa trưởng thành và đa hình hiếm xảy ra ở tương bào
phản ứng nên chúng là dấu hiệu của u tương bào. Bào tương của tương bào

có lưới nội sinh chất rộng nên có thể lắng đọng các chất tạo ra các loại hình
thái đặc biệt bao gồm: chất màu xanh trắng, giống quả nho (tế bào Mott, tế


13

bào Morula); thể tròn màu đỏ anh đào (thể Russell); IgA giàu glycogen
nhuộm đỏ son (tế bào flame); sợi quá dài (tế bào giống Gaucher) và tinh thể
hình que, thể Dutcher. Ngoài sự hiện diện của những tinh thể hình que thì
những sự thay đổi này không phải là đặc trưng của u tủy bởi chúng có thể
được tìm thấy ở những tương bào phản ứng [1].
Năm 1987, Bartl và cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của u
tương bào trên 600 mảnh sinh thiết tủy xương và chia thành 6 típ tế bào [45]:
(1) Típ Marschalko chiếm 59%:
Hầu hết các tương bào u không phân biệt được với tế bào bình thường
với nhân lệch tâm hình nan hoa, khoảng sáng xung quanh nhân và bào tương
ưa baso: khoảng 10% trường hợp, tương bào với bào tương trưởng thành, có,
một số có hạt nhân và nhân chia có thể thấy. Hình thái chính là dạng kẽ với sự
thay thế hoàn toàn trong 8% số trường hợp. Thời gian sống trung bình 50
tháng từ khi bắt đầu có triệu chứng và 38 tháng từ ngày sinh thiết đầu tiên.
(2) Típ tế bào nhỏ chiếm 11%:
Tế bào plasma chủ yếu là tế bào nhỏ và tròn với kích thước trung bình
13µm, so với 21µm của típ Marschalko. Nhân với chất nhiễm sắc đậm giống
với lympho tế bào nhỏ ( Lymphoplasmacytoid). Mặc dù, bào tương hẹp ưa
baso, hầu hết các tế bào có vòng sáng quanh nhân. Hạt nhân và nhân chia
hiếm thấy. Cấu trúc dạng kẽ chiếm ưu thế cùng với dạng nốt chiếm 3%. Thời
gian sống trung bình 49 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 44 tháng từ lần
sinh thiết đầu tiên.
(3) Típ tế bào nhân khía chiếm 8%:
Hầu hết tế bào plasma có khía hình V, bị chẻ hoặc thậm chí nhân bị xoắn

cùng với thể vùi trong nhân chiếm 11%. Tỷ lệ bào tương/ nhân thấp nhưng
khoảng quanh nhân thương có. Nốt dạng lympho không có. Hình thái tủy


14

xương khép kín thường gặp với mô đệm xơ. Thời gian sống trung bình là 21
tháng từ khi có triệu chứng đầu tiên và 18 tháng từ lần sinh thiết đầu. Bệnh
nhân với típ tế bào nhỏ nhân khía sống lâu hơn bệnh nhân típ tế bào lớn nhân
khía (26 và 15 tháng).
(4) Típ đa hình thái chiếm 9%:
Đặc điểm chiếm ưu thế là tế bào đa hình và đa nhân, một vài tế bào
plasma khổng lồ có thể thấy và nhiều tế bào có thể vùi ở bào tương và thể
Russell. Hạt nhân nổi rõ có mặt trong khoảng 25% tương bào. Không có dạng
biệt hóa nào chiếm ưu thế, mô xơ hóa rõ ở ¼ ca bệnh. Thời gian sống trung
bình là 27 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 20 tháng sau lần sinh thiết đầu.
(5) Típ hỗn hợp tế bào ( asynchronous) chiếm 10%:
Ở típ này đặc trưng chủ yếu bởi sự trưởng thành không đồng bộ của bào
tương và nhân. Hơn 50% tế bào có nhân lớn, lệch tâm có hạt nhân rõ và bào
tương rộng ưa baso với khoảng sáng xung quanh nhân. Tương bào
Marschalko, lympho bào và nguyên bào miễn dịch nằm xen kẽ giữa các tế
bào plasma không đồng bộ , chúng thường tạo thành dạng nốt, trong đó phần
lớn tế bào có nhân và nhân chia được tìm thấy. Bệnh tiến triển nhanh thường
cùng với giảm số lượng tế bào máu. Ở nhóm này có tỉ lệ nam/nữ cao nhất.
Thời gian sống trung bình 21 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 19 tháng từ
ngày sinh thiết đầu.
(6) Típ nguyên tương bào chiếm 2%:
Sự thâm nhiễm bao gồm các nguyên tương bào với nhân lớn, hạt nhân
nổi bật ở trung tâm ( giống nguyên bào miễn dịch), màng bào tương ưa baso
và khoảng sáng quanh nhân không rõ. Một vài tương bào Marschalko,

lympho bào, và nguyên bào miễn dịch xen kẽ giữa các nguyên tương bào. Sự
thay thế hoàn toàn của tủy xương điển hình, hình thái nốt không rõ, mặc dù


15

vậy một vài trường hợp có ổ dạng sarcomatous cùng với nguyên bào đa hình
và xơ. Bệnh tiến triển nhanh. Thời gian sống trung bình là 9 tháng khi có triệu
chứng đầu tiên và 8 tháng từ ngày sinh thiết đầu.
Từ các đặc điểm mô bệnh học, Bart và cộng sự chia thành 3 nhóm:
- Độ ác tính thấp ( 71%): gồm típ tế bào Marschalko và tế bào nhỏ. Thời
gian sống trung bình 51 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 40 tháng từ ngày
sinh thiết đầu.
- Độ ác tính trung bình (28%): gồm típ tế bào nhân kía, đa hình, hỗn hợp.
Thời gian sống trung bình 23 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 20 tháng từ
ngày sinh thiết đầu.
- Độ ác tính cao (2%): tiểu biểu là típ nguyên tương bào. Thời gian sống
trung bình 9 tháng khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên và 8 tháng từ lần sinh
thiết đầu.
3 giai đoạn mô bệnh học được định nghĩa dựa trên sự xâm nhập của
tương bào trên sinh thiết:
Giai đoạn I: ít hơn 20% số tương bào và 80% tế bào máu và tế bào mỡ
Giai đoạn II: từ 20-50% số tương bào
Giai đoạn III: trên 50% số tương bào và phần còn lại tủy xương chủ yếu
là tế bào mỡ
U tương bào thường dễ nhận ra trên các mảnh mô ngoại trừ trường hợp
tương bào biệt hóa kém như nguyên tương bào hoặc dạng mất biệt hóa. Tổn
thương dòng tương bào có thể được xác định bằng hóa mô miễn dịch. Chúng
thường biểu hiện với CD79a, VS38c, CD 138 và CD38, giống với tương bào
bình thường nhưng trái ngược với tương bào bình thường, chúng gần như

luôn luôn dương tính với CD19; CD56 dương tính trong 67-79% số trường


16

hợp. Ngoài CD56, tương bào trong u tủy còn biểu hiện với CD117, CD20,
CD52 và CD10 theo thứ tự giảm dần.
Đặc điểm mô học u tương bào ngoài xương giống với u tương bào đơn
độc ở xương nhưng ở vị trí ngoài xương sự phân biệt u lympho cùng biểu
hiện biệt hóa tương bào quá mức với u tương bào thực sự có thể khó khăn.
Vùng viền hạch bạch huyết niêm mạc, u lympho lympho dạng tương bào và
đôi khi nguyên bào miễn dịch, u lympho tế bào lớn dạng nguyên tương bào có
thể chẩn đoán nhầm là u tương bào. Vì vậy, sự phân biệt vùng viền hạch bạch
huyết với sự biệt hóa tương bào rõ rệt còn mơ hồ, đặc biệt ở da và đường tiêu
hóa và có thể không làm được trong một vài trường hợp.

Hình 1.2. U tương bào mất biệt hóa

Hình 1.3. Thể Russel (B), thể Dutcher (C)