Đặc điểm giải phẫu bệnh và một số yếu tố mô bệnh học mang ý nghĩa tiên lượng trong ung thư hắc tố da

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế
giới, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng. Dựa trên tình hình ung thư toàn
cầu năm 2012 (GLOBOCAN 2012), trên thế giới có khoảng 14,1 triệu trường
hợp ung thư và ước tính sẽ tăng lên 24 triệu đến năm 2035 [1].
Ung thư hắc tố da (UTHTD) là bệnh lý ác tính của các tế bào sinh sắc tố
melanin ở da [2], [3]. Các tế bào này phân bố chủ yếu ở lớp đáy của thượng bì
(90%), ngoài ra còn gặp ở niêm mạc, màng não, võng mạc mắt, sinh dục, đại
trực tràng, ống hậu môn,… UTHTD là một bệnh rất ác tính, tiến triển nhanh,
di căn sớm [4], [5].
Tỷ lệ mắc ung thư hắc tố da tăng liên tục ở hầu hết các nước trong nhiều
thập kỷ qua. Bệnh UTHTD đang ngày càng có xu hướng trở thành một căn
bệnh phổ biến ở các nước châu Âu, châu Mỹ, đặc biệt Australia - nước có tỷ
lệ mắc bệnh UTHTD cao nhất thế giới [6], tại Mỹ năm 2010 có 68.000 trường
hợp mới mắc và 8.700 trường hợp tử vong do căn bệnh này. Đến năm 2012 có
75.000 trường hợp mới mắc, tăng hơn so với năm 2010 là 8%. Tốc độ tăng
của căn bệnh này cao hơn tất cả các ung thư khác Tuy nhiên tỷ lệ tử vong tăng
ít, dưới 5% mỗi năm, do hầu hết các UTHTD ở các nước này phát được phát
hiện từ giai đoạn sớm [7], [8]. Phẫu thuật là phương pháp điều trị khi bệnh ở
giai đoạn tại chỗ, tại vùng, các phương pháp điều trị bằng hóa chất, miễn dịch
ít hiệu quả, mang tính chất bổ trợ khi bệnh ở giai đoạn muộn. Tiên lượng bệnh
khả quan nếu được chẩn đoán sớm và điều trị triệt căn ngay từ đầu.
Ở Việt Nam, UTHTD là bệnh ít gặp, nhưng số bệnh nhân đến khám bệnh
và điều trị tại bệnh viện K tăng lên hàng năm [9], [10], [11]. Do những hiểu
biết về căn bệnh UTHTD còn hạn chế nên phần nhiều bệnh nhân đến khám ở
giai đoạn muộn. Nhiều trường hợp đã tự cắt u, đốt nốt ruồi hoặc cắt u đơn


2

thuần tại y tế địa phương mà không có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học,
khi đến bệnh viện K đã xuất hiện tái phát tại chỗ hoặc di căn xa. Nhiều bệnh
nhân đã bỏ qua cơ hội có thể điều trị khỏi bệnh ở giai đoạn sớm.
Trên thực tế, nghiên cứu về bệnh UTHTD còn ít, chưa tập trung, chưa
phản ánh đầy đủ nhất là về mặt mô bệnh học cũng như các yếu tố tiên lượng
bệnh. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đặc điểm giải phẫu
bệnh và một số yếu tố mô bệnh học mang ý nghĩa tiên lượng trong ung
thư hắc tố da” nhằm các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư hắc tố da theo phân loại
của Tổ chức Y tế thế giới năm 2006.
2. Khảo sát một số yếu tố mô học mang ý nghĩa tiên lượng trong ung thư
hắc tố da.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm mô học của da và đơn vị tạo melanin
Da có ba lớp gắn vào nhau chặt chẽ: Biểu bì ở ngoài cùng, nguồn gốc
ngoại bì, trung bì ở sâu hơn, có nguồn gốc trung bì, hạ bì ở dưới cùng. Biểu bì
và trung bì gắn nhau chặt chẽ tại vùng giáp ranh trung bì- biểu bì: Nơi đây có
lá đáy và các thể bán liên kết. Biểu bì là biểu mô lát tầng có 4 loại tế bào: Tế
bào sừng chiếm đa số, được gọi là tế bào sừng do sản xuất protein keratin siêu
sợi trung gian; tế bào sinh sắc tố melanin có nguồn gốc mào thần kinh, sản
xuất melanin; tế bào Langerhans cell) là tế bào nhánh nguồn gốc tủy xương,
có vai trò bắt giữ kháng nguyên rồi tương tác với các tế bào T; tế bào Merkel
xuất nguồn mào thần kinh, có chức năng cảm giác thụ giác. Các tế bào sừng
sắp xếp thành 5 lớp: Lớp đáy gồm các tế bào ở vùng đáy; lớp gai gồm các tế

bào có hình gai; lớp hạt gồm các tế bào có hạt; lớp bóng gồm các tế bào sáng
màu; lớp sừng gồm các tế bào bào được sừng hóa [12].
Tế bào sinh sắc tố (TBSST) melanin có nguồn gốc mào thần kinh, bắt
đầu xuất hiện ở da từ tuần thứ 8 của thai kỳ. TBSST melanin là tế bào đầu tiên
di cư đến biểu bì [12].
Có 2 dạng TBSST melanin, dạng hoạt động và dạng dự trữ. Dạng hoạt
động có các tua bào tương dài, trong lòng chứa nhiều melanosom ở các lứa
tuổi khác nhau. Dạng dữ trữ có bào tương hẹp hơn, tua bào tương ngắn hoặc
không có, trong bào tương không có các melanosom [13]. Các TBSST
melanin phân bố cân đối giữa hai bên cơ thể. Tỷ lệ phân bố của các TBSST
melanin so với các tế bào tạo sừng không có sự khác biệt theo giới cũng như
chủng tộc, nhưng ở người trưởng thành tỷ lệ này cao hơn so với trẻ em. Đơn
vị melanin của da là một hệ thống gồm một TBSST melanin và các tế bào tạo


4

sừng được mó cung cấp sắc tố melanin, nó vừa là đơn vị hình thái học vừa là
đơn vị chức năng. Melanosom là một bào quan đặc biệt của các TBSST, ở đó
xuất hiện quá trình tổng hợp và tích lũy sắc tố melanin [11], [14].
Sự hình thành sắc tố melanosom diễn ra theo bốn giai đoạn:
– Giai đoạn I: gồm có tyrosin và một khung lưới protein.
– Giai đoạn II: Là giai đoạn tiền melanosom, trong long có chứa sắc tố
melanin.
– Giai đoạn III: bắt đầu có sự lắng đọng sắc tố melanin trên lưới protein
nhưng chưa đầy đủ.
– Giai đoạn IV: Có sự lắng đọng đầy đủ sắc tố melanin tạo thành một cấu
trúc thuần nhất.
Sắc tố melanin là một loại protein sinh học được tổng hợp bởi một loại tế
bào duy nhất, đó là TBSST melanin. Nó có vai trò quan trọng trong việc tạo

da và duy trì màu sắc da, màu mắt, màu tóc,… Một chức năng quan trọng
khác là giúp bảo vệ cơ thể khỏi sự nguy hiểm của các tia bức xạ mặt trời, đặc
biệt là tia cực tím, giúp con người thích nghi với môi trường xung quanh [14].
Sự phân bố sắc tố melanin tới các cơ quan đích chính là sự phân bố của
các melanosom [13], [15].
Các yếu tố như bản chất sắc tố melanin trong melanosom, hình dạng,
kích thước và mật độ của các melanosom sẽ quy định nên màu sắc da, màu
tóc, màu mắt. Sự tổng hợp sắc tố melanin: Sắc tố melanin được tổng hợp từ
tyrosin dưới sự tham gia xúc tác của các enzymes, tyrosinase. Có 2 loại sắc tố
melanin là eu-melanin và pheo-melanin. Trong đó eu-melanin có màu đen,
thường có nhiều ở người da đen, da vàng, còn pheo-melanin có màu vàng,
màu đỏ, thường có nhiều ở người da trắng [14], [15], [16].


5

1.2. Đặc điểm dịch tễ học của UTHTD
- UTHTD phân bố khắp các nước trên thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở các
nước gần xích đạo như Israsel. Australia, tỷ lệ mắc trung bình ở châu Âu và
châu Mỹ, mắc thấp ở khu vực châu Á, châu Phi [17], [18], tỷ lệ mắc bệnh
nam so với ở nữ khoảng 1/1,4.
- Tỷ lệ mới mắc UTHTD hằng năm như sau [19], [20]:
+ Australia 35-39/100.000 dân.
+ Newzealand 30-34/100.000 dân.
+ Mỹ 17/100.000 dân
+ Thụy Điển 12-15/100.000 dân
+ Anh 8-10/100.000 dân.
+ Pháp 4-10/100.000 dân.
+ Nhật Bản 3/100.000 dân.
+ Trung Quốc 0,8/100.000 dân.

+ Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ mắc bệnh UTHTD thấp, tỷ
lệ mắc căn bệnh này tại Hà Nội là 0,3-0,4/100.000 [21].
1.3. Yếu tố căn nguyên
– Tiếp xúc với tia cực tím của ánh nắng mặt trời, đặc biệt là tia cực tím
nhóm B có bước sóng 280 đến 350 nm, được ghi nhận là nguyên nhân chính
gây ra căn bệnh UTHTD. Tuy nhiên, không như các bệnh ung thư da khác chủ
yếu xảy ra do liều tích lũy của tia cực tím, sự tác động của tia cực tím dẫn đến
hình thành và phát triển UTHTD là rất phức tạp, nó không những phụ thuộc
vào liều tích lũy tiếp xúc với tia cực tím mà còn phụ thuộc vào kiểu gen, kiểu
hình và tình trạng đáp ứng của hệ thống miễn dịch của mỗi cá thể. Điều này
được thể hiện qua các điểm sau [22]:
+ Tỷ lệ mắc bệnh tăng cao ở các nước gần xích đạo, nơi giàu ánh nắng
mặt trời và cường độ bức xạ tia cực tím mạnh.


6

+ Không khí bị ô nhiễm, làm thủng tầng ô-zôn dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh.
+ Những người có da sáng màu, nhạy cảm, dễ cháy nắng, có nguy cơ
mắc bệnh UTHTD cao hơn s với cộng đồng.
+ Thể nốt ruồi son thường thấy xuất hiện ở vùng da mặt và cổ của những
người cao tuổi, nói lên ảnh hưởng tích lũy của tia cực tím.
– Các yếu tố khác đã được chứng minh là có vai trò làm tăng đáng kể
nguy cơ mắc UTHTD như yếu tố gia đình, bố mẹ bị UTHT thì con của họ có
nguy cơ mắc UTHTD cao gấp bốn lần so với cộng đồng. Hội chứng đa nốt
ruồi dị sản gia đình và các bệnh lý da có từ trước như nốt ruồi son dị sản, tàn
nhang, bệnh xơ da nhiễm sắc tố… chính là các tổn thương tiền UTHT. Bệnh
nhân UTHTD sẽ có nguy cơ xuất hiện UTHTD thứ hai cao gấp 400 lần so với
cộng đồng [23], [24].
1.4. Cơ chế bệnh sinh của ung thư sắc tố (UTHT)

– Mất tính ổn định gen là pha đầu tiên của sự hình thành UTHT. Tia cực
tím tác động trực tiếp vào các nhiễm sắc thể và các chuỗi DNA hoặc gián tiếp
thông qua các gốc tự do, hậu quả là tạo ra các đứt gẫy đơn hoặc kép trên các
nhiễm sắc thể và các chuỗi DNA. Đây là cơ sở đầu tiên để hình thành nên các
chuyển đoạn hoặc mất đoạn của các nhiễm sắc thể và tạo ra các đột biến gen,
khởi động quá trình hình thành ung thư [2], [25], [26].
Nhiều công trình nghiên cứu đã công bố tỷ lệ tổn thương của các nhiễm
sắc thể hay gặp ở các bệnh nhân UTHT như tổn thương ở nhiễm sắc thể số 1,
gặp khoảng 74% đến 82 %, nhiễm sắc thể số 6 gặp khoảng 58% đến 64%,
nhiễm sắc thể số 9 gặp khoảng 32% đến 46% và nhiễm sắc thể số 11 gặp
khoảng 33% đến 39% [2].
+ Đối với vấn đề này, các TBSST phải tự tiến hành sửa chữa phân tử
DNA và dừng chu kỳ tế bào để hạn chế sự nhân lên của các gen bị tổn
thương, cách thứ hai là các TBSST bị tổn thương sẽ khởi động sự chết theo


7

chương trình nếu phương pháp thứ nhất không có hiệu quả. Gen P53 mã hóa
sự chết theo chương trình nằm trên NST số 17, nhưng nhiều nghiên cứu đã
tìm thấy gen này cũng bị tổn thương khoảng 10-30% các trường hợp UTHT.
- Sự nhân lên không kiểm soát được của các TBSST bị tổn thương là
pha thứ hai của quá trình hình thành UTHTD. Khi quá trình tự sửa chữa
không có kết quả thì các TBSST mang các gen bị tổn thương sẽ được chuyển
từ pha G0 sang pha G1 và pha S. Sau đó chúng bắt đầu nhân lên mà không
chịu sự kiểm soát nào và hình thành nên UTHTD giai đoạn in-situ. Số lượng
các tế bào ở pha S càng nhiều thì tiên lượng càng xấu [27].
– Hình thành UTHTD xâm lấn là pha thứ ba của quá trình hình thành
UTHTD. Ở giai đoạn này, các tế bào UTHTD đã xâm lấn qua màng đáy của
biểu bì, tới lớp nhú bì, lớp lưới, hoặc xâm lấn tới các cấu trúc dưới da.

– Hình thành UTHT di căn là pha cuối cùng, trước đó bản thân các
TBSST đã không có các thể liên kết hoặc bán liên kết với các tế bào tạo sừng
kế cận, khi ác tính hóa chúng nhân lên vô hạn định và có tính cơ động rất lớn,
do vậy thường cho di căn sớm [27].
1.5. Lâm sàng
1.5.1. Phân bố tuổi
UTHTD là khối u thường xuất hiện ở người trưởng thành và người già,
nhiều nhất xung quanh tuổi 60, dù vậy những năm gần đây càng ngày càng thấy
nhiều ở tuổi trung niên và thanh niên và cũng phát hiện thấy xuất hiện ở thanh
niên và trẻ em. Vì vậy, không có nhóm tuổi nào không thể không mắc bệnh nên
cần kiểm tra bất kỳ tổn thương sắc tố nghi ngờ nào ở bất kỳ độ tuổi nào [2].
1.5.2. Vị trí giải phẫu
Đây là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh. UTHT
ở vị trí thân mình, bàn chân, đặc biệt là gan bàn chân, gan ban tay, có nguy cơ
di căn hạch vùng và di căn xa cao hơn nên thường có tiên lượng xấu [33].


8

1.5.3. Nguồn gốc
Đặc điểm lâm sàng của UTHTD biến đổi và phụ thuộc vào giai đoạn của
của khối u, và vị trí của nó. UTHTD có thể xảy ra trên nền da lành hoặc phát
triển từ một nốt ruồi lành tính. Người ta ước tính rằng có 20-30% UTHTD
phát sinh từ một nốt ruồi trước đó, nhưng thực tế con số này có thể cao hơn.
Tất cả các típ nốt ruồi sắc tố đều có thể tiến triển thành ung thư hắc tố, nhưng
1 số típ thì phổ biến hơn như nốt ruồi sắc tố bẩm sinh. UTHTD ít khi có liên
quan đến nốt ruồi Spitz. UTHTD cũng có thể phát sinh từ nốt ruồi xanh, vết
sẹo từ trước. Tái phát tại các vị trí có vết sẹo từ sinh thiết trước đó hay cắt bỏ
không hoàn toàn khối u ban đầu, hoặc cũng có thể tại vùng cắt bỏ khối u hoàn
toàn (xác nhận qua mô bệnh học) [2].

1.5.4. Triệu chứng
Triệu chứng điển hình của UTHT là sự thay đổi tính chất của một nốt
ruồi cũ, một tổn thương tăng sắc tố cũ hoặc ngay trên nền da bình thường.
Những thay đổi này được chú ý theo mức độ quan trọng từ nhiều tới ít gồm 3
nhóm [28], [29]:
- Nhóm triệu chứng có giá trị gợi ý cao:
+ Thay đổi về kích thước
+ Thay đổi về hình dạng
+ Thay đổi về màu sắc
- Nhóm triệu chứng có giá trị gợi ý trung bình:
+ Phản ứng viêm tấy
+ Bong vẩy hoặc chảy máu
+ Thay đổi cảm giác
+ Đường kính trên 6 mm
- Nhóm triệu chứng có giá trị gợi ý thấp: Mất tính đối xứng
+ Bất thường về màu sắc


9

+ Tổn thương nhô cao trên bề mặt da
+ Thay đổi về bờ tổn thương
Khoảng 5% các trường hợp UTHT không sinh sắc tố, chỉ là một khối u
nhỏ lớn dần, chỉ có thể chẩn đoán được bằng mô bệnh học, và khoảng 6%
UTHT có di căn hạch nhưng không rõ u nguyên phát [30], [31].
Hầu hết các hệ thống phân loại của UTHT phân thành 4 típ chính, nhưng
cách phân loại như thế có ít giá trị tiên lượng và tính phù hợp trong chẩn
đoán, như vậy sự hữu ích rất hạn chế trong thực hành lâm sàng
- UTHT thể nốt ruồi son
Típ này xuất hiện khi một khối u xâm lấn phát triển từ một nốt tàn

nhang, sạm da có sẵn. Thể này phổ biến nhất ở vùng da đầu, cổ và ở người
cao tuổi. Có tiên lượng tương đối tốt [32].
- UTHT lan tràn bề mặt
Típ này phát triển theo bề ngang trước khi xâm lấn theo chiều dọc. Típ
này càng ngày càng phổ biến ở người da trắng và có tiên lượng tương đối tốt
khi được phát hiện ở người trẻ tuổi. Thể này thường ở vị trí thường xuyên tiếp
xúc ánh nắng trên cơ thể [32].
- Ung thư hắc tố thể nốt
Típ này thường phát triển nhanh từ nốt sắc tố (những nốt không phải sắc
tố thường hiếm quan sát được), có chảy máu hoặc loét. Đây là loại có tiên
lượng nặng nhất của UTHT. Nó thường xuất hiện ở những nơi tiếp xúc liên
tục với ánh nắng [32].
- Ung thư hắc tố thể nốt ruồi son đỉnh
Những tổn thương sắc tố phát sinh trên lòng bàn tay, bàn chân hoặc dưới
móng. Chúng thường xuất hiện muộn, và là típ thường gặp nhất ở những
người có nhiều sắc tố [32].


10

1.5.5. Soi da
Bên cạnh khám lâm sàng, soi da càng ngày càng được coi là một sự hỗ
trợ có giá trị cho chẩn đoán UTHTD sớm trên lâm sàng. Dụng cụ soi da có thể
phóng to tổn thương từ 6-100 lần, do đó cho phép phát hiện các cấu trúc và
dấu hiệu không thể nhìn thấy bằng mắt thường. Ngoài ra, kết nối thiết bị soi
da với một loại máy tính cho phép chụp ảnh kỹ thuật số để có thể so sánh theo
dõi theo thời gian. Nhờ vậy có thể cho phép phát hiện sớm các thay đổi của
tổn thương. Cuối cùng, máy tính hỗ trợ hệ thống chuẩn đoán dựa trên hình
ảnh soi da cho việc hỗ trợ đánh giá các tổn thương sắc tố đáng ngờ.
Một số chẩn đoán bằng phương pháp soi da đã được đề xuất, tất cả đều dựa

trên việc kiểm tra các khác biệt hình thái và cấu trúc. Giá trị đặc biệt trong chẩn
đoán UTHTD là sự xuất hiện của sắc tố bất thường (độ dày không đồng đều của
sắc tố ở vùng ngoại vi của tổn thương), các chấm đen hoặc nâu bất thường ở
viền quanh tổn thương. Một danh sách gồm 7 tiêu chí tính điểm soi da cho
những tổn thương UTHTD không điển hình đã được đề xuất cho chẩn đoán. Và
một nghiên cứu cho rằng độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 75% [33].
1.6. Mô bệnh học
1.6.1. Đặc điểm mô bệnh học chung của UTHTD
1.6.1.1. Đặc điểm cấu trúc
- Không cân xứng
- Tổn thương không đồng nhất
- Kích thước lớn (> 6 mm) nhưng có ngoại lệ
- Ranh giới không rõ
- Phân bố hắc tố không đồng nhất
- Dạng lan tỏa bất thường trong thượng bì:
+ Lan rộng dạng paget
Tế bào u xâm nhập ngẫu nhiên lên phía trên, tế bào đơn lẻ chiếm ưu thế
so với dạng ổ
Tế bào thường sát với các tuyến phụ thuộc và lớp sừng


11

+ Tăng sinh tế bào hắc tố dạng lengtigo
Tế bào có kết dính với nhau
Tạo thành ổ (vùng da phơi nhiễm ánh sáng mặt trời)
Khoảng cách giữa các tế bào không đều
Tăng sinh tế bào dọc theo biểu mô phụ thuộc
+ Dạng ổ
Nhiều ổ có kích thước, hình dáng và vị trí khác nhau

Ổ tế bào u thay thế phần lớn biểu mô vảy
Mất tính chất kết dính của tế bào trong ổ
Các ổ liên tục (sát) nhau
- Mất dạng lưới trong thượng bì
- Xâm nhập nhiều tế bào đơn nhân, thường thành dải
- Xơ hóa các nhú trung bì
- Thường gặp thoái triển
1.6.1.2. Đặc điểm tế bào học
- Các biến đổi về nhân
Phần lớn có nhân không điển hình, khá đồng nhất
Nhân lớn
Nhân đa hình (kích thước và hình dáng)
Nhân tăng sắc và chất nhiễm sắc thô
Một hoặc nhiều hạt nhân rõ
- Các biến đổi về bào tương
Tế bào dạng biểu mô có bào tương rộng, dạng hạt, ưa acid
Hạt sắc tố có kích thước khác nhau
Tỷ lệ nhân/bào tương cao trong tế bào hình thoi
Co kéo bào tương
Nhân chia (ở thành phần trung bì)
Nhân chia không điển hình
Hoại tử


12

1.6.1.3. Thành phần xâm nhập trung bì
- Cấu trúc
Tạo thành đám nhỏ tế bào u
Dạng đẩy, mở rộng mà không có mô đệm

Mật độ tế bào cao
Không có phản ứng của cơ thể
- Tế bào học
Như đã mô tả ở trên
Tỷ lệ nhân/bào tương tăng
Nhân chia có ở thành phần trung bì
Nhân chia không điển hình
Tế bào hoại tử [33].
1.6.2. Phân loại mô bệnh học
Người đầu tiên đề xuất phân loại ung thư hắc tố da cho lâm sàng và giải
phẫu bệnh là Clark, đầu tiên dựa vào sự có mặt hay không của giai đoạn tỏa
tia, sau đó là dựa trên đặc điểm lâm sàng và đặc điểm hình thái mô học của
tổn thương. Cùng thời gian đó, McGovern cũng đưa ra một phân loại mô bệnh
học tương tự. Phân loại đó được bổ sung thêm trong 2 nghị quốc tế.
Melanoma với sự phát triển thẳng đứng tạo u, không có giai đoạn phát
triển tỏa tia gọi là melanoma thể nốt. Trong khi đó melanoma có giai đoạn ban
đầu phát triển tỏa tia được chia làm 2 típ chính là ung thư hắc tố lan tràn nông
(hay là ung thư hắc tố dạng paget theo phân loại của Úc) và ung thư hắc tố
dạng nốt ruồi son (ban đầu được gọi là tàn nhang sắc tố Hutchison). Sau đó
được bổ sung thêm ung thư hắc tố thể nốt ruồi son đỉnh vào nhóm có giai
đoạn phát triển tỏa tia.
Phân loại mới nhất của UTHTD theo Tổ chức y tế thế giới, phiên bản
2006 có bổ sung thêm một số típ hiếm gặp, như sau [33]:


13

Bảng 1.1. Các típ mô học của ung thư hắc tố da
Típ mô bệnh học
Ung thư hắc tố lan tràn nông

ICD-10
8743/3

Ung thư hắc tố thể nốt

8721/3

Ung thứ hắc tố thể nốt ruồi son

8742/3

Ung thư hắc tố thể nốt ruồi son đỉnh

8744/3

Ung thư hắc tố sinh xơ

8745/3

Ung thư hắc tố xuất phát từ nốt ruồi xanh

8780/3

Ung thư hắc tố xuất phát từ nốt ruồi bẩm

8761/3

sinh khổng lồ
Ung thư hắc tố thời thơ ấu

Ung thư hắc tố dạng nốt ruồi

8720/3

Ung thư hắc tố dai dẳng

8720/3

1.6.3. UTHT lan tràn nông
UTHT thể lan tràn nông tại chỗ hay thành phần nội biểu mô của tổn
thương xâm nhập, có tính chất phát triển dạng paget trên suốt chiều dày biểu
mô của các tế bào hắc tố không điển hình, thường có nhân và hạt nhân lớn,
bào tương nhạt màu. Nhân chia thường ít. Các tế bào hắc tố này có thể phân
bố đơn lẻ hoặc tạo dạng ổ. Sự phân bố mô u thường không đều hoặc có dạng
phát triển liên tục, lan tỏa. Giới hạn bên của mô u thường không rõ ràng do
thường thấy một tế bào hắc tố đơn lẻ, kích thước lớn nằm ngay cạnh ổ mô u
cuối cùng. Trong mô u có thể còn sót lại một phần mô nốt ruồi được phân bố
lệch về một phía của mô u hoặc ở ngay dưới vùng trung bì. Ở ung thư hắc tố
tại chỗ phản ứng viêm và phản ứng của mô đệm thường có xu thế không rõ
ràng hoặc không xuất hiện. Tuy nhiên, nếu thấy có sự tập trung bất thường
các lympho bào và/hoặc đại thực bào melanin thì đó có thể là đầu mối để
hướng tới UTHTD. Một đặc điểm chính của UTHT xâm nhập là sự không đối
xứng của tổn thương do tính chất phát triển lan rộng của mô u. Các ổ mô u bất
thường của vùng nối tiếp có thể xuất hiện và phân bố không đều. Thường tính
mất biệt hóa của u được biểu hiện bằng tính chất giảm dần về kích thước của


14

các ổ tế bào u, đồng thời tăng kích thước nhân và hạt nhân của tế bào u. Sắc

tố thường phân bố không đều. Thường thấy nhân chia, đôi lúc có thể thấy
nhân chia không điển hình trong khi rất hiểm khi thấy các tế bào hắc tố hoại
tử. Sự xâm nhập lympho bào có thể xuất hiện ở phía đáy của mô u hoặc xâm
nhập lympho bào xen kẽ giữa các tế bào u (hay còn gọi là lympho xâm nhập u
- TILS). UTHT có thể thoái triển trên một phần mô u hoặc đôi lúc trên toàn
bộ tổn thương. Tương ứng, trên mô bệnh học, sự thoái triển này có thể được
phát hiện trên toàn bộ hoặc một phần của mô u. Sự thoái triển hoàn toàn ở
một phần mô u biểu hiện bằng sự vắng mặt hoàn toàn các tế bào hắc tố tại
vùng đó. Trong thoái triển 1 phần, các tế bào hắc tố giảm mạnh số lượng so
với vùng tổn thương còn lại. Trong cả 2 hình thái thoái triển này, có thể thấy
sự xơ hóa của các nhú chân bì, tăng sinh mạch máu và giãn mạch, xâm nhập
dày đặc lympho bào và đại thực bào ăn melanin. Sự thoái triển trên sẽ ảnh
hưởng đến giai đoạn phát triển lan sâu của u. Đôi lúc hình thái phát triển theo
chiều dọc có thể thoái triển và có thể thay vào đó là sự xâm nhập ồ ạt bởi các
đại thực bào ăn melanin [33].

Hình 1.1: Ung thư hắc tố lan tràn nông [33].
1.6.4. UTHT thể nốt


15

Đánh giá sơ bộ cho thấy đây là u dạng lồi, dạng vòm, hoặc dạng polyp,
thường có tính chất không đối xứng về hình thái. Lớp biểu bì phủ trên mô u
có thể mỏng, xóa mất hoặc loét. Các tế bào hắc tố có thể xuất hiện ở lớp biểu
bì này nhưng không lan xuống rìa u phía dưới. Thành phần hạ bì có các cấu
trúc nốt hoặc ổ nhỏ các tế bào u có hình thái phát triển dạng đẩy lồi hoặc lan
rộng. Dạng tế bào u hay gặp nhất là dạng biểu mô, nhưng có thể gặp hỗn hợp
các dạng khác bao gồm tế bào thoi, tế bào dạng biểu mô nhỏ gợi tế bào hắc tố,
và tế bào khổng lồ đơn nhân hoặc đa nhân. Các tế bào u thường đơn dạng

nhưng khi quan sát kĩ càng hơn thường thấy kích thước tế bào u lớn, nhân
tăng kích thước, kiềm tính, đa hình thái, đa kích thước với hạt nhân rõ. Tỉ lệ
nhân/bào tương thường cao. Các tế bào ít biệt hóa hơn sẽ nằm về phía hạ bì.
Bào tương của tế bào u dạng biểu mô có dạng hạt ưa toan. Nó có thể chứa các
hạt melanin to nhỏ không đều, hoặc mịn, rải rác. UTHT có thể không phải lúc
nào cũng tạo sắc tố. Mô đệm quanh u xâm nhập các tế bào viêm đơn nhân, xơ
hóa, mạch máu dạng sao (sao mạch) và đại thực bào ăn melanin [33].

Hình 1.2: UTHT thể nốt [33].


16

1.6.5. UTHT thể nốt ruồi son
U thường có tổn thương đặc trưng là teo hoặc mất lớp thượng bì, liên
quan đến cấu trúc phụ thuộc da và làm biến đổi tính chất đàn hồi vùng da hở.
Tuy nhiên, thay đổi tính chất đàn hồi thường chỉ liên quan đến vị trí giải phẫu;
da vùng má của người già thường phẳng. U có thể gây tổn thương nhiều ở các
tế bào biểu mô tuyến phụ thuộc nếu chúng tạo thành nhiều ổ tế bào. Cần xác
định rõ thành phần xâm nhập cấu trúc phụ thuộc nếu không có thể chẩn đoán
nhầm là xâm nhập chứ không phải là trong biểu mô hoặc tại chỗ. Đa số tế bào
u có bào tương co kéo, thường chỉ có hình hơi dài, hình sao hoặc hình thoi; tỷ
lệ nhân trên bào tương cao. Nhân tế bào u thường đa hình và tăng sắc. Khi u
tiến triển, tế bào thường có dạng biểu mô, kích thước lớn và hạt nhân rõ. Các
hình thái đặc trưng khác bao gồm biệt hóa tế bào hình thoi chiếm ưu thế:
chúng thường tạo thành từng bó nằm dọc theo vùng tiếp giáp thượng-trung bì
hoặc các cấu trúc phụ thuộc da. Một biến thể tế bào hình thoi của dạng này
gợi hình ảnh nơvi tế bào hình thoi hắc tố. UTHT lan rộng vào lớp trung bì đôi
khi khó xác định do mật độ tế bào mô đệm cao và nhiều tế bào trung mô hoạt
động. Thành phần xâm nhập trung bì thường bao gồm tế bào hình thoi, đứng

đơn lẻ hoặc tạo thành bó với phản ứng mô đệm xơ và xâm nhập sợi thần kinh.
Xâm nhập trung bì có thể bắt đầu từ các tế bào liên quan đến cấu trúc phụ
thuộc hoặc tạo thành ổ. Trong trường hợp dạng ổ, không nên đo chiều sâu của
xâm nhập (chiều dày Breslow) từ lớp hạt của thượng bì bởi vì như vậy thường
ước lượng quá mức chiều sâu của xâm nhập. Chiều sâu nên được đo từ lớp
hạt của nang lông hoặc các tuyến mồ hôi [33], [34].


17

Hình 1.3: Ung thư hắc tố thể nốt ruồi son [33].
1.6.6. UTHT thể nốt ruồi son đỉnh
Lớp thượng bì có quá sản, tăng sinh tế bào hắc tố không điển hình dạng
lengtigo. Tế bào u thường thành từng đám, nhóm nằm trong một khoảng sáng,
lan rộng dạng cành cây vào thượng bì. Dạng paget cũng hay gặp, có thể đơn
độc hoặc kết hợp với tăng sinh dạng lengtigo. Nhân tế bào u lớn, tăng sắc và
thường đa hình. Khi u tiến triển, tế bào có xu hướng xâm nhập lên thượng bì
hoặc trung bì. Mức độ lắng đọng hắc tố cũng khác nhau. Thành phần trong
trung bì chủ yếu gồm các tế bào hình thoi nhưng cũng có thể gặp tế bào dạng
biểu mô, tế bào nhỏ dạng nơvi hoặc các tế bào đa hình dạng khác. Một số ít
trường hợp u có mô đệm xơ phản ứng hoặc xâm nhập thần kinh [33].


18

Hình 1.4: Ung thư hắc tố ruồi son đỉnh [33].
1.6.7. UTHT sinh xơ
Trong UTHT sinh xơ, các tế bào hình thoi giống như nguyên bào xơ và
thường không có chứa sắc tố, được tìm thấy trong và giữa các bó collagen
trưởng thành. Sự phân bố của các tế bào hình thoi thường lộn xộn, đôi khi

cũng thành bó song song hoặc cuộn xoáy. Tế bào hình thoi thường mở rộng
lan tỏa xuống mô dưới da, các dải xơ, có thể đến cân sâu, đặc biệt là vùng
quanh xương sọ. Lớp phủ biểu bì có thể mỏng hoặc dày. Đặc trưng là thường
đi kèm với đám tế bào lympho hoặc tương bào tại các ranh giới khối u. Các tế
bào hình thoi không điển hình thường biến đổi từ nhẹ đến trung bình. Dù vậy,
ngay cả trong trường hợp không điển hình mức độ nhẹ thì nhân cũng tăng sắc
và lớn hơn. Bào tương của tế bào hình thoi thường không rõ. Tỷ lệ nhân chia
thường thấp [33].


19

Hình 1.5: Ung thư hắc tố sinh xơ [33].
1.6.8. UTHT xuất phát từ nốt ruồi xanh
Theo định nghĩa, một UTHT phát triển từ một nốt ruồi xanh có từ trước
là một UTHT trung bì không có các đặc điểm của UTHT tại chỗ bao gồm
vùng nối biểu-trung bì hoặc biểu mô thành phần phụ thuộc. Trên thực tế, 82%
các ca được báo cáo miêu tả có sự kế cận với tế bào nốt ruồi xanh. Sự vắng
mặt của thành phần nốt ruồi xanh có thể là do sự thay thế của UTHT hoặc lấy
mẫu chưa đầy đủ phần phần lành tính. Có 2 hình thái mô bệnh học được thấy
rõ. Một là nốt ruồi xanh giàu tế bào gồm các tế bào sắp xếp chặt chẽ và đơn
hình thái, tế bào chất nhạt màu có ít hoặc không có sắc tố và hạt nhân không
rõ. Hai là các tế bào nốt ruồi xanh thông thường có đặc điểm hình thoi dài
với nhiều nhánh bào tương, chứa nhiều hạt melanin, thực bào melanin và
những bó xơ collagen thường thấy giữa những nhánh bào tương của tế bào
sắc tố. Thành phần ác tính thường xuất hiện với hình dạng nốt lan tỏa không
đối xứng ở chân bì lưới và mô mỡ dưới da, rất hiếm khi có ở phần trên trung
bì hoặc loét ở biểu bì. Thông thường, có một sự chuyển đổi đột ngột từ thành
phần nốt ruồi xanh lành tính sang nốt UTHT. Các nốt UTHT có cả cấu tạo và
đặc điểm tế bào của ác tính. Về cấu tạo, các đám tế bào lan tỏa xuống trung bì

20

sâu, phá hủy cấu trúc và làm cho ranh giới giữa khối u và vùng trung bì liền
kề hoặc mô mỡ được phân định rõ ràng. Những tế bào u là những tế bào hình
thoi lớn đến những tế bào dạng biểu mô với bào tương rộng và nhân tăng sắc đa
hình thái, với hạt nhân nổi rõ, nhiều nhân chia. Chúng chứa ít melanin. Và có thể
thấy hoại tử trong khối u. Nốt ruồi xanh thường không có lympho xâm nhập
viêm quanh mạch, nhưng ở UTHT phát sinh từ nốt ruồi xanh thì hay gặp [33].
1.6.9. UTHT phát sinh từ nốt ruồi bẩm sinh khổng lồ
Về mặt mô học, các khối u thường bất đối xứng phân định rõ với nốt
ruồi bẩm sinh liền kề. Nếu ở nông, nó thường xóa bỏ các nhú biểu bì, và
thường loét. Thành phần nội biểu mô gồm các tế bào dạng biểu mô với sắc tố.
Thường lan theo dạng paget. Khối u ở trung bì có dạng nốt lan tỏa. Chúng
gồm các đặc tính ác tính rõ ràng như chất nhiễm sắc thể bất thường và hạt
nhân nổi rõ. Sắc tố biến đổi. Có thể thấy hoại tử đơn lẻ tế bào và hoại tử vùng.
Nhân chia thường thấy, nhân chia không điển hình cũng có xuất hiện [33].
1.6.10. UTHT thời thơ ấu
Là UTHTD xuất hiện ở trước tuổi dậy thì. Thông tin lâm sàng cần được
coi trọng, đặc biệt là lứa tuổi, vì UTHTD hầu như không xuất hiện ở lứa tuổi
dưới hai tuổi và đặc biệt là giai đoạn sơ sinh. Các điểm quan trọng của UTHT
phải được loại trừ: 1, Sự tăng sinh nốt không điển hình phát sinh từ nốt ruồi bẩm
sinh ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. 2, Nốt ruồi Spitz: UTHT xuất phát từ nốt ruồi có
kích thước lớn hơn (>7 mm), loét bề mặt, tỷ lệ nhân chia cao (>4/mm 2), không
đối xứng, ranh giới không rõ, thiếu thành thục, đa hình thái [33].
1.6.11. UTHT dạng nốt ruồi
Đặc điểm vi thể của UTHT dạng nốt ruồi không có nhiều sự lan tràn của
tế bào khối u trong nội biểu bì và ở độ phóng đại bé có thể thấy nó tương đối
đối xứng, ranh giới rõ với vùng bên của tổn thương. Một số tổn thương chỉ có

1 ổ lớn tế bào trong trung bì, thường lớn hơn ở phần sâu của tổn thương.
Nhân chia thấy nhiều ở trung bì. Dù vậy, tổn thương nhỏ có thể rất ít nhân
chia. UTHT có các tế bào nhỏ tương đối đồng đều với nhân tăng sắc hoặc các
tế bào kích thước trung bình đến lớn với chất nhiễm sắc mịn hơn và bào


21

tương nhạt màu. Các phản ứng viêm thường ít. Các tổn thương thường có
hình vòm, polyp [33].
1.6.12. UTHT dai dẳng
Được định nghĩa là sự phát triển dai dẳng của phần sót lại, do cắt không
hoàn toàn UTHT nguyên phát có thể ở biểu bì hoặc phần xâm lấn. Nó đại diện
cho hình thức tái phát tại chỗ.
Mô bệnh học là mô bệnh học của các khối u ban đầu với tế bào melanin
dạng biểu mô không điển hình xâm nhập lớp phủ biểu bì theo kiểu paget,
cùng với có ít hoặc không có sắc tố, hình thành một hình thái tăng trưởng mở
rộng tiếp giáp với vùng sẹo. Phổ biến hơn, Tổn thương dai dẳng gồm UTHT
tại chỗ, có hoặc không có đầu mối xâm nhập trung bì. UTHT sinh xơ có thể
rất giống với vết sẹo phẫu thuật trong tổn thương nguyên phát. Dù vậy, vẫn có
thể phân biệt được bởi nó lan tràn vượt quá vùng thường được ước lượng là
vùng sẹo do phẫu thuật viên.
1.7. Phân loại giai đoạn bệnh
Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong ung thư hắc tố
da. Xác định chính xác giai đoạn bệnh giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương
pháp điều trị thích hợp cũng như tiên lượng, theo dõi bệnh nhân.
Đã có nhiều phân loại được đưa ra như phân loại của Clark, phân loại của
Breslow nhưng phân loại được sử dụng phổ biến nhất hiện nay là phân loại
TNM (tumor – node – metastatis) theo AJCC (Hiệp Hội Ung thư Mỹ) 2009.
Theo AJCC 2009, phân loại T- Khối u nguyên phát dựa trên đặc điểm mô

bệnh học của khối u UTHTD nguyên phát gồm có: Bề dày Breslow, loét, tỷ lệ
nhân chia. Mức độ xâm lấn Clark không còn được khuyến cáo là một tiêu chí
phân loại chính cho UTHTD T1, vì nó không phải là một yếu tố tiên lượng
độc lập khi tỷ lệ nhân chia được đưa vào phân tích. Tuy nhiên, trong trường
hợp tỷ lệ nhân chia và loét không được xác định. Vệ tinh vi thể của khối u
nguyên phát cũng là một tiêu chí quan trọng và được sử dụng cho N2c trong
phân loại vì sự xuất hiện của vệ tinh vi thể có liên quan đến tần suất xuất hiện
của di căn hạch [35].


22

Bảng 1.2. Phân độ TNM của ung thư hắc tố da
Khối u
Bề dày Breslow
T1
≤ 1,0 mm
T2

1,01-2,0 mm

T3

2,01-4,0 mm

T4

≥4,0 mm

Hạch

N0
N1

Số hạch di căn
0
1

N2

2-3

Nhân chia/loét
T1a: Không có loét và nhân chia <1/ mm2
T1b: Có loét hoặc có nhân chia ≥1/ mm2
T2a: Không có loét
T2b: Có loét
T3a: Không loét
T3b: Có loét
T4a: Không loét
T4b: Có loét
N1a: Di căn hạch vi thể
N1b: Di căn hạch đại thể (sờ thấy trên lâm
sàng)
N2a: Di căn hạch vi thể
N2b: Di căn hạch đại thể (sờ thấy trên lâm
sàng)
N2c: Nhân vệ tinh

N3

Trên 4 hạch di căn
hoặc nhân vệ tinh
kèm hạch di căn
Di căn Vị trí
LDH huyết thanh
xa
M0
Không phát hiện di
căn
M1a
Di căn da hoặc tổ Không tăng
chức dưới da hoặc
hạch ngoài vùng
M1b
Di căn phổi
Không tăng
M1c
Di căn nội tạng
LDH bình thường
Di căn xa bất kỳ
LDH tăng
Bảng 1.3. Phân loại giai đoạn của ung thư hắc tố da
Giai đoạn
IA

T
T1a

N
N0

M
M0


23

IB
IIA
IIB
IIC
IIIA

IIIB

IIIC
IV

T1b
T2a
T2b
T3b
T4a
T4b
T1-4a
T1-4a
T1-4b
T1-4b
T1-4a
T1-4a

T1-4a
T1-4b
T1-4b
T1-4b
T bất kỳ
T bất kỳ

N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1a
N2a
N1a
N1a
N1b
N1b
N1c
N1b
N2b
N2c
N3
N bất kỳ

M0
M0
M0
M0

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

1.8. Hóa mô miễn dịch
Nhiều trường hợp khó chẩn đoán UTHTD, chẩn đoán ung thư hắc tố da
phụ thuộc vào nhận biết đặc điểm mô bệnh học của u nhưng thật không may,
không có đặc điểm mô bệnh học nào quyết định chẩn đoán. Cần phải nhấn
mạnh điểm này vì có rất nhiều ngoại lệ so với tiêu chuẩn thông thường của
UTHTD; nhà giải phẫu bệnh phải tham khảo càng nhiều thông tin càng tốt sẽ
giúp tang khả năng phán đoán ở mọi thời điểm. Mặt khác, có một tỷ lệ lớn các
UTHTD được chẩn đoán đúng dựa vào kinh nghiệm của các nhà giải phẫu
bệnh. Một tỷ lệ nhỏ các u khác thực sự là một thách thức, thậm chí gây nhiều
tranh cãi ngay cả với các chuyên gia. UTHTD thường phát triển không cân
xứng, không có trật tự; trong khi đó, tổn thương tế bào hắc tố lành tính có tính
chất đối xứng, phát triển có trật tự hơn. Mặc dù không hoàn toàn là có tiêu
chuẩn chẩn đoán song kích thước lớn (>4-5 mm và nhất là > 10 mm) thường

24

là UTHTD. UTHTD thường có ranh giới không rõ, vùng ngoại vi lan rộng
trong thượng bì và hay có thành phần dị loại [36], [37]. Đặc điểm mô bệnh
học khác gợi ý UTHTD bao gồm tăng sinh tế bào hắc tố tạo thành hàng liên
tục ở lớp đáy, đa hình dạng về kích thước và hình dáng của các ổ giàu tế bào
trong biểu mô. Tế bào u cũng phát triển liên tục dọc theo các vùng ranh giới
trung- thượng bì. Lớp thượng bì thường bị biến đổi (mỏng, xóa, hủy, loét quá
sản, không đều từ vùng này qua vùng khác, quá sừng, á sừng) hoặc có thể
được thay thế hoàn toàn bởi tế bào u (khác với trong tổn thương lành tính).
Một tổn thương khác khá đặc trưng cho u hắc tố ác tính là xâm nhập ở tất cả
các lớp áo gồm cả lớp hạt và lớp sừng. Thành phần trung bì đặc trưng gợi ý u
hắc tố là dạng mảng liên tục không cân xứng, không biệt hóa, dị loại, nhiều tế
bào, nhân chia (nhất là số lượng), xâm nhập sâu, tế bào không điển hình, hoại
tử, phản ứng vật chủ nhiều và xâm nhập mạch. Tế bào không điển hình là bắt
buộc để chẩn đoán u hắc tố ác tính. Số lượng tế bào không điển hình đơn dạng
gợi ý u hắc tố ác tính hơn là dạng không điển hình không liên tục trong nơvi
không điển hình. U hắc tố cũng giàu tế bào nhân lớn, nhân đa hình, nhân tăng
sắc, tỷ lệ nhân trên bào tương cao và hạt nhân nổi rõ. Tế bào hắc tố có hình đa
diện, kích thước lớn, thường có bào tương rộng, dạng hạt bắt màu hồng hoặc
có chứa hạt sắc tố mịn. Hạt sắc tố thay đổi về hình dạng và kích thước.
Các kỹ thuật chẩn đoán bổ sung thay đổi trong vòng nhiều năm qua, bao
gồm: hiển vi điện tử, bội thể DNA, hóa mô miễn dịch và gần đây là sinh học
phân tử nhắm chẩn đoán phân biệt u hắc tố với các tổn thương khác. Có thể
nói rằng mô bệnh học vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán u hắc tố ác tính.
Tuy nhiên, các dấu ấn miễn dịch như S-100, melan-A (SMART-1), gp100
(HMB45) vẫn cần thiết để phân biệt u hắc tố với các u không có nguồn gốc
hắc tố khác khi trên tiêu bản không thấy rõ các hạt sắc tố. Mặt khác, dạng
dương tính với một số dấu ấn (như HMB-45) có thể giúp phân biệt UTHT với
các tổn thương tế bào hắc tố lành tính hoặc không điển hình khác. Ví dụ,

25

UTHT dương tính mạnh, lan tỏa với HMB45 (trái ngược với dương tính yếu
hoặc không của các tổn thương lành tính) [36], [37].
1.8.1. HMB-45
HMB-45 là một kháng thể đơn dòng của chuột, phản ứng với kháng
nguyên Pmel17, bắt màu lan tỏa trong tế bào chất. Sự bắt màu tỷ lệ thuận với
lượng sắc tố, với các tổn thương có chứa ít sắc tố hơn thì có ít hoặc không bắt
màu. Độ nhạy của HMB-45 đã được chứng minh là 66-97 %, giảm sự nhạy
cảm trong di căn so với tổn thương nguyên phát. Độ đặc hiệu của phân biệt
UTHTD từ khối u không phải UTHTD là 91-100 %. Tuy nhiên, HMB-45 đã
được chứng minh là giảm độ đặc hiệu với UTHTD di căn trong các hạch cửa
so với Melan-A. HMB-45 có độ nhạy thấp với UTHTD sinh xơ.
1.8.2. Melan-A
Melan-A được nhận diện bởi các tế bào T-cells-1 (MART-1), là một kháng
nguyên biệt hóa tế bào hắc tố hiện diện trong tế bào chất của cả hai loại tế bào
sắc tố, UTHTD và biểu mô võng mạc sắc tố. Nó là một protein màng nằm trong
hạt sắc tố, lưới nội chất, và Gôn-gi. Vì thế khi nhuộm Melan-A ở ung thư hắc tố,
bào tương của các tế bào u bắt màu. Một nghiên cứu gần đây cho thấy Melan-A
nhạy hơn S-100 với độ nhạy là 93% và độ đặc hiệu là 98% khi phân biệt
UTHTD và khối u không phải u hắc tố. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã cho
thấy melan-A có độ nhạy thấp từ 75-86% để phát hiện các UTHTD di căn. Mặc
dù vậy, Melan-A là một trong những marker có độ nhạy cao nhất khi được sử
dụng trong cắt lạnh thu được trong quá trình phẫu thuật vi phẫu Mohs. Tuy
nhiên, Melan-A có độ nhạy thấp hơn cho UTHT sinh xơ [36].
1.8.3. S-100
S-100 là một tập hợp hơn 24 loại protein được tìm thấy ở trong nhiều
loại tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào thần kinh đệm, tế bào Schwann, tế

bào sắc tố, các tế bào Langerhans, tế bào sụn. Độ nhạy của S-100 là trên 89%
trong mô cố định formalin. Khi nhuộm S-100 thì tế bào u bắt màu cả nhân và
bào tương. S-100 ít nhạy trong cắt đông lạnh ở phẫu thuật Mohs. Mặc dù độ