MỘT số HIỂU BIẾT về UNG THƯ vú GIAI đoạn MUỘN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO VĂN TÚ

MỘT SỐ HIỂU BIẾT VỀ UNG THƯ VÚ
GIAI ĐOẠN MUỘN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

Hà Nội - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-----------------------ĐÀO VĂN TÚ

MỘT SỐ HIỂU BIẾT VỀ UNG THƯ VÚ
GIAI ĐOẠN MUỘN
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: PGS.TS BÙI DIỆU

Thuộc đề tài: Một số đặc điểm sinh học phân tử c
ủa ung thư vú di căn não

Chuyên ngành

: Ung thư

Mã số

: 62720149

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

Hà Nội - 2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BN

Bệnh nhân

CEA

Carino embryonic antigen

CT-Scan

Computed Tomography Scan

ER

Estrogen Receptor

PR

Progesterone Receptor

MBH

Mô bệnh học

MRI

Magnetic Resonance Imaging

TKTU

Thần kinh trung ương

TMCT

Tĩnh mạch chủ trên

TV

Tử vong

UTBM

Ung thư biểu mô

UTV

Ung thư vú


MỤC LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO


MỞ ĐẦU

Ung thư vú là vấn đề lớn của ngành y tế trên toàn thế giới. Năm
2008, 128.737 trường hợp tử vong do ung thư vú được ghi nhận ở châu
Âu, 193.497 ở châu Á và 45.563 trường hợp ở Bắc Mỹ
(().
Mười đến 35% bệnh nhân ung thư vú sẽ di căn xa [1, 2], phần lớn
là di căn gan, di căn phổi, di căn xương và di căn não. Bệnh lý ung thư
vú di căn có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm trung bình từ 8,8
đến 34,4 tháng [3]. Di căn não chiếm tỉ lệ lớn nhất khi chẩn đoán các
khối u sọ não, phát triển từ 15 đến 40% các trường hợp ung thư vú giai
đoạn di căn. Thời gian sống thêm trung bình của các bệnh nhân ung thư
vú di căn não thấp hơn 15 tháng [4]. Đây là một thử thách lớn trong
điều trị ung thư vú giai đoạn di căn.
Hai dưới nhóm mô bệnh học của ung thư vú (nhóm biểu hiện quá
mức thụ thể HER2 và nhóm không biểu hiện cả thụ thể nội tiết cũng
như thụ thể HER2 - Triple negative ) làm tăng nguy cơ di căn não, ghi
nhận ti lệ từ 20 đến 48% [5, 6]. Tỉ lệ di căn não tăng lên có thể liên
quan đến các thuốc hiện nay vẫn kém hiệu quả trong việc đi qua hàng
rào máu não mặc dù khả năng kiểm soát các khối u di căn khác đã đạt
những bước tiến đáng kể. Tuy nhiên, cơ chế di qua hàng rào máu não
của các tế bào ung thư còn chưa được biết rõ.

Dấu ấn sinh học phân tử của các tổn thương di căn đã được ghi
nhận với biểu hiện quá mức các gen liên quan đến sự tăng trưởng và di
căn của các tế bào ung thư, như prostaglandin-synthesizing enzyme
cyclooxygenase-2 (COX2), collagenase-1 (MMP1), angiopoietin-like 4


(ANGPTL4), TGF-b, TGF-b-binding protein (LTBP1), fascin-1
(FSCN1),

RARRES3

(ref.

5),heparin-binding

EGF

(HBEGF),

epiregulin (EREG) ST6GALNAC5 [7]. Trong ung thư vú, giải trình tự
gen của các khối u nguyên phát đã được thực hiện nhằm xác định dấu
ấn sinh học dự báo di căn não [7]. Nhưng, theo hiểu biết của chúng tôi,
chưa có phân tích giải trình tự nào được thực hiện trên mẫu lấy từ các
tổn thương di căn não hoặc từ các tổn thương di căn khác. Khối u
nguyên phát không đồng nhất ở cả mức độ tế bào và mức độ phân tử [8,
9], trong đó có những dòng tế bào u ác tính hơn, kháng với điều trị ban
đầu thường được chọn lọc phát triển và di căn xa. Những tế bào ung
thư này có thể chỉ là một phần nhỏ trong khối u nguyên phát, những
phân tích giải trình tự tập trung vào những tế bào này cần được thực
hiện.

Những cộng đồng dân cư khác nhau có những kết quả điệu trị
khác nhau sau một phương pháp điều trị ung thư, cơ bản liên quan đến
sự khác nhau giữa các chủng tộc với sự phân bố riêng về đa dạng gen.
Cụ thể, trong ung thư phổi có sự lưu hành lớn những đột biến sinh
dưỡng của các thụ thể của yếu tố phát triển biểu mô (epidermal growth
factor receptor – EGFR) trong các bệnh nhân người Châu Á không hút
thuốc [8, 10]. Một vài trong số các đột biến này là yếu tố dự báo tin cậy
cho sự đáp ứng với thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase như là
Gefitinib và Elortinib [11-13]
Chính vì những lý do đã nêu mà nghiên cứu ung thư vú di căn đặc biệt là di căn
não trở nên cấp thiết. Tiểu luận tổng quan được nhóm nghiên cứu thực hiện với
mục đích tổng hợp những kiến thức từ cơ bản đến cập nhật những thông tin mới
từ chẩn đoán đến điều trị bệnh ung thư vú di căn, xây dựng cơ sở cho đề tài
nghiên cứu sinh.


Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Dịch tễ học
1.1.1. Dịch tễ học ung thư vú
UTV là loại ung thư (UT) có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân
gây tử vong đứng hàng đầu trong các bệnh UT ở phụ nữ toàn cầu. Tỷ lệ
mắc bệnh thay đổi giữa các vùng miền trên thế giới với tỷ lệ mắc cao
nhất ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu, Australia/ New Zealand (trên
80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, Sub-Saharan Africa là nơi có tỷ
lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân) [14].
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 20052008, tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi 40,3,4/100.000 dân, đứng đầu
trong các loại UT ở nữ [15].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ di căn não

Ở các giai đoạn khác nhau, nguy cơ di căn thần kinh trung ương
(TKTW) cũng rất khác nhau. Dưới 3% BN UTV giai đoạn sớm di căn
não[16, 17]. Ngược lại, có tới 10-16% BN UTV giai đoạn cuối có triệu
chứng di căn não [16, 18, 19]. Các yếu tố khác tăng nguy cơ di căn não
bao gồm: dưới 40 tuổi, đã có di căn phổi và người Mỹ gốc Phi [16, 18,
20-25].
Hơn nữa, tỷ lệ di căn não cũng khác nhau ở những BN dưới nhóm
khác nhau [17, 21, 23, 26-36]. Trong một nghiên cứu thuần tập 1434
BN UTV đã được điều trị bảo tồn và hóa chất bổ trợ, di căn não gặp ở


36 BN (2,5%) [17]. Tuy nhiên, nguy cơ di căn não tại thời điểm 10 năm
sau điều trị khác nhau ở những dưới nhóm khác nhau:
● Luminal A – 0.7 %
● Luminal B – 12 %
● Luminal có HER2 (+) – 8 %
● HER2 – 12 %
● Triple-negative – 7 %
Ở những BN HER2 (+) được điều trị bằng trastuzumab hoặc với
mục đích bổ trợ [37, 38] hoặc với mục đích điều trị triệu chứng [26-30],
não thường là cơ quan đầu tiên di căn khi bệnh tái phát trở lại. Tuy nhiên
mối tương quan giữa di căn não và việc điều trị thuốc đích HER2 (ví dụ
trastuzumab) ở những BN UTV di căn có HER2 (+) không rõ ràng. Mặc
dù có tỷ lệ cao di căn não đã được báo cáo nhưng việc điều trị thuốc đích
làm tăng nguy cơ di căn não không rõ ràng vì trastuzumab có tác dụng
giảm tỷ lệ tái phát khi điều trị bổ trợ nên tỷ lệ di căn não cao có thể liên
quan tới thời gian sống thêm của BN được cải thiện, hơn nữa
trastuzumab không thể qua được hàng rào máu não [31].
Mối tương quan giữa trastuzumab và di căn não được chứng minh
ở những ví dụ sau:

● Một nghiên cứu phân tích gộp năm 2011 về điều trị bổ trợ
trastuzumab, tỷ lệ di căn não tăng khi sử dụng trastuzumab (odds ratio
1.58, 95% CI 1.08-2.30) [20]. Tuy nhiên, tỷ lệ di căn não thấp ở cả
nhóm BN điều trị trastuzumab và nhóm chứng
● Một nghiên cứu ở 3400 BN tham gia thử nghiệm ngẫu nhiên
HERA, một nhóm được điều trị bổ trợ trastuzumab và một nhóm theo


dõi, tỷ lệ tái phát tại TKTW rất thấp (2% ở cả hai nhóm) [38]. Hơn nữa,
điều trị bổ trợ trastuzumab được chứng minh có tác dụng giảm tỷ lệ tái
phát tại TKTW ở những năm tiếp theo so với nhóm không điều trị
trastuzumab (47% và 57%), mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa
thống kê (p=0,06)
● Tỷ lệ tử vong do di căn não ở 122 BN di căn HER (+) được
điều trị trastuzumab là 35%. Các triệu chứng TKTW có ngay từ khi
được chẩn đoán hoặc mới xuất phát trong quá trình điều trị lần lượt
là 9 BN (21%) và 34 BN ( 79%) [28].
Tỷ lệ di căn não tăng lên ở nhóm BN UTV có bộ ba âm tính.
Trong một nghiên cứu, tỷ lệ tử vong cộng dồn trong 5 năm do di căn
não tại thời điểm chẩn đoán hoặc tái phát ở giai đoạn I, II, III lần lượt là
3%, 5%, 10% [35] [18]. Trong các nghiên cứu khác, tỷ lệ tử vong do di
căn não dao động trong khoảng từ 25% đến 46% [21, 36].
1.1.3. Tiên lượng ung thư vú di căn não
Những nghiên cứu hồi cứu chứng minh rằng tiên lượng BN UTV
di căn não ngày càng cải thiện, đó là kết quả của việc điều trị hóa chất
và kiểm soát bệnh ngoài hệ TKTW tốt hơn. Những BN di căn não được
điều trị bằng xạ toàn não có thời gian sống thêm trung bình dưới 6
tháng [39, 40]. Ngược lại, một nghiên cứu hồi cứu khác ở 112 BN UTV
di căn não từ 1997 đến 2007, thời gian sống thêm trung bình là 14,4
tháng, trong khi đó thời gian sống thêm trng bình ở những BN có

HER2(+) là 23,1 tháng. Nếu BN được điều trị bằng trastuzumab, thời
gian sống thêm được cộng thêm khoảng 3 tháng [26, 41]. Các nghiên
cứu khác cũng có kết quả tương tự [27, 28, 32, 42-45]. Tiên lượng ở
nhóm BN triple negative rất xấu [36, 45-47].


Hệ thống phân loại tiên lượng giúp định nghĩa nhóm BN tiên
lượng tốt và xấu, từ đó có những điều trị phù hợp với từng nhóm BN.
Bao gồm hệ thống tiên lượng của các nhà xạ trị (RTOG) (recursive
partitioning analysis - RPA) và đánh giá tiên lượng theo từng bệnh.
● RPA dựa vào PS, tuổi, vị trí u nguyên phát và sự có mặt hay không
của di căn ngoài não. Trong 117 BN UTV được xạ toàn não, có 2 BN ở
RPA loại 1, còn lại lớp 2 và lớp 3 khoảng 50% số BN. BN ở RPA lớp 2 có
thời gian sống thêm trung bình dài hơn BN ở RPA lớp 3 (8 so với 3 tháng)
[48].
● Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng yếu tố mô học là một yếu tố
tiên lượng BN di căn não [49].
● GPA cho UTV (bảng 7) bao gồm: PS, tuổi, dưới nhóm UTV
(dựa vào ER, PR, Her-2) [49]. Thời gian sống thêm lần lượt như sau
• 0 đến 1.0 – 3 tháng (từ 3 đến 4 tháng)
• 1.5 đến 2.0 – 8 tháng (từ, 6 đến 9 tháng)
• 2.5 đến 3.0 – 15 tháng (từ, 13 đến 16 tháng)
• 3.5 đến 4.0 – 25 tháng (từ, 23 đến 27 tháng)
1.2. Chẩn đoán ung thư vú
1.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải
phẫu bệnh học.
Trên thực tế lâm sàng, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3
phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba
yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết

tức thì để chẩn đoán xác định. Ngoài ba phương pháp thông dụng trên,


một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh
thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp. Phương pháp sinh
thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị để đánh giá
trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her-2/neu nhằm định hướng cho
phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất, điều trị đích và để tiên lượng
bệnh.
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ 2010)
1.2.3. Chẩn đoán mô học và hoá mô miễn dịch
1.2.3.1. Chẩn đoán mô học
Phân loại mô bệnh học các khối u nguyên phát ở vú bao gồm các
khối u tại chỗ, các khối u xâm nhập, phân loại độ mô học theo Scarff Bloom -Richardson (SBR): áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm nhập.
Phân độ này dựa vào sự hình thành ống nhỏ, mức đa hình thái nhân và
hoạt động nhân chia.
1.3.3.2. Hoá mô miễn dịch trong ung thư vú
Thụ thể estrogen và progesteron
Các protein thụ thể hormon steroid trong tế bào gồm estrogen
(ER) và progesteron (PR) đã được nghiên cứu nhiều như là những yếu
tố tiên lượng và hướng dẫn cho điều trị nội tiết. Khoảng 70 đến 80%
các trường hợp ung thư biểu mô vú có thụ thể nội tiết dương tính [14]
Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu (ERBB2)
Tiền gen Her-2/neu nằm trên nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ
thể yếu tố phát triển biểu mô. Her-2/neu được bộc lộ hoặc khuyếch đại
trong khoảng 20-25% các trường hợp ung thư vú xâm nhập. Sự bộc lộ
hoặc khuyếch đại quá mức Her-2/neu nhìn chung liên quan đến tiên


lượng xấu [18]. Việc xác định tình trạng Her-2/neu có vai trò quan

trọng trong điều trị ung thư vú, đặc biệt hóa trị và điều trị đích. Kỹ
thuật hóa mô miễn dịch (IHC) và kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳng quang
(Fluescent in situ hybridization - FISH) là hai phương pháp rất quan
trọng và phổ biến trong việc đánh giá tình trạng Her-2/neu. Nhuộm hoá
mô miễn dịch là phương pháp bán định lượng đánh giá mức độ bộc lộ
thụ thể yếu tố phát triển Her 2 neu qua thang điểm (0, 1+, 2+, 3+).
Nhuộm hoá mô miễn dịch được thực hiện trên các khối parafin, đây là
phương pháp đánh giá không tốn nhiều thời gian và có chi phí thấp, tuy
nhiên kết quả của phương pháp này có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu
tố như quy trình cố định bệnh phẩm, phương pháp đánh giá và các
kháng thể được chọn lọc sử dụng cũng như hệ thống tính điểm. Ngược
lại, FISH là phương pháp định lượng, đo được số lượng bản sao chép
gen ERBB2 trên mỗi tế bào ung thư. Kết quả của FISH là dương tính
hay âm tính và phương pháp này được coi là có độ chính xác cao hơn
IHC nhưng mất hiều thời gian để đánh giá và giá thành cao hơn IHC.
Hiện tại một số trung tâm ở Việt Nam có thể làm được xét nghiệm
FISH. Her 2 neu được coi là dương tính khi có kết quả nhuộm hóa mô
miễn dịch IHC (+++) hoặc FISH dương tính.
1.2.4. Chẩn đoán di căn não
1.2.4.1 Lâm sàng
Hội chứng tăng áp lực nội sọ
Liệt khu trú: liệt dây thần kinh sọ não, liệt dây thần kinh vận động,
liệt nửa ngưởi. Trường hợp tổn thương di căn tiến triển nặng có thể dẫn
đến liệt tứ chi…


Hội chứng màng não do hiện tượng tế bào u xâm lấn màng não, chẩn
đoán xác định bằng chọc dịch não tủy, tìm tế bào ung thư trên tiêu bản tế
bào học.
Rối loạn hành vi, lời nói, rối loạn trị nhớ đều có thể gặp do tổn

thương di căn ảnh hưởng đến các vùng chức năng.
1.2.4.2. Chẩn đoán hình ảnh
Cắt lớp vi tính: Xác đinh hình ảnh khối choán chỗ nội sọ, đặc
điểm đè dẩy, phù nề, chẩn đoán mứa độ lan tràn của tổn thương di căn.
Cộng hưởng từ: Nguyên tắc cũng là phương pháp chẩn đoán hình
ảnh xác định tổn thương khôi choán chỗ nội sọ, tuy nhiên có nhiều lợi
thế hơn chụp cắt lớp vi tính như có thể xác định các tổn thương nhỏ,
chẩn đoán sớm tổn thương di căn não ngay cả khi chưa có triệu chứng,
xác định tình trạng phù não tốt giúp gợi ý cho điều trị. Hơn nữa, cộng
hưởng từ với những kĩ thuật đặc biệt, sử dụng các xung khác nhau tiếp
cận chẩn đoán bản chẩn của khối choán chỗ, tính chất ác tinh hay lành
tình qua đố định hướng sớm chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt với các tổn
thương lành tính.
1.2.4.3. Sinh thiết tổn thương di căn não
Hiện nay phương pháp này đã được sử dụng trên thế giới để chẩn
đoán cũng như điều trị ung thư vú di căn não cũng như một số loại ung
thư khác di căn não.
Nếu tổn thương dưới 3 ổ thì có bệnh nhân thường được phẫu
thuật, qua đó bệnh phẩm sẽ được lấy vừa để điều trị triệt để, vừa để
chẩn đoán xác định dự vào mô bệnh học đây là tiêu chuẩn vàng cho các
chẩn đoán ung thư học.


Nếu tổn thương nhiều trên 3 ổ, chỉ định phẫu thuật lấy u thường
không đặt ra, tuy nhiên những bệnh nhân có giãn não thất nhiều, gây
tăng áp lực nội sọ thì có thể có chỉ định phẫu thuật dẫn lưu não thất,
thông qua phẫu thuật này bệnh nhân cũng có thể được lấy bệnh phẩm
để đưa ra chẩn đoán xác đinh.
Những trường hợp tổn thương không điển hình để chẩn đoán dự
trên hình ảnh, sinh thiết vẫn là lựa chọn để đưa ra chẩn đoán đúng, định

hướng phương pháp điều trị đối với di căn não hay là điều trị cho các
bệnh lành tính ở thần kinh trung ương khác.
1.3. Điều trị ung thư vú
1.3.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn 0
- Ung thư thể tiểu thuỳ tại chỗ: Nhìn chung, việc lựa chọn
phương pháp điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng
trường hợp cụ thể. Các bệnh nhân có thể được điều trị phẫu thuật cắt
tuyến vú hoặc phẫu thuật bảo tồn tuyến vú kết hợp với xạ trị hậu
phẫu và điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết dương tính.
- Ung thư vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn kết hợp với tia xạ
hậu phẫu được coi là phương pháp điều trị chuẩn mực cho ung thư vú thể
này [50].
1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I
Phương pháp phẫu thuật được áp dụng cho bệnh nhân này là phẫu
thuật bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên. Xạ trị hậu
phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn.
Các trường hợp chưa di căn hạch vùng, việc điều trị bổ trợ bằng
hoá chất được cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội
tiết, Her-2/neu. Liệu pháp nội tiết được dùng cho các trường hợp có thụ


thể nội tiết dương tính. Phương pháp điều trị này cũng được áp dụng đa
dạng từ điều trị nội tiết bằng phẫu thuật cắt buồng trứng đến tia xạ vào
vùng này làm teo buồng trứng thay cho phẫu thuật đến dùng các thuốc
tranh chấp với thụ thể estrogen tại buồng trứng như tamoxifen hoặc các
tác nhân chặn men aromatase như anastrozol, letrozol. Trên thực tế lâm
sàng người ta có thể kết hợp cả hai phương pháp điều trị nội tiết như cắt
buồng trứng kết hợp với uống tamoxifen. Các trường hợp có yếu tố
phát triển biểu mô dương tính qua nhuộm bằng FISH hoặc IHC có thể
kết hợp với điều trị đích bằng trastuzumab trong 1 năm nếu có điều

kiện [32, 37, 50, 51].
1.3.3. Điều trị ung thư vú giai đoạn II
Điều trị ung thư vú giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai
đoạn I. Tuy nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị bằng phương pháp bảo
tồn được áp dụng với tỷ lệ nhỏ hơn [50-52].
1.3.4. Điều trị ung thư vú giai đoạn III
Ung thư vú giai đoạn này được chia làm 2 loại chính: loại mổ
được ngay và không mổ được. Đối với các trường hợp u chưa dính sát
vào thành ngực, hạch nách còn di động chưa dính vào các tổ chức xung
quanh nên tiến hành phẫu thuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá
chất, tia xạ diện thành ngực bên có u 50Gy và nội tiết trị liệu được áp
dụng đối với các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính. Các trường
hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vào thành ngực, hạch
nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, bệnh nhân được
điều trị hoá chất bổ trợ trước từ 3-6 đợt. Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất
sẽ chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ được sang giai đoạn mổ được.
Bệnh nhân được phẫu thuật sau hoá chất bổ trợ trước. Tia xạ được áp
dụng sau phẫu thuật. Điều trị nội tiết được áp dụng đối với các trường


hợp có thụ thể nội tiết dương tính. Trong trường hợp bệnh không đáp
ứng với hoá chất có thể chuyển sang điều trị tia xạ hoặc chuyển phác đồ
hóa chất khác nhằm giảm kích thước và mức độ xâm lấn của u và hạch
sau đó tiến hành phẫu thuật. Các trường hợp có thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô dương tính có thể được điều trị bổ sung kháng thể đơn dòng
trastuzumab trong thời gian 1 năm [12], [51-53].
1.3.5. Điều trị ung thư vú giai đoạn IV
Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội
tiết, sinh học đóng vai trò chủ đạo.
Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2 nhóm chính là nhóm

nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ trung bình và cao.
Nhóm nguy cơ thấp
Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau một
khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di
căn xương đơn độc và chưa di căn vào nội tạng.
Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng nội tiết trị liệu.
Nếu bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng tamoxifen thì bắt đầu
điều trị bằng thuốc này có thể kết hợp hay không với cắt buồng trứng ở
các trường hợp chưa mãn kinh. Nếu đã được điều trị tamoxifen trước đó
thì nên chuyển sang điều trị bằng các tác nhân chặn men aromatase (AI)
như anastrozol, letrozol, ngoài ra có thể dùng một số tác nhân khác như
exemestane, fulvestrant, megestrol acetate. Các trường hợp có thụ thể
nội tiết dương tính trên phụ nữ đã mãn kinh có thể điều trị ngay bằng các
thuốc AI. Qua một số nghiên cứu cho thấy điều trị ngay bằng AI có hiệu
quả cao hơn so với tamoxifen.
Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá
chất phác đồ FAC (5-FU, adriamycin, và cyclophosphamid), TAC


(docetaxel, adriamycin và cyclophophamid), hoặc dùng taxan,
gemcitabin, navelbin, capecitabin... đơn thuần.
Nhóm nguy cơ trung bình và cao
Nhóm này bao gồm các trường hợp tiến triển nhanh, hoặc có di
căn vào nội tạng, hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó.
Các trường hợp này được ưu tiên dùng hoá chất. Phác đồ được lựa
chọn ban đầu là phác đồ có anthracyclin như FAC, AC, EC, TA, TE nếu
bệnh nhân chưa được điều trị với anthracyclin trước đó. Các trường
hợp tái phát sau khi dùng phác đồ này được khuyến cáo chuyển sang
phác đồ phối hợp có taxan, gemcitabin, nalvenbin….
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức

cho
phép sử dụng kháng thể đơn dòng trastuzumab (herceptin) cho điều trị
UTV di căn có biểu lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô [50, 54-57].
1.4. Điều trị đích trong ung thư vú
Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ở người Her 2 neu là một thụ thể
tyrosine kinase, xuất hiện trong khoảng 20-25% bệnh nhân ung thư vú
do gen ERBB2 nằm trên NST 17 quy định (17q21). Her 2 neu dương
tính liên quan đến bệnh có tiên lượng xấu và là yếu tố quyết định đến
điều trị đích với các thuốc kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô [34,
39, 47, 50, 54, 58-66]. Có 2 thuốc được nghiên cứu và đã đưa vào sử
dụng trong điều trị ung thư vú đó là trastuzumab, lapatinib,
pertumumab và TDM1 trong đó chỉ có trastuzumab được chứng nhận
trong điều trị bổ trợ ung thư vú tuy nhiên thuốc này chỉ thực sự có hiệu
quả trên những bệnh nhân có bộc lộ quá mức thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô Her 2 neu [37, 52, 53, 55, 67]. Hiện nay trên thế giới có 2


phương pháp được áp dụng rộng rãi để đánh giá mức độ bộc lộ của Her
2 neu đó là phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch (IHC) đánh giá mức
độ biểu hiện protein và phương pháp lai huỳnh quang tại chỗ (FISH)
đánh giá mức độ khuyếch đại gen. Một số phương pháp có thể sử dụng
thay thế đó là nhuộm huỳnh quang tại chỗ chất nhiễm sắc (CISH) và
thời gian thực phản ứng chuỗi polymerase (RT-PCR) [55, 60]. Her 2
neu được coi là dương tính khi IHC (+++) hoặc FISH dương tính. Theo
hướng dẫn thực hành của mạng lưới ung thư Hoa Kỳ (NCCN),
trastuzumab được áp dụng điều trị bổ trợ cho tất cả các bệnh nhân UTV
có u vú kích thước từ 1 cm trở lên, hạch nách âm tính hay dương tính
và có thụ thể Her 2 neu dương tính [37, 50-52].
1.5. Điều trị ung thư vú di căn não
1.5.1. Phương pháp điều trị tại não

1.5.1.1. Điều trị bệnh nhân mới phát hiện di căn não
Tiếp cận điều trị đầu tiên ở những BN di căn não phụ thuộc vào
loại ung thư nguyên phát, tiên lượng BN [68]. Một loại cách tiếp cận sẽ
được liệt kê sau đây:
● Với các BN tiên lượng tốt ( KPS ≥ 70%, tuổi < 65, đã kiểm soát
được u nguyên phát và không có di căn ngoài TK sọ hoặc đã được kiểm
soát) có chỉ định điều trị mạnh tay
• Nếu chỉ có di căn não đơn ổ nên PT cắt bỏ nhân di căn nếu kỹ thuật
thuận lợi sau đó BN nên được xạ trị toàn não để giảm tỷ lệ tái phát.
• Nếu có nhiều nhân di căn não hoặc với những BN không thể PT,
SRS có chỉ định nếu kỹ thuật thuận lợi. Một số chuyên gia khuyến
cáo nên xạ trị toàn não sau SRS để giảm nguy cơ tái phát, nhưng
một số chuyên gia khác thì không. Nếu không thể tiến hành được
SRS, BN nên được xạ trị toàn não.


● Với các BN tiên lượng xấu, xạ trị toàn não được chỉ định.
Hơn nữa, một số cách kiểm soát triệu chứng ở những BN di căn não
bao gồm
● Kiểm soát tăng áp lực nội sọ
● Kiểm soát và phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu.
1.5.1.2. Điều trị bệnh nhân di căn não tái phát
Ở nhóm BN tái phát hoặc có triệu chứng TKTW hoặc di căn ngoài
sọ ổn định sau khi điều trị di căn não, phẫu thuật và xạ phẫu đích có thể
được chỉ định. Các BN được điều trị theo phương pháp này cần được
chọn lựa cẩn thận. Cần chọn lựa BN không có bệnh lý hệ thống và có
KPS ≥ 70% (bảng 2). Những yếu tố tái phát nhanh, dưới 40 tuổi là các
tiên lượng đáp ứng kém với điều trị.
Xạ phẫu (Stereotactic radiosurgery)
Với các BN có thể trạng tốt, xạ phẫu đích là một lựa chọn hợp lí

để điều trị tổn thương tái phát tại TKTW [24]. Trong một nghiên cứu,
kết quả điều trị bằng SRS đã được ghi nhận ở 79 BN tái phát tại não đã
điều trị ban đầu với xạ trị toàn não (96%) và/hoặc phẫu thuật cắt bỏ
(18%). Mặc dù có dưới một nửa số BN có bệnh hệ thống ổn định khi
làm SRS nhưng vẫn có 97% số BN có KPS ≥ 70%. Kết quả như sau:
 Thời gian sống thêm trung bình không tái phát TKTW là 6 tháng (dao
động từ 4 đến 11 tháng). Với thời gian theo dõi trung bình trong 17
tháng, 61% số BN tiến triển tại TKTW đồng thời và 16% số BN tiến
triển bệnh toàn thân.
 Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 10 tháng (dao động từ 4 đến
18 tháng).


 Những yếu tố tăng tỉ lệ tử vong bao gồm BN có HER2 (-) ([HR]
2.4,95% Cl 1.3-3.7) và bệnh hệ thống nặng (HR 2.7, 95% CI 1.4-5.2).
1.5.2. Phương pháp điều trị toàn thân
1.5.2.1. Điệu trị trúng đích HER2
Các BN di căn não có HER2 (+), first line là điều trị hóa chất.
Mặc dù, còn ít bằng chứng nhưng sự kết hợp giữa lapatinib và
capecitabine là một sự lựa chọn tốt để thay thế xạ toàn não. Điều này đã
được chứng minh qua thử nghiệm LANSCAPE, 45 BN di căn não
HER2(+) được điều trị lapatinib (1250 mg hằng ngày) và capecitabine
(2000 mg/m2 vào ngày 1 to 14 của chu kỳ 21 ngày) [25]. Có hơn 90%
BN đã được điều trị trước đó với trastuzumab. Với thời gian theo dõi
trung bình 21 tháng, 29 BN có đáp ứng một phần (66%), thời gian
trung bình đến khi tiến triển là 5,5 tháng, và có 32 BN vị trí tiến triển
đầu tiên ở TKTW. Thời gian sống thêm toàn bộ 6 tháng chiếm 91%. 22
BN có độc tính độ ¾ (chiếm 49%) bao gồm tiêu chảy (n=9), hội chứng
tay chân (n=9), mệt mỏi (n=6) và mẩn ngứa (n=2). Như vậy sự kết hợp
lapatinib và capecitabine là điều trị bước 1 ở những BN di căn não có

HER2(+). Những bằng chứng này ủng hộ sự kết hợp giữa lapatinib và
cabecitabine như là một điều trị bước một cho những BN UTV di căn
não có HER2(+). Nhưng do số lượng BN còn ít nên cần có những
nghiên cứu rộng hơn so sánh giữa phương pháp này và phương thức
điều trị chuẩn (VD: xạ toàn não)
1.5.2.2. Điều trị nội tiết
Các báo cáo ca lâm sàng chứng tỏ điều trị nội tiết có đáp ứng tốt
trong cả di căn nhu mô và di căn màng, bao gồm tamoxifen, megestrol
acetate, and thuốc ức chế aromatase [25, 69, 70].


1.5.2.3. Thuốc gây độc tế bào
Mặc dù chỉ có một vài chất thường xuyên được sử dụng trong điều
trị UTV có thể đi qua hàng rào máu não, thực tế rất nhiều chất tương tự
với khả năng tăng tính thấm thành mạch và hệ mạch của khối u
(cyclophosphamide, fluorouracil, methotrexate, doxorubicin) có tác
dụng chống lại di căn TKTW. Trong một báo cáo lâm sàng đã được tiến
hành từ lâu ở 100 BN UTV được điều trị hóa chất nhiều phác đồ khác
nhau, tỉ lệ đáp ứng là 50% và thời gian đáp ứng trung bình là 7 tháng
[71]. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, những BN không được điều trị ít
hơn 10% so với số BN được điều trị hiện và gần một nửa BN di căn
không được điều trị hóa chất.
Những thuốc gây độc tế bào khác được sử dụng trong điều trị di
căn não bao gồm capecitabine, temozolomide, etoposide, nhóm
platinum và các dẫn xuất của anthracycline vẫn đang được nghiên cứu
trong các thử nghiệm lâm sàng như GRN1005 [72-75].
1.5.2.4. Thuốc điều trị đích khác
Lapatinib, bevacizumab và phương pháp điều trị đích mới khác có
triển vọng trong điều trị di căn não.
Lapatinib – Hai nghiên cứu tiến cứu không ngẫu nhiên (singlearm) đã đánh giá tác dụng của lapatinib, một chất có cấu tạo phân tử

nhỏ dùng đường uống, ức chế EGFR và HER2 receptor ở BN UTV
HER2(+) di căn TKTW [76, 77]. Tỉ lệ đáp ứng khi dùng đơn trị
lapatinib trong những thử nghiệm trên còn khiêm tốn mặc dù có một số
BN kéo dài được lợi ích lâm sàng. Một thử nghiệm lớn hơn ở 50 BN
được điều trị kết hợp lapatinib và capecitabine ở giai đoạn tiến triển


[77]. Trong số này, có 10 BN (chiếm 20%) đáp ứng điều trị ở TKTW
trong khi bệnh lý toàn thân hoặc các di căn ngoài sọ vẫn ổn định.
Sự phối hợp giữa lapatinib và capexitabine sau đó đã được nghiên
cứu trong các thử nghiệm khác:
 Chương trình mở rộng tiếp cận Lapatinib - Lapatinib Expanded Access
Program (LEAP) có 138 BN di căn TKTW tiến triển tham gia (bao
gồm những BN đã sử dụng capecitabine trước đó), tỉ lệ đáp ứng của
TKTW đạt 18% khi điều trị kết hợp lapatinib và capecitabine [78].
 Một số nhà nghiên cứu Ý đã tuyên bố có 32% đáp ứng một phần khi
kết hợp capecitabine và lapatinib ở 22 BN UTV HER2 (+) di căn não
(tất cả BN đã sử dụng trastuzumab trước đó) [78].
Những số liệu trên đã chứng tỏ vai trò của lapatinib kết hợp với
capecitabine trong điều trị BN UTV HER2 (+) di căn não.
Bevacizumab – Trước đây, những BN có di căn não được loại trừ
trong nhóm thử nghiệm thuốc chống tạo mạch. Sự phê duyệt
bevacizumab, một kháng thể đơn dòng gắn với yếu tố tăng trưởng nội
mô mạch máu (VEGF), cho BN có nguyên bào thần kinh đệm đã thu
hút được nhiều sự quan tâm hơn. Số liệu từ những BN ung thư phổi
không phải tế bào nhỏ gợi ý rằng biến cố chảy máu thường không phổ
biến và nó cũng hỗ trợ cho những nghiên cứu sâu hơn về tác dụng của
những thuốc này trên BN UTV [41]. Bevacizumab kết hợp cùng
carboplatin cho UTV tiến triển di căn não đang được tiến hành ở một
nghiên cứu phage 2 [79]. Bevacizumab cũng đang được nghiên cứu để

điều trị hoại tử não do xạ trị [80].
Những thuốc khác – Có nhiều thuốc điều trị đích khác hứa hẹn
trong việc điều trị di căn TKTW, bao gồm thuốc ức chế poly (ADP-


Ribose) polymerase (PARP), thuốc ức chế histone deacetylase
(HDAC), thuốc ức chế HER2 và/hoặc VEGFR phân tử nhỏ, và thuốc
ức chế PI3K.
1.5.3. Di căn màng não
Mặc dù tiên lượng ở những BN UTV di căn não được cải thiện,
nhưng ở nhóm BN di căn màng não, tiên lượng không thay đổi trong
nhiều năm qua. Điều trị ở nhóm BN này là tiêm trastuzumab dưới màng
cứng trong một nghiên cứu hồi cứu ở 68 BN UTV di căn màng não,
thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 4 tháng, tỷ lệ sống thêm 1
năm là 13% [81, 82].
1.6. Đặc điểm sinh học một số phân tử liên quan đến ung thư vú di căn não
Angiopoietin Protein Like-4 (ANGPLT4), là một protein màng tế
bào, được đầu tiên mô tả như mộ yếu tố tăng sinh mạch liên quan đến cơ
chế tổn thương mạch máu hoặc cơ chế phát triển của tế bào ung thư [8392]. Phân tử protein ANGPTL4 hoàn chỉnh (full-length protein - fANGPLT4),
cấu tạo bởi 406 acid amines, có thể bị phân đoạn thành 2 đoạn protein, bao
gồm phân đoạn đầu tận cùng N (N-terminal coiled-coil domain - nANGPTL4)
bắt đầu từ acid amines 1 đến 170 và phân đoạn tận cùng C (ANG/fibrinogenlike COOH-terminal domain - cANGPTL4) bắt đầu từ acid amines 171 đến
406. Sự phân đoạn của phân tử fANGPTL4 diễn ra tại vị trí -RRXR- bởi các
enzyme phân hủy protein phụ thuộc vào mô tổng hợp fANGPTL4 cũng như
các điều kiện sinh lý hay bệnh học [93, 94].
Trong các thử nghiệm cận lâm sàng trên mô hình chuột di căn
não các tế bào ung thư vú người, phân tử RNA thông tin và protein
ANGPTL4 có thể làm tăng nguy cơ di căn vào phổi cũng như vào não
[7, 88], và dấu ấn ANGPTL4 ở tế bào ung thư cũng lien quan đến tiên

lượng xấu và nguy cơ tái phát di căn ở bệnh nhân mang ung thư vú, ung
thư dạ dày, ung thử đầu cổ, ung thư tế bào gan [89-91, 95-98]. Có thể
ANGPTL4 thúc đẩy khả năng đâm xuyên qua nội mạch của hàng rào
máu não? Qua một số thử nghiệm tiền lâm sàng đến thời điểm hiện nay,
ANGPTL4 được mô tả một cách thiếu nhất quán khả năng bảo vệ thành
mao mạch [99], hay như một yếu tố làm thúc đẩy khả năng thoát mạch
[100]. Những khả năng trái ngược trên nội mạch mạch máu có thể liên
quan đến vai trò của các đoạn protein được sinh ra sau quá trình giáng
hóa phân tử fANGPTL4 [92]. Đặc biệt, phân đoạn cANGPTL4 thúc
đẩy sự di cư của các tế bào biểu mô trên các thử nghiệm trong ống
nghiệm cung như trên mô hình động vật [101]. Thêm vào đó,
cANGPTL4 tăng cường khả năng thoát mạch và phá vỡ cấu trúc ban
đầu được chứng minh qua thử nghiệm trên 2 mô hình chuột được tiêm
dòng tế bào ung thư biểu mô vảy A-5RT3 hay dòng tế bào ung thư hác
tố [102].


TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.

Shulman LN, Cirrincione CT, Berry DA, Becker HP, Perez EA,
O'Regan R, Martino S, Atkins JN, Mayer E, Schneider CJ et al: Six
cycles of doxorubicin and cyclophosphamide or Paclitaxel are not
superior to four cycles as adjuvant chemotherapy for breast cancer
in women with zero to three positive axillary nodes: Cancer and
Leukemia Group B 40101. J Clin Oncol 2012, 30(33):4071-4076.

2.

Aft RL, Naughton M, Trinkaus K, Weilbaecher K: Effect of
(Neo)adjuvant zoledronic acid on disease-free and overall survival
in clinical stage II/III breast cancer. Br J Cancer 2012, 107(1):7-11.

3.

Lobbezoo DJ, van Kampen RJ, Voogd AC, Dercksen MW, van den
Berkmortel F, Smilde TJ, van de Wouw AJ, Peters FP, van Riel JM,
Peters NA et al: Prognosis of metastatic breast cancer subtypes: the
hormone receptor/HER2-positive subtype is associated with the
most favorable outcome. Breast Cancer Res Treat 2013, 141(3):507514.

4.

Caroli M, Di Cristofori A, Lucarella F, Raneri FA, Portaluri F, Gaini
SM: Surgical brain metastases: management and outcome related
to prognostic indexes: a critical review of a ten-year series. ISRN
Surg 2011, 2011:207103.

5.

Bria E, Cuppone F, Fornier M, Nistico C, Carlini P, Milella M, Sperduti
I, Terzoli E, Cognetti F, Giannarelli D: Cardiotoxicity and incidence
of brain metastases after adjuvant trastuzumab for early breast
cancer: the dark side of the moon? A meta-analysis of the
randomized trials. Breast Cancer Res Treat 2008, 109(2):231-239.

6.

Leyland-Jones B: Human epidermal growth factor receptor 2positive breast cancer and central nervous system metastases. J
Clin Oncol 2009, 27(31):5278-5286.

7.

Bos PD, Zhang XH, Nadal C, Shu W, Gomis RR, Nguyen DX, Minn
AJ, van de Vijver MJ, Gerald WL, Foekens JA et al: Genes that