Vi sinh vật là nguồn dược liệu vô tận

Vi sinh vật là nguồn dược liệu vô tận
Vietsciences- Nguyễn Lân Dũng 03/01/2007

Những bài cùng tác giả
Gần đây tôi có dịp đến thăm các cơ sở sản xuất dược liệu của nhiều Công ty Dược phẩm
danh tiếng trên thế giới ở Đức , ở Nhật và tôi thấy một tình hình hoàn toàn khác hẳn so với nhiều
năm trước. Người ta không còn chú ý đến việc chiết rút hoạt chất từ các cây thuốc, cũng không
dồn sức vào việc tổng hợp theo con đường hóa học. Hiện thấy ở mọi Công ty toàn là các nồi lên
men khổng lồ đang lên men tạo ra dược phẩm nhờ vi sinh vật, nhưng không phải là các vi sinh vật
bình thường như trước đây mà toàn là các vi sinh vật mang ADN tái tổ hợp (recombinant ADN).
Nguồn gen quý hiếm có thể lấy từ thực vật, từ động vật nhưng chủ yếu là nhận được từ các vi sinh
vật đã được lựa chọn. Vi sinh vật dùng để tiếp nhận gen là những chủng đã được biết rất rõ về bộ
gen (genom), chẳng hạn như một vài chủng Escherichia coli hay một vài chủng nấm men
Saccharomyces cerevisiae.
Escherichia coli
Saccharomyces
cerevisiae
Về chuyển gen từ thực vật vào vi sinh vật có thể lấy ví dụ từ thuốc Artemisinin chống sốt
rét:

Artemisia annua Artemisinin
Trong khi sốt rét đang là bệnh của 500 triệu trường hợp nhiễm ký sinh trùng sốt rét hàng năm thì
người ta phát hiện được chất Artemisinin trong cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua). Cây
này đã được trồng rộng rãi tại Trung Quốc, Việt Nam để chiết rút Artemisinin. Công trình nghiên
cứu này tại Việt Nam đã được nhận giải thưởng Hồ Chí Minh. Tuy nhiên hiện nay vì giá thành của
thuốc chiết rút từ Thanh hao hoa vàng là quá đắt cho nên người ta đã tiến hành tách được 2 gen từ
cây này liên quan đến việc tổng hợp ra acid artemisinic. Acid này chỉ qua vài phản ứng hóa học sẽ
dễ dàng chuyển thành Artemisinin. Sau đó người ta đã chuyển thành công 2 gen này vào tế bào
men rượu (Saccharomyces cerevisiae). Việc đưa chủng nấm men mang gen tái tổ hợp sinh
Artemisinin vào sản xuất trong các nồi lên men đã làm hạ giá thành xuống chỉ còn 10% so với
phương pháp tách chiết từ Thanh hao hoa vàng và không còn cần tới đất để sản xuất cây này nữa

(!). Đó là một thành tựu tuyệt vời của nhóm nghiên cứu ở trường Đại học Berkeley (California,
Hoa Kỳ) mới công bố tháng 4-2006 (Dae-Kyun Ro, et al., Nature, Vol. 440, 13 April 2006, 940-
943; Towie, Narelle, Nature, Vol 440, 13 April 2006, 852-853).Phương pháp này đang được thử
nghiệm sản xuất tại Viện vì một thế giới khỏe mạnh(Institute for OneWorld Health), hợp tác với
công ty Amyris Biotechnologies và với
sự trợ giúp tới 42.6 triệu USD của tổ chức Bill and Melinda
Gates Foundation. Hy vọng với sự sản xuất ở quy mô công
nghiệp này thì nhiều bệnh nhân ở các nước nghèo mới có
cơ hội được chữa trị dễ dàng bệnh sốt rét. Ông Jay
Keasling và đồng nghiệp của nhóm nghiên cứu này đã dùng
3 giai đoạn để tạo nấm men rượu mang gen tái tổ hợp: giai
đoạn đầu là thay đổi một số gen của nấm men bằng phương
pháp gây đột biến để gia tăng việc sản xuất farnesyl
pyrophosphate (FPP), giai đoạn hai là đưa gen
amorphadiene synthase (ADS) của cây Thanh hao hoa
vàng vào tế bào nấm men để tổng hợp FPP thành
amorphadiene, và giai đoạn cuối là đưa gen cytochrome
P450 của cây Thanh hao hoa vàng vào nấm men để oxid hóa qua 3 bậc chuyển amorphadiene
thành acid artemisinic .
Farnesyl pyrophosphate (FPP)
Về chuyển gen từ động vật thì có thể lấy việc sản
xuất Insulin làm ví dụ: Insulin là một loại kích tố thuộc
loại polypeptid do tụy tạng của người và động vật sinh
ra. Thiếu insulin thì không duy trì được đường huyết,
không tích lũy được glycogen và lipid, không điều hòa
và khống chế được nhiều quá trình trao đổi chất trong
cơ thể. Theo Tổ chức Sức khỏe Thế giới (WHO) thì
trên toàn cầu có ít nhất 171 triệu người bị bệnh tiểu
đường, con số này sẽ có thể tăng lên gấp đôi (336 triệu)
vào năm 2030. Tiểu đường týp I xảy ra do tuyến tụy

không sản xuất đủ insulin. Tiểu đường týp II hay là loại
bệnh không phụ thuộc vào insulin, xảy ra do cơ thể
không sử dụng insulin một cách hiệu quả. Loại này
chiếm 90% các trường hợp tiểu đường trên toàn cầu,
phần lớn là hậu quả của tình trạng tăng cân và ít hoạt
động thể lực. Trước đây để điều trị tiểu đường cần phải
chiết xuất insulin từ tụy tạng bò hoặc lợn nên số lượng
rất hạn chế và rất đắt. Insulin gồm 2 chuỗi polypeptid, chuỗi A gồm 21 acid amin, chuỗi B gồm 30
acid amin. Người ta đã tách được gen mã hóa chuỗi A và chuỗi B rồi phân biệt chuyển vào
plasmid pBR322 của vi khuẩn E.coli để bắt chúng tổng hợp một cách độc lập ra 2 chuỗi này (gắn
với b-galactosidase), sau đó dùng phương pháp phá thành tế bào và tinh chế 2 chuỗi , rồi ôxy hóa
để gắn hai chuỗi này lại thành phân tử insulin nguyên vẹn. Gần đây còn có phương pháp lên men
để tạo ra proinsulin sau đó chuyển hóa thành insulin. Từ năm 1982 Công ty Eli Lilly đã bán ra thị
trường và doanh thu riêng về dược phẩm này năm 1992 đã lên đến 625 triệu USD (!). Tương tự
như vậy là trên 50 dược phẩm quý giá được ra đời từ các tế bào mang gen tái tổ hợp đã được phê
chuẩn trong điều trị: Đáng lưu ý là Kích tố sinh trưởng người (rhGH) với các sản phẩm như
Humatrope của Lilly, Serostim của Serono; Kích tố Follicle-stimilating (FSH) của Pergonal; Nhân
tố VIII với sản phẩm Kogenate của Bayer; Eythropoietin (EPO) với sản phẩm Epogen của
Amgen; Nhân tố Granulocyte colony-stimulating (G-CSF) với sản phẩm Neupogen của Amgen
của Neupogen; a-galactosidase A với sản phẩm Fabrazyme của Genzym; Laronidase (rhIDU) với
sản phẩm Aldurazyme Của BioMarin và Genzyme; Galsulfase (rhASB) với sản phẩm Naglazyme
của BioMarin; DNAse Pulmozyme của Genetech; Tissue plasminogen activator (TPA) với sản
phẩm Activase của Genetech; Glucocerebrosidase với sản phẩm Ceredase của Genzyme,
Interferon -b-1a với sản phẩm Rebif của Serono, IF-b-1b với sản phẩm Betaseron của Schering,
Insulin-like growth factor 1 (ILGf1)... Các vaccin tái tổ hợp gen liên tiếp ra đời nhằm phòng chống
có hiệu quả hơn các bệnh viêm gan B, viêm não Nhật Bản, sởi, dịch tả, bại liệt, dại, lở mồm long
móng, sốt rét...vaccin chống viêm gan B bán được khá nhiều là sản phẩm Engerix của hãng
SmithLline Beecham
Các dược phẩm và vaccin dựa trên CNSH hiện đại được đưa ra thị trường trong giai đoạn
1982-1994 mỗi năm chỉ là 2-7 loại, có năm không có. Nhưng từ 1995 đến tăng lên 16-32 loại mỗi

năm và năm 2005 có đến 85 sản phẩm mới. Tổng số các protein tái tổ hợp dùng làm dược phẩm đã
lên đến 300 loại. Chúng có khối lượng nhỏ bé nhưng giá trị kinh tế rất cao. Năm 1999 cả thế giới
chỉ sản xuất được cả thảy 1 172 921 g ( hơn1,17tấn) nhưng có giá trị tới 30 tỷ USD (!), năm 2004
thu được 6 557 118 g (hơn 6,4 tấn), trị giá 43 tỷ USD. So với giá 1 tấn gạo thì đúng là một trời
Cấu trúc insulin-t3r3
một vực. Riêng về Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody-Mab) hiện có tới 700 loại do 260
công ty sản xuất ra, 200 loại đã được thử nghiệm lâm sàng ở các mức độ khác nhau. Năm 1999
bán được 2,8 tỷ USD, năm 2004 bán được 9,8 tỷ USD.
Thông qua vài số liệu nói trên ta thấy ngành Dược trên thế giới đang mạnh mẽ chuyển dần
sang sản xuất các sản phẩm dựa trên công nghệ ADN tái tổ hợp. Những nhà máy chiếm diện tích
chẳng bao nhiêu, thiết bị chủ yếu vẫn là các nồi lên men như ở các nhà máy sản xuất bột ngọt ,
nhưng nhờ có các chủng vi sinh vật mang những gen tái tổ hợp quý giá mà càng ngày người ta
càng sản xuất ra được nhiều loại dược phẩm có giá trị khoa học và giá trị kinh tế rất cao. Các
phòng nghiên cứu của các Công ty dược phẩm tư nhân còn lớn hơn nhiều so với các Viện nghiên
cứu của Nhà nước. Và cái quý giá nhất để tạo nên các sản phẩm này vẫn là các nguồn gen tìm
kiếm được từ thế giới vô cùng phong phú của các loài vi sinh vật.
Đó cũng là con đường đi tất yếu của các nhà nghiên cứu Sinh học, Dược học và các công ty
dược phẩm của nước ta. Chúng ta đang bị bỏ cách một khoảng quá xa, nhưng tính đa dạng vi sinh
vật ở nước ta chẳng thua kém bất kỳ quốc gia nào, thiết bị sản xuất cũng không phải là quá đắt
tiền. Chỉ cần có một cách nhìn khách quan và khẩn trương về chiến lược, một quyết tâm cao trong
đầu tư và đào tạo, nhất định chúng ta sẽ có thể sản xuất ra được ngày càng nhiều các dược phẩm
thế hệ mới ,thay thế dần cho việc nhập khẩu với giá rất cao như hiện nay. Việc chúng ta tự sản
xuất trong nước được hai loại vaccin phòng chống viêm gan B và viêm não Nhật Bản là các bằng
chứng rất rõ rệt.
Đã đăng trên Kiến Thức Ngày Nay số 590 (1-1-2007).

© và Nguyễn Lân Dũng