VAI TRÒ của OXIT NITRIC KHÍ THỞ RA TRONG CHẨN đoán và điều TRỊ HEN PHẾ QUẢN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

VAI TRÒ CỦA OXIT NITRIC KHÍ THỞ RA
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI -2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

VAI TRÒ CỦA OXIT NITRIC KHÍ THỞ RA
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN
Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy
Cho đề tài: Nghiên cứu giá trị của nồng độ oxit nitric khí thở ra
trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi
tại Bệnh Viện Nhi Trung ương

Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 62720135

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI -2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACT

: Test kiểm soát hen
(Asthma Control Test)

Airway hyperresponsiveness

: Tăng phản ứng đường thở.

ATS

: Hiệp hội Lồng ngực Mỹ.
(American Thoracic Society)

cGMP

(Guanosine 3’,5’-cyclic monophosphate).

EA

: Hen tăng bạch cầu ái toan.
(Eosinophil asthma)

ESR

: Hội hô hấp Châu Âu.
(European Respiratory Society)

FEF

: Lưu lượng thở ra gắng sức.
(forced expiratory flow)

FeNO

: Nồng độ NO khí thở ra.
(Fraction exhaled nitric oxide)

FEV1

: Thể tích thở tối đa trong giây đầu tiên.
(forced expiratory volume in one second)

GINA

:Hiệp hội hen toàn cầu.
(Global initiative asthma)

NEA

: Hen không tăng bạch cầu ái toan
(Non-eosinophil asthma)

PEF

: Lưu lượng đỉnh.
(peak expiratory flow)


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


7
A. ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản là bệnh lý viêm mạn tính đường thở, là bệnh không đồng
nhất với 3 đặc tính: Tắc nghẽn đường thở từng đợt và có hồi phục dẫn đến
từng đợt tái diễn: khò khè, khó thở nặng ngực và ho. Tăng đáp ứng đường thở
là tăng nhạy cảm gây co thắt đường thở với các chất kích thích như histamine
và cholinergic. Viêm đường thở với sự tham gia của các tế bào viêm và các
cytokine [1].
Năm 1846, John Hutchinson phát minh ra hô hấp ký để đo các thể tích
phổi sử dụng trong chẩn đoán bệnh lý hô hấp cũng như bệnh hen [2]. Sau đó
các nhà khoa học không ngừng ứng dụng và cải tiến loại máy này. Nhiều năm

sau đó, các hiệp hội trên thế giới như Cộng đồng than thép Châu Âu, ESR,
ATS, GINA… sử dụng hô hấp ký, các test kích thích phế quản, phế thân ký
trong việc chẩn đoán hen và trong quá trình kiểm soát hen ở trẻ em cũng như
người lớn. Tuy nhiên, ở trẻ em gặp nhiều khó khăn trong việc đo hô hấp ký,
đòi hỏi phải có sự hợp tác của trẻ và kỹ năng hướng dẫn của kỹ thuật viên, giá
trị của hô hấp ký bình thường không có ý nghĩa trong việc loại trừ chẩn đoán
hen, không hoàn toàn dựa vào kết quả hô hấp ký để đánh giá mức độ nặng của
hen [3]. Ngày nay, với sự phát triển của khoa học giúp chúng ta hiểu rõ hơn
về cơ chế sinh lý bệnh học hen phế quản. Một trong những đặc điểm quan
trọng của hen là tình trạng viêm mạn tính liên quan đến bạch cầu ái toan của
đường dẫn khí, đây là nền tảng cho việc điều trị và dự phòng hen . Xác định
được tình trạng viêm đường dẫn khí giúp thầy thuốc lâm sàng có cơ sở cho
việc chẩn đoán và điều trị hen. Hiện nay có nhiều chất chỉ điểm viêm khác
nhau giúp đánh giá viêm đường dẫn khí trong HPQ như số lượng bạch cầu ái
toan, IgE, periostin… Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng
viêm có liên quan đến bạch cầu ái toan được nghiên cứu nhiều và được
khuyến cáo sử dụng là đo nồng độ oxit nitric trong khí thở ra. NO khí thở ra
được phát hiện và nghiên cứu từ những năm 1990 [4]. Theo nhiều nghiên cứu


8
đã được công bố trên thế giới, NO khí thở ra đo với lưu lượng 50 ml/s
(FENO) cho phép chẩn đoán hen với độ nhậy 88%, cao hơn so với FEV1,
FEV1/FVC, PEF; độ đặc hiệu là 79% [5] . Giá trị chẩn đoán của NO trong
chẩn đoán hen tương tự các test methacholin, test gắng sức. FENO giảm rõ rệt
sau khi bệnh nhân hen điều trị bằng ICS hoặc corticoid toàn thân, đáp ứng này
xảy ra nhanh và tỷ lệ nghịch với liều thuốc sử dụng [6]. Do vậy FENO được
sử dụng trong việc đánh giá đáp ứng điều trị và tối ưu hóa điều trị bệnh nhân
hen bằng corticoid hít. Sự dao động quá mức của FENO trong quá trình theo
dõi bệnh nhân hen trẻ em không tuân thủ dùng thuốc hoặc cách dùng thuốc

không đúng có thể dự báo được hen tái phát [7] . FENO được xem là một
công cụ theo dõi điều trị bệnh nhân HPQ có tăng bạch cầu ái toan bằng
corticoid hít, tạo ra một bước tiến mới trong chẩn đoán và điều trị bệnh HPQ.
Vì vậy chúng tôi thực hiện tiểu luận này với mục tiêu:
Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong chẩn đoán hen và theo dõi điều
trị hen phế quản.


9
B. NỘI DUNG
I.

Sinh tổng hợp oxit nitric
Phân tử NO nội sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của

acid amin L-Arginin dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS). Sau khi
được sản xuất ra trong tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng
phế quản hoặc phế nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng
khí thở ra và có thể đo được với những lưu lượng khác nhau.

Hình 1: Ba dạng đồng phân của NO [8]
Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng
hợp NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng,
vị trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa [9]. Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn
tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.
Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS , có trong tế bào biểu mô
đường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích
bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc
bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen . NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ
chậm hơn nhưng có số lượng lớn. Sự hoạt động của NOS-2 làm tăng nồng độ

NO nội sinh nhiều lần mức cơ bản, vì vậy NO được xem là một chất chỉ điểm
hiện tượng viêm của đường hô hấp. Tuy nhiên, hoạt động của NOS-2 bị ức


10
chế bởi các chất chống viêm như Corticoid, thuốc kháng Leucotriene và các
kháng thể đơn dòng IgE. Sự tổng hợp NO được biết rõ bởi các loại tế bào đa
dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế
bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô đường
hô hấp và các tận cùng của thần kinh. Loại NOS cơ bản ở nội mô mạch máu
phổi và các đầu tận cùng thần kinh phân bố đến các khí phế quản. Loại NOS
cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các tế bào biểu mô phế quản, do đó khả năng
tổng hợp NO của NOS cảm ứng cũng quan trọng khi có tình trạng viêm của
phế quản mặc dù tình trạng này là thoáng qua (như nhiễm virus) hay mạn tính
(như HPQ) [10], [11]
I.1.

Nguồn gốc của NO tại phế quản:

NO trong khí thở có nguồn gốc giải phẫu chủ yếu từ biểu mô khí,phế
quản. NOS-2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp. Khi
có viêm đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đồng thời
với các tế bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân…,
làm tăng nồng độ NO nội sinh. Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô
phế quản sản xuất NO khoảng 0,05 pico lít/giây trên diện tích 1 cm2. Khi có
phản ứng viêm, sản sinh 7,4pico lít/giây trên diện tích 1 cm 2. Hiện tượng tăng
sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.


11

Hình 2: Nguồn gốc của NO tại phế quản [8]
I.2.

Nguồn gốc của NO tại phế nang:

Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi. NO
phế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba yếu tố: NO sinh ra từ
biểu mô phế nang, NO hít vào từ bên trên, NO bên kia hệ tuần hoàn phổi.
Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăng sinh tổng hợp NO tại biểu mô phế
nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu, khuếch tán ngược của NO từ mao
mạch phổi vào trong phế nang.


12

Hình 3: Nguồn gốc của NO tại phế nang
II.

Mô hình khí động học của NO trong khí thở
II.1. Sự đối lưu và khuếch tán
Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định,

lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố:
khuếch tán và đối lưu.
VNO =
D: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở.
S: là tiết diện bên trong lòng đường dẫn khí ở ví trí tương ứng.
dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự do.
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một

thời điểm.
Đi từ trong lòng phế nang ra ngoài đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản
và miệng, NO tự do lưu thông theo luồng khí thở, NO ở vị trí bên trong về
phía phế nang (z -) luôn cao hơn NO ở vị trí bên ngoài đường dẫn khí lớn về
phía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vị trí z+ đã


13
bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợp
thêm tại vị trí z-.
II.2. Mô hình hai ngăn của Tsoukias và SC Georges.
Năm 1998, Georges và Tsoukias [12] đưa ra mô hình khí động học NO
tự do trong đường thở, mô hình này giúp phân biệt được NO phế quản và phế
nang. Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần:
NO đến từ phế nang (vị trí đầu tiên), gọi là CANO và sự gia nhập tích tụ NO
từ biểu mô phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị
trí đầu - cuối.
Quá trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng
độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc
độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể khí tự do (DawNO).
Phương trình của mô hình hai ngăn:
FENO = CawNO ( 1- e ‾ DawNO/VE) + CANO. e (–)
CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầu.
Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mô tả hiện tượng tích lũy do hiện
tượng khuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng
VE (VE = dV/dt), VE càng thấp thì t càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều, VE
càng cao thì t càng ngắn, không đủ thời gian cho NO tích tụ.


14

Hình 4: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn .

Hình 5: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s
II.2.1.

Mô hình kèn trumpet
Mô hình được thiết lập trên thông số giải phẫu thực, mô tả trung thực
cấu trúc của đường dẫn khí với tổng tiết diện tăng dần từ phế quản cho đến
phế nang, có hình dáng như một loa kèn. Mô hình không sử dụng bất kỳ ranh
giới xác định nào phân cách phế quản với phế nang, toàn bộ đường dẫn khí
như một loa kèn đồng tâm có khả năng co dãn đàn hồi của phế quản.


15
Theo mô hình kèn Trumpet, các hiện tượng khí động của NO được mô tả
chi tiết hơn: sự di chuyển do đối lưu của NO theo hướng đi của luồng khí thở,
NO khởi hành từ phế nang với giá trị CANO, sau đó tích tụ dần dần trên
đường đi tới khoang miệng và thở ra ngoài.
Condorelli và cộng sự đưa ra phương trình tuyến tính đơn giản cho mô
hình kèn trumpet [13]:
VNO = (CANO + J’awNO * 0.00078)VE +
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một
thời điểm.
CANO: nồng độ NO trong phế nang
J’awNO = (CawNO – CANO) DawNO (biểu thị cho sự khuếch tán và
tích tụ NO).
II.3. Tác dụng sinh lý của oxit nitric
- Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì
sự hằng định của nội môi. Tăng sản suất NO dẫn tới tăng phản ứng viêm và

tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bào. Rối loạn chức
năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ NO và các
gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh học của
bệnh [14].
- NO được xem là chất hoạt hóa trung gian của chu trình guanyl là và
của phân tử guanosine 3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP). cGMP ức chế sự
phát triển của các tế bào cơ trơn mạch máu, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm
bám dính các bạch cầu trung tính NO do tế bào nội mạc sản xuất [15]. NO
cũng có vai trò thông qua con đường không phụ thuộc cGMP. NO gắn với các
protein chứa haem như oxyhaemoglobin và protein chứa sắt sunfur của
enzyme vòng acid tricarboxylic, NO cũng có thể gắn với gốc thiol nhóm (SH) của phân tử glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH),
làm giảm hoạt động của glycotytic làm choáng váng cơ tim, gây độc tế bào


16
thần kinh, tổn thương hồi phục sau thiếu máu cục bộ và ức chế chuỗi hô
hấp tế bào.
- Gây giãn mạch: NO gây giãn cơ trơn thành mạch, ứng dụng trong gây
giãn động mạch vành bằng Trinitrine [11].
- Dẫn truyền thần kinh: NO có thể lan truyền dễ dàng giữa các tế bào
thần kinh, có vai trò trong lưu giữ trí nhớ dài hạn.
- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn.
Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết, sự sản xuất quá mức NO
góp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc.
- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua GMP vòng hoặc gián tiếp qua
ức chế giải phóng achetylcholin ở đầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic, gây
giãn cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn dạng lỏng ở
dạ dày.
- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hòa quá
trình apoptosis thông qua vai trò của peroxynitrite. Trong điều trị, NO được

sử dụng gây giãn mạch đường hít (gây giãn mạch chọn lọc trên các mao mạch
ở vùng phổi có thông khí tốt, làm giảm sự tăng áp lực động mạch phổi liên
quan đến co mạch do thiếu máu và làm tăng oxy máu).
Trong hệ hô hấp, NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tác dụng
điều hòa tuần hoàn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thích hoạt
động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ các gốc oxy
hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxide. Khi NOS cảm ứng (iNOS)
tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độc đối với
virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng. Vai trò này của iNOS trong biểu mô
đường thở rất quan trọng đối với cơ thể. Bản thân NO không có tác dụng gây
độc nhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác dụng
ức chế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của tế
bào với phóng xạ và là tác nhân alkyl hóa. Vì vậy NO được sử dụng để ức chế
sự phát triển của các tế bào ung thư [14]


17
II.4. Các phương pháp đo nồng độ oxit nitric khí thở ra
Nguyên lý đo NO khí thở ra
•

Thở ra trực tiếp chống lại kháng lực vùng miệng (5 – 15 cmH2O).
Khí NO được sản xuất từ vùng mũi họng sẽ không lẫn vào NO có
nguồn gốc từ đường thở dưới nhờ sự đóng của khẩu cái mềm trong

•

thì thở ra.
Lưu lượng thở ra hằng định: các khuyến cáo của các hội đồng học
thuật ban đầu có vẻ trái ngược nhau (200 mL/giây của ESR so với

50 mL/giây của ATS) [16], [17]. Hội nghị đồng thuận mới nhất đã
khuyến cáo lưu lượng thở ra là khoảng 50 ± 5 mL/giây [18], tuy
nhiên với khả năng vẫn áp dụng các vận tốc lưu lượng khác tùy
thuộc vào loại thông tin cần tìm kiếm (viêm ở phần xa nên được

•

đánh giá với các vận tốc lưu lượng thở ra cao).
Thời gian thở ra: phải ít nhất là 6 giây đối với người lớn và 4 giây
đối với trẻ < 12 tuổi. Phân suất NO đo được là giá trị trung bình
trong giai đoạn bình nguyên kéo dài ít nhất 3 giây, và sự chênh lệch
giữa giá trị cao nhất với giá trị thấp nhất của giai đoạn bình nguyên
này là không quá 10%.

Phương pháp đo NO khí thở ra:
•

Đo FeNO trực tuyến: Luồng khí thở của bệnh nhân được đo ở thời

•

gian thực qua một hệ thống kín.
Đo FeNO ngoại tuyến: Hơi thở của bệnh nhân được bảo quản trong
túi kín để sau đó được phân tích. FeNO thu được là nồng độ riêng
phần của NO trong khí thở ra.
Nồng độ FeNO được tính bằng đơn vị ppb (parts per billion) = 1
phần tỷ thể tích.

Kỹ thuật đo NO khí thở ra
Chuẩn bị bệnh nhân:

Trước khi đo ít nhất 1 giờ, bệnh nhân cần:


18
Không vận động gắng sức
Không đo CNHH, test kích thích phế quản, test hồi phục phế quản
Không dùng SABA dạng hít, ICS hay kháng leucotriene ít nhất 24 giờ
trước khi đo FENO.
Cách tiến hành:
Bệnh nhân ngồi thẳng lưng hoặc đứng ở tư thế thoải mái.
 Bước 1: Gắn ống lọc vào máy đo
 Bước 2: Bệnh nhân thở ra hết (thở ra bên ngoài ống lọc)
 Bước 3: Hướng dẫn bệnh nhân hít vào hết sức qua ống lọc
 Bước 4: Hướng dẫn bệnh nhân thở ra đều, liên tục, duy trì ổn định lưu
lượng thở đến khi máy đo báo đã hoàn thành giai đoạn thở ra.
Chú ý: Đảm bảo bệnh nhân luôn hít thở qua ống lọc và giai đoạn thở ra phải
đạt lưu lượng thở ổn định ít nhất 3 giây, thời gian thở ra tối thiểu là 6 giây.
 Bước 5: Chờ máy hiển thị kết quả trên màn hình.
Đo ít nhất 3 lần và lấy kết quả trung bình của 2 hoặc 3 lần đo có chênh
lệch nồng độ FENO không quá 10%.
Các lần đo được lập lại sau một khoảng nghỉ ngắn cho đến khi 2 giá trị
được chấp nhận dựa vào tiêu chuẩn là sự khác biệt : ± 2,5 ppb. Trung bình có
3 lần đo được thực hiện cho mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu. Giá trị trung
bình của hai lần đo đúng cách được ghi nhận để phân tích.

II.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ oxit nitric khí thở ra
II.5.1.Các yếu tố về nhân trắc học
- Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng cá thể lớn của
cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa FENO và giới, một
số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FENO thấp hơn nam giới có thể

do chiều cao nữ thấp hơn nam nên diện tích cơ thể thấp hơn.
- Chiều cao: FENO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ
chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan tốt nhất với FENO, sự thay đổi
chiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FENO từ 7
ppb đến 14 ppb. Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kích và tiết diện


19
của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO ở
người có chiều cao lớn.
- Tuổi: ở trẻ em FENO có mối tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay đổi kích
thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều cao và diện tích bề
mặt cơ thể. Các nghiên cứu ở người trưởng thành thì không thấy mối liên
quan giữa tuổi và FENO.
- Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và
FENO vẫn chưa thống nhất trong các báo cáo kết quả nghiên cứu. Một số
ngiên cứu trên quần thể cho thấy mối liên quan dương tính, trong một số
trường hợp khi giảm cân ở người béo phì cũng ghi nhận được sự giảm FENO.
2.5.2. Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai.
- Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FENO từ
40-60%. Có mối liên quan giữa mức độ giảm FENO và khoảng thời gian hút
thuốc lá. FENO tăng khoảng 10 phút ngay sau khi hút thuốc lá và trở về bình
thường sau 30 phút. Cần tuyệt đối ngưng hút thuốc lá 1 giờ trước khi đo, cần
biết rõ tiền sử hút thuốc lá chủ động hoặc thụ động của bệnh nhân.
- Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng thông qua Ig E có liên quan đến nguyên
nhân làm tăng FENO từ 15-60%. Có sự khác biệt lớn về mức độ gia tăng
FENO ở cơ địa dị ứng do có mối liên quan đến mức độ dị ứng nhạy cảm với
Ig E và tình trạng phơi nhiễm với các dị nguyên và nồng độ FENO ở những
cơ địa này.
- Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy

có mối liên quan hoặc liên quan rất ít với FEV1. Nghiệm pháp gây co thắt phế
quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng phế quản cũng có thể
làm giảm FENO ở người bình thường và người bị hen. Điều này gợi ý có mối
liên quan giữa FENO và khẩu kính phế quản, có thể do giảm diện tích bề mặt
niêm mạc đường dẫn khí và làm giảm mức độ khuếch tán NO. Việc dùng các
thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài có thể làm tăng FENO đồng thời
với cải thiện FEV1, cần ghi nhận thời điểm dùng thuốc giãn phế quản trước


20
đó của người bệnh khi đo FENO và có thể đo đồng thời FEV1 để có giá trị
tham khảo.
- Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đo
FENO có thể làm giảm FENO. Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy
không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FENO ở người
khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FENO khoảng 10% từ 510 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản.
- Gắng sức thể lực: Ảnh hưởng của gắng sức thể lực đến kết quả đo
FENO chưa đạt được sự đồng thuận tuyệt đối. Một số nghiên cứu báo cáo có
sự giảm 10% nồng độ FENO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe
mạnh và ở bệnh nhân hen. Nồng độ FENO trở về mức bình thường trong
vòng vài phút sau gắng sức ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FENO
đạt mức cao hơn khoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu vào 5 phút sau khi gắng
sức và trở về bình thường sau 30 phút. Theo khuyến cáo chung chỉ nên đo
FENO sau khi ngưng gắng sức 1 giờ.
- Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FENO một cách
có ý nghĩa. FENO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và
kéo dài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FENO cao nhất 2 giờ sau khi ăn
và kéo dài nhiều giờ sau đó. Người bệnh nên không sử dụng thức ăn, đồ uống
giàu nitrat một ngày trước khi đo NO. Nếu đã sử dụng thức ăn giàu nitrat nên
xúc miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat. Nên đo FENO

sau ăn một giờ.
2.6. Khuyến cáo của ATS về giá trị của nồng độ NO khí thở ra.
Đo FeNO là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện, có thể lặp
lại nhiều lần. Năm 2011, ATS đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NO trong
việc chẩn đoán và kiểm soát hen [19]:
+ Khuyến cáo sử dụng FeNO trong chẩn đoán viêm đường thở tăng bạch cầu ái
toan (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).


21
+ Khuyến cáo sử dụng FeNO xác định đáp ứng với steroid ở những cá thể có
triệu chứng viêm đường thở mạn tính (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng
mức thấp).
+ Có thể sử dụng FeNO hỗ trợ chẩn đoán hen ở những bệnh nhân chưa rõ chẩn
đoán (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức trung bình).
+ Có thể sử dụng giá trị điểm cắt làm giá trị tham khảo đối với nồng độ FeNO
(khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).
+ Xem xét tuổi như một yếu tố ảnh hưởng đến FeNO ở trẻ dưới 12 tuổi (khuyến
cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức cao).
+ Khuyến cáo nồng độ FeNO<25 ppb (<20 ppb ở trẻ em) được sử dụng trong
viêm không tăng bạch cầu ái toan và ít đáp ứng với corticosteroids (khuyến
cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
+ Khuyến cáo nồng độ FeNO>25 ppb (>35 ppb ở trẻ em) được sử dụng trong
viêm tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroids (khuyến cáo mức
độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
+ Khuyến cáo nồng độ FeNO từ 25-50 ppb (20-35 ppb ở trẻ em) nên được tìm
nguyên nhân và đánh giá biểu hiện lâm sàng (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng
chứng mức thấp)
+ Khuyến cáo các trường hợp có phơi nhiễm tác nhân dị ứng kéo dài/cao có
tăng nồng độ FeNO (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).

+ Khuyến cáo sử dụng FeNO trong kiểm soát viêm đường thở ở bệnh nhân hen
(khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).
+ Khuyến cáo các trường hợp đo FeNO có tăng trên giới hạn bình thường: tăng
trên 20% giá trị đo hoặc trên 50 ppb hoặc tăng trên 10 ppb với những trường
hợp đo dưới 50 ppb cần được khám và đo lại (khuyến cáo mức độ yếu, bằng
chứng mức thấp).
+ Khuyến cáo khi nồng độ FeNO giảm ít nhất 20% so với giá trị ban đầu hoặc
giảm trên 10 ppb (dưới 50 ppb) so với điểm cắt xác định được có đáp ứng với
liệu pháp điều trị chống viêm (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức
thấp).


22
Trong trường hợp nghi ngờ HPQ, chưa có chẩn đoán chính thức trên
một bệnh nhân có:
Các triệu chứng không điển hình hoặc mô tả bệnh không rõ ràng (có
hoặc không có cơ địa dị ứng, có hoặc không có tăng đáp ứng phế quản), thì:
+ FeNO cao (*) giúp làm mạnh hơn chẩn đoán hen.
+ FeNO thấp (*) không cho phép loại trừ hen.
Các triệu chứng điển hình, thì :
+ FeNO cao làm tăng khả năng hen dị ứng
+ FeNO bình thường hoặc thấp giảm khả năng có mẫn cảm với dị ứng nguyên
đang tồn tại trong môi trường sống xung quanh BN
Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán chính xác hen chưa kiểm soát hen
do chưa được điều trị corticosteroid hít hoặc điều trị liều thấp.
+ FeNO cao làm tăng khả năng có đáp ứng với corticosteroid (liều khởi đầu
hoặc tăng liều) hoặc do nhiều khả năng quản lý tuân thủ điều trị kém.
+ FeNO bình thường hoặc thấp không thể loại bỏ việc thử điều trị corticoid hít
Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen đang điều trị bằng
corticoid hít:

+ FeNO cao ủng hộ việc duy trì tiếp tục liều ICS hiện tại nếu đang ở liều cao
hoặc trung bình, nhưng không phải nhất thiếttăng liều trên những BN đang
điều trị ICS liều thấp.
+ FeNO trung bình hoặc thấp ủng hộ việc giảm liều ICS trên BN đang điều trị
ICS liều cao hoặc không ủng hộ việc tăng liều corticosteroid ở BN đang điều
trị ICS liều thấp
Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen nhưng vẫn không kiểm
soát được hen với liều tối đa
+ FeNO cao làm tăng khả năng có đáp ứng với điều trị anti-IgE.
2.7. Vai trò của oxit nitric khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em.


23
Viêm đường thở dẫn đến sự tăng tổng hợp NO bởi các tế bào viêm
bằng cách hoạt hóa NO synthases cảm ứng (iNOS hay NOS-2) qua cơ chế
phụ thuộc NF-ĸB. Sự gia tăng tổng hợp NO ở phổi dẫn đến tăng NO trong
khí thở ra , thể tích này có thể định lượng được bằng các phương pháp khác
nhau (điện hóa học, quang hóa học, sắc ký hấp thụ bằng laser). Nồng độ NO
cao trong khí thở ra thường gặp trong viêm đường thở cấp hoặc mạn (hen,
viêm phế quản cấp do virus hoặc vi trùng, viêm phổi, các bệnh hệ thống tự
miễn có ảnh hưởng đến phổi). Hai bệnh lý nằm ngoài quy luật này: bệnh xơ
nang và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Hen là bệnh viêm mạn tính đường thở, mức độ hen thay đổi theo thời
gian, liên quan với tăng phản ứng đường thở và mức độ tắc nghẽn phế quản.
Theo cơ chế sinh lý bệnh học của hen, kiểu hình viêm trong bệnh lý hen bao
gồm hen tăng bạch cầu ái toan, hen tăng bạch cầu trung tính hoặc dạng hỗn
hợp hoặc dạng chỉ chứa một vài tế bào viêm [20]. Kiểu hình gặp chủ yếu
trong hen là tăng bạch cầu ái toan có đáp ứng với corticoid.
Phương pháp đo FeNO giúp đánh giá trực tiếp tình trạng viêm đường
dẫn khí liên quan đến bạch cầu ái toan. Đo NO trong khí thở ra có thể giúp

chẩn đoán hen khi các triệu chứng lâm sàng không điển hình và test chức
năng phổi bình thường
So với hô hấp ký chỉ đánh giá được khả năng thông khí của phổi. Sự
thay đổi nồng độ FeNO biểu hiện sớm trong 1-2 tuần so với sự thay đổi FEV1
sau nhiều tháng [5]. Giá trị dự đoán của FeNO trong chẩn đoán hen là tương
đương với các test kích thích phế quản(methacholine, gắng sức, adenosine-5’monophosphate) [21].
Năm 2003, tác giả Smith và cộng sự nghiên cứu trên 47 bệnh nhân hen
từ 8-76 tuổi tại New Zealand, tiến hành đo hô hấp ký, FeNO, số lượng bạch
cầu ái toan trong đờm để thực hiện chẩn đoán hen, thấy rằng độ nhậy của các


24
giá trị hô hấp ký từ 0-47% thấp hơn so với FeNO là 88%, số lượng bạch cầu
ái toan trong đờm là 86% [5].

Hình 6: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số lượng
bạch cầu ái toan trong đờm.
Bảng 1: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của mỗi
test chẩn đoán hen
Hen
(N=17)

Test phục hồi phế
quản >12%
Tăng phản ứng phế
quản<20 ml
Thay đổi lưu lượng
đỉnh trên 20%
Cải thiện PEF sau
steroid >15%

FEV1<80% giá trị
dự đoán
FEV1<90% giá trị
dự đoán
FEV1/FVC <70%
FEV1/FVC<80%
FEV1 cải thiện sau
dùng steroid >15%
Bạch cầu ái toan
trong đờm >3%

Không hen
(N=30)

Độ đặc
hiệu
(%)

Giá trị
dự đoán
dương
tính (%)

Giá trị
dự đoán
âm tính
(%)

Có

Không

Có

Không

Độ
nhậy
(%)

7

10

0

30

-

-

-

-

15

2

0

30

-

-

-

-

0

17

0

29

0

100

NA

70

4

13

0

29

24

100

100

69

5

12

0

30

29

100

100

71

6

11

2

28

35

93

75

72

6
8

11
9

0
6

30
24

35
47

100
80

100
57

73
73

2

15

0

29

12

100

100

66

12

2

3

23

86

88

80

92


25

FeNO>20 ppb

14

2

6

22

88

79

70

92

FeNO được đo với lưu lượng 50 ml/s.
Như vậy, giá trị chẩn đoán hen của FeNO với độ nhậy là 88% và độ đặc
hiệu là 79%. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của tác giả Dupont [22]
nghiên cứu trên 160 bệnh nhân hen thì có kết quả độ đặc hiệu của FeNO trong
chẩn đoán hen là trên 90%, giá trị dự đoán dương tính là trên 90% với nồng
độ FeNO là 16 ppb. Từ tháng 12/2015 đến tháng 8/2016, chúng tôi tiến hành
FeNO ở trên 150 trẻ hen từ 5-18 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương có kết quả
như sau: FeNO sử dụng trong chẩn đoán hen có độ nhậy là 72 %, độ đặc hiệu
là 80% tại điểm cắt 12,48 ppb . Giá trị FeNO ở trẻ hen của chúng tôi là 20,5
(1,3-113) ppb; ở trẻ khỏe mạnh là 8,4 (2,7-24,1) ppb với p<0,05.
NO là một chất trung gian sinh học được sinh ra tại phổi và có trong khí
thở ra ở người, động vật. Giá trị của NO bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố như
tình trạng dị ứng, sử dụng corticoid, các bệnh lý viêm đường thở nhiễm
khuẩn. Do vậy cần thiết loại trừ tối đa các yếu tố ảnh hưởng cũng như kỹ
thuật viên cần hướng dẫn bệnh nhân thực hiện đo FeNO đúng quy trình đặt ra
và phối hợp thêm các kỹ thuật thăm dò chức năng khác để hỗ trợ cho chẩn
đoán hen.
Hen phế quản là bệnh lý không đồng nhất có cơ chế bệnh sinh phức tạp
và kiểu hình đa dạng, ngày nay bác sỹ không chỉ dựa vào kiểu hình lâm sàng
để quyết định lựa chọn thuốc điều trị hen nhằm giảm đạt hiệu quả điều trị tối
đa, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc mà còn dựa vào kiểu hình sinh lý bệnh
học của hen để lựa chọn thuốc điều trị hen. Để phân loại được kiểu hình hen
cần dựa vào một số đặc điểm lâm sàng như tuổi khởi phát hen, cơ địa dị ứng,
số đợt kịch phát hen, đáp ứng điều trị, giá trị FEV1 và một số chất chỉ điểm
viêm đường thở như số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, periostin trong
đờm, nồng độ NO khí thở ra....