ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ DUY TRÌ LIÊN tục PEMETREXED TRONG UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN của PHỔI GIAI đoạn IV SAU điều TRỊ hóa CHẤT bước 1 PEMETREXED CISPLATIN

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

L DUY TUYN

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị DUY TRì
LIÊN TụC PEMETREXED TRONG UNG THƯ BIểU
MÔ TUYếN CủA PHổI GIAI ĐOạN IV SAU ĐIềU
TRị HóA CHấT
BƯớC 1 PEMETREXED-CISPLATIN
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 60720149

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. NGUYN TH THI HềA

H NI - 2018


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ..........................................................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3

1.1.2. Căn nguyên và yếu tố nguy cơ..........................................................4
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng...................................................5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................5
1.2.2. Cận lâm sàng.....................................................................................8
1.3. Phân loại mô bệnh học và độ mô học...................................................10
1.3.1. Phân loại mô bệnh học....................................................................10
1.3.2. Độ mô học.......................................................................................10
1.4. Chẩn đoán..............................................................................................10
1.4.1. Chẩn đoán xác định.........................................................................10
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................10
1.5. Sự phát triển của ung thư phổi:.............................................................11
1.6. Điều trị UTPKTBN...............................................................................11
1.7. Điều trị hóa chất giai đoạn muộn..........................................................12
1.7.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn muộn...................................12
1.7.2. Một số nghiên cứu liên quan...........................................................13
1.8. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu..........................................................14
1.8.1. Pemetrexed......................................................................................14
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............16
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................16
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu...........................................16
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................16
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................17


2.2.2. Cỡ mẫu............................................................................................17
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu:.........................................................17
2.3. Các bước tiến hành................................................................................17
2.3.1. Thu thập thông tin hành chính........................................................17
2.3.2. Thu thập thông tin trước điều trị duy trì Pemetrexed....................18

2.3.3. Điều trị duy trì pemetrexed.............................................................19
2.3.4. Đánh giá kết quả điều trị.................................................................20
2.3.5. Đánh giá tác dụng phụ....................................................................21
2.4. Phân tích và xử lí số liệu.......................................................................23
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................23
Chương 3: KẾT QUẢ NGIÊN CỨU...........................................................25
3.1. Đặc điểm chung.....................................................................................25
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng sau điều trị bước 1................25
3.2. Đánh giá kết quả điều trị.......................................................................27
3.2.1. Số chu kì điều trị pemetrexed.........................................................27
3.2.2. Liều hóa chất được sử dụng............................................................28
3.2.3. Đáp ứng điều trị..............................................................................28
3.2.4. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan...................................29
3.2.5. Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển...............................30
3.2.6. Thời gian sống thêm toàn bộ...........................................................30
3.3. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ..................31
3.3.1. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết.......................................................31
3.3.2. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết....................................................31
3.3.3. Tác dụng phụ khác..........................................................................32
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................33
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................33
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh.................................................................10
Bảng 2.1: Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO...........................22
Bảng 3.1. Loại thuốc hút.................................................................................25
Bảng 3.2. Thời gian hút...................................................................................26
Bảng 3.3. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS.............................26

Bảng 3.4. Số phác đồ đã điều trị trước khi điều trị pemetrexed......................26
Bảng 3.5. Đáp ứng của điều trị bước 1............................................................27
Bảng 3.6. Triệu chứng cơ năng khi kết thúc điều trị bước 1...........................27
Bảng 3.7. Số chu kì điều trị Pemetrexed.........................................................27
Bảng 3.8. Đáp ứng chủ quan...........................................................................28
Bảng 3.9. Đáp ứng khách quan.......................................................................28
Bảng 3.10. Liên quan đáp ứng điều trị với liều dùng......................................29
Bảng 3.11. Liên quan đáp ứng điều trị với một số yếu tố khác.......................29
Bảng 3.12. Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển.............................30
Bảng 3.13. Sống thêm toàn bộ theo một số yếu tố khác.................................30
Bảng 3.14. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết / Tổng số chu kì..........................31
Bảng 3.15. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết / Tổng số bệnh nhân...................31
Bảng 3.16. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết / Tổng số chu kì.......................31
Bảng 3.17. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết / Tổng số bệnh nhân.................32
Bảng 3.18. Tác dụng phụ khác........................................................................32


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi tại các khu vực trên thế giới ......4
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới.........................................................................25
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về tuổi khi kết thúc điều trị bước 1.............................25
Biểu đồ 3.3. Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển...........................30
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm toàn bộ.....................................................30
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm toàn bộ theo MBH....................................30


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên

thế giới, và có xu hướng ngày càng gia tăng[1]. Theo thống kê của Globocan
năm 2012, trên thế giới có khoảng 1,8 triệu ca mới mắc UTP, chiếm 12,9% tổng
số ca mới mắc. UTP là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở nam giới, hàng năm
có khoảng 1,59 triệu người chết, chiếm tỷ lệ 19,4% tổng số ca tử vong do ung
thư [1]. Tại Việt Nam theo các số liệu thống kê ghi nhận ung thư giai đoạn 20002010, UTP đứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ 35,1/100000 dân và đứng thứ 3
trong các ung thư ở nữ giới với tỷ lệ 13,9/100000 [2].
Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm
chính là UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ
(UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm khoảng 80 – 85% các trường hợp và
có tiên lượng tốt hơn UTPTBN [3]. Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn
và ít đặc hiệu nên thường bị bỏ qua. Khi có biểu hiện lâm sàng thì đa số bệnh
đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị triệt căn [4].
Với nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV không có đột biến EGFR,
các phác đồ hóa chất thường dùng là phối hợp platinum ( cisplatin,
carboplatin) với nhóm taxane ( paclitacel, docetacel), gemcitabine, etoposid,
vinorenbine, pemetredxed.... Các phác đồ hóa chất đã kéo dài thời gian sống
thêm và cải thiện được chất lượng sống của nhiều người bệnh [4].
Sau 4-6 chu kì hóa chất bước 1 có đáp ứng, việc điều trị duy trì tích cực
sau điều trị bước 1 làm chậm thời gian tiến triển của bệnh, kéo dài thời gian
sống còn. Pemetrexed được chỉ định trong điều trị bước 1, bước 2, điều trị
duy trì ( điều trị duy trì liên tục hoặc duy trì chuyển đổi) trong ung thư phổi
không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn tiến xa. Nhiều nghiên cứu đã chứng
minh pemetrexed giúp kéo dài thời gian sống còn toàn bộ, nâng cao chất


2

lượng cuộc sống ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không
vảy giai đoạn tiến xa [5, 90–91].
Nghiên cứu Paramount là nghiên cứu đánh giá vai trò của Pemetrexed

trong điều trị duy trì liên tục. Nghiên cứu gồm những bệnh nhân UTPKTBN,
không tế bào vảy, giai đoạn tiến xa, chưa được điều trị trước đó, thể trạng tốt.
Bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed và cisplatin 4 chu kì,
sau đó đánh giá theo tiêu chuẩn Recist nếu bệnh không tiến triển thì bệnh
nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: Nhóm bệnh nhân được điều trị duy
trì bằng Pemetrexed, nhóm bệnh nhân điều trị bằng giả dược và chăm sóc
triệu chứng. Nghiên cứu cho thấy rằng thời gian sống còn trung bình toàn bộ
của nhóm điều trị duy trì bằng Pemetrexed cao hơn so với nhóm không điều
trị( 13,9 tháng so với 11 tháng), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
cũng cao hơn ( 4,1 tháng so với 2,8 tháng) với P< 0,001. [6]
Bệnh viện K trong những năm gần đây đã sử dụng Pemetrexed trong
điều trị duy trì liên tục cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai
đoạn IV đạt được kiểm soát bệnh sau hóa chất bước 1 nhưng rất ít nghiên cứu
đánh giá hiệu quả của thuốc. Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá
kết quả điều trị duy trì liên tục Pemetrexed trong ung thư biểu mô tuyến
của phổi giai đoạn IV sau điều trị hóa chất bước 1 pemetrexed- cisplatin”
nhằm hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu
mô tuyến của phổi giai đoạn IV.
2. Đánh giá kết quả điều trị duy trì liên tục Pemetrexed trong ung thư
biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV sau điều trị bước 1 pemetrexedcisplatin.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất

trên thế giới, và có xu hướng ngày càng gia tăng [1]. Tại Mỹ, ước tính trong
năm 2015 có khoảng 234.212 ca mới mắc và 182.913 người chết vì UTP, tỷ lệ
mắc là 60,1/100.000 dân. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở Trung và
Đông Âu (53,5/100.000 nam giới), Đông Á (50,4/100.000 nam giới). Đáng
chú ý là tỷ lệ mắc thấp nhất được quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7
trên 100.000 nam giới) [1].
Tại Việt Nam theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thư
phổi không ngừng gia tăng ở cả 2 giới. Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo
tuổi ở nam và nữ tương ứng là 29,3/100000 và 6,5/100000. Đến năm 2010, tỷ
lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương ứng là 35,1/100000 và
13,9/100000 [7, 160]. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo
tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nam và
13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nữ [8],[9],[10]. Theo GLOBOCAN
năm 2012 Việt Nam có 21.865 bệnh nhân UTP mắc mới và có 19.559 trường
hợp tử vong.


4

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại
các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)
1.1.2. Căn nguyên và yếu tố nguy cơ
Thuốc lá: Hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP. 90% trường hợp
UTP có liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì
nguy cơ tăng lên 10 – 20 lần [11]. Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào
ung thư, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở
những người hút thuốc tăng 5 – 20 lần, trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô
tuyến (UTBMT) và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2 – 5 lần so với những
người không hút thuốc. Trong khói thuốc lá được xác định là có khoảng trên
4.700 chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất

gây ung thư khác nhau. Những chất gây ung thư chính là: N –
Nitrosonornicotine, 4 – (N – methyl – N – nitrosamin) 1– (3 – pyridiyl –
butanone) và các polycylic aromatic hydrocacbon như Benzopyrene. Nguy cơ
mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt
đầu hút, độ sâu khi hút.


5

- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40. Phần
lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 – 65.
Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao[12].
- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ là 4/1 [13].
- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP,
nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Genp53, gen đã được nghiên
cứu rộng rãi trong UTPKTBN, đã bị biến đổi trong mọi típ của UTP [14].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ
được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%). Còn lại, đại đa số
các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng
phong phú [5],[7].
- Các triệu chứng hô hấp:
+ Ho khan: ho kéo dài, điều trị kháng sinh không kết quả, dễ nhầm với
viêm phế quản.
+ Ho có đờm lẫn máu số lượng ít.
+ Khó thở: thường gặp ở giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc
đường hô hấp.
- Các triệu chứng do chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:
+ Đau ngực: vị trí điểm đau thường tương ứng với vị trí khối u

 Đau ở dưới xương đòn đối với u nằm ở thùy trên.
 Đau vùng vú đối với u nằm ở gần cuống phổi.
 Đau ở thành ngực khi u ở ngoại vi dính vào thành ngực.
+ Khàn tiếng:


6

 Khối u ở phổi trái lan vào trung thất hoặc do hạch di căn ở sát
mặt dưới đoạn ngang quai động mạch chủ chèn ép dây thần
kinh quặt ngược
 Khi soi thanh quản thấy dây thanh âm trái bị liệt
+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác
do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu
(bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.
+ Nấc: do tổn thương thần kinh hoành.
+ Nuốt khó: có thể do u hoặc hạch trung thất to chèn ép gây nuốt khó.
+ Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi.
+ Hội chứng Pancoast -Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I.
+ Hội chứng Claude - Bernard -Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
nửa mặt da khô đỏ do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám
rối thần kinh vùng cổ.
- Các hội chứng cận u:
+ Các hội chứng nội tiết:
 Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH –
AntiDiuretic Hormone (SIADH - Syndrome of Inappropriate
ADH): gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ
lịm hay co giật.

 Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): sút
cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao.


7

Tăng calci huyết.
 Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin):
biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở
nữ giới.
 Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.
+ Các hội chứng thần kinh:
 Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa
dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
 Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính.
+ Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
+ Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai
hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân.
+ Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10
-15%. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
+ Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
- Các triệu chứng di căn:
UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến
nhất là di căn não, xương, gan.
+ Di căn não: các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí
tổn thương và mức độ phù não. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn nôn
và nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ...
+ Đau xương do di căn xương.
+ Di căn gan: hay gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt, sút cân, khó

chịu vùng thượng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sườn phải. Biểu hiện suy
chức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương.


8

+ Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát
hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương này
không có triệu chứng.
- Các triệu chứng toàn thân:
+ Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.
+ Thiếu máu, sốt.
Các triệu chứng lâm sàng trên của UTPKTBN thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [3], [5], [6].
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng:
Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình
thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,
áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý. Phim Xquang thường
cho phép phát hiện khối u có kích thước >2cm.
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc,
sự phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung
thất, di căn xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh. Theo Spiro (1995) và
nhiều tác giả khác nhờ CLVT, những khối u dưới 1 cm, hạch rốn phổi,
trung thất có thể được phát hiện với độ nhậy 80 – 90%, độ đặc hiệu 63 –
94% [15]
- Chụp MRI:Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ tổn thương
cùng lúc.
- Chụp PET-CT: Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến

90%. Phương pháp này giúp chúng ta đánh giá chính xác giai đoạn và phát
hiện những tổn thương di căn [16]
- Xạ hình xương: tìm di căn xương
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng...
- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não.


9

1.2.2.2. Nội soi phế quản
Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát được
tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh
giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được
đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được
tổn thương ngoại vi.
Nội soi trung thất, nội soi màng phổi được sử dụng trong trường hợp
khó, nhất là để lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán mô bệnh học.
1.2.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học
Giúp chẩn đoán xác định, phân loại MBH, phân độ mô học.
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim xuyên thành ngực dưới sự hướng dẫn của CT Scanner.
- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.2.2.4. Tế bào học
Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch chải rửa phế
quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết,
bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc
hút kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc
dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.
Xét nghiệm tế bào dịch màng phổi, màng tim tìm tế bào ác tính.
1.2.2.5. Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u: SCC (Squamous cell carcinoma), CEA
(Carcinoembryonic antigen), Cyfra 21-1 có giá trị gợi ý chẩn đoán, tiên lượng
bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu.
- Các xét nghiệm sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp
chúng ta hiểu rõ hơn về đột biến gen trong UTP, đặc biệt mở ra kỷ nguyên
mới về điều trị đích như Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)…
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh
hóa máu...


10

1.3. Phân loại mô bệnh học và độ mô học
1.3.1. Phân loại mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 2014 [20].
1.3.2. Độ mô học
1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên lâm sàng phối hợp với CĐHA như chụp
Xquang ngực thẳng nghiêng, CT Scanner, nội soi phế quản. Kết hợp với kết
quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh
thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn… Đây là
tiêu chuẩn vàng xác định UTP và chẩn đoán typ mô bệnh học
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010
Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh
T/M
T1
T2

T/M
T1a
T1b
T2a
T2b
T3

T3 > 7cm
T3 (xâm nhập)
T4 (nốt cùng thuỳ)
T4 (xâm lấn)
T4
M1 (cùng bên)
T4 (TDMP)
M1a
M (đối bên)
M (xa)
M1b

N0
Ia
Ia
Ib
IIa
IIb
IIb
IIb
IIIa
IIIa
IV

IV
IV

N1
IIa
IIa
IIa
IIb
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IV
IV
IV

N2
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
IV
IV
IV

N3
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IV
IV
IV

1.5. Sự phát triển của ung thư phổi:
Ung thư phổi nói chung và UTPKTBN là bệnh có tốc độ phát triển
tương đối nhanh, với thời gian nhân đôi khoảng 100 ngày. Diễn biến sinh học


11

của ung thư phổi về mặt triệu chứng là lan rộng và di căn . Mọi ung thư phổi
đều có xu hướng di căn mạnh nhưng cao nhất ở thể không biệt hóa và thấp
nhất ở dạng biểu bì.
Di căn bằng sự xâm lấn trực tiếp:
- Lan theo thành phế quản.
- Lan theo các khe lớn và khe nhỏ vào các thùy lân cận
- Lan vào các tĩnh mạch phổi và động mạch phổi.
- Lan vào màng phổi, cơ gian sườn, xương sườn, màng tim, cơ hoành

Di căn theo đường bạch mạch: vào các hạch bạch huyết ở cuống phế
quản thùy, rốn phổi, trạc khí phế quản, cạnh khí quản, hạch trên đòn và hạch
hố nách [21].
Di căn theo đường máu vào các bộ phận khác như : xương, não, gan..
1.6. Điều trị UTPKTBN
Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, xạ trị, và các phương
pháp điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong
đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy
nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả
năng phẫu thuật được. Liệu pháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vận
dụng tối đa để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP. Điều trị trúng đích là
chiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay. Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ
yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh [21],[22].
- Điều trị phẫu thuật: mục đích của phẫu thuật là cắt bỏ hoàn toàn khối
u và hạch di căn, nếu cần thì mở rộng cắt bỏ các cấu trúc bị xâm lấn bên cạnh.
Phẫu thuật UTP bao gồm cắt bỏ cấu trúc theo giải phẫu nhu mô phổi (cắt thùy,
cắt toàn bộ một phổi), kèm theo nạo vét hạch hệ thống.


12

Phẫu thuật được chỉ định cho UTPKTBN giai đoạn I và II, trong giai
đoạn IIIa (kèm theo điều trị hóa chất) và trong giai đoạn IV (trường hợp di
căn ổ đơn độc có khả năng phẫu thuật).
- Điều trị tia xạ: có vai trò quan trọng trong điều trị UTP khu trú tại
vùng hoặc di căn hạch trung thất. Với UTPKTBN, tia xạ được chỉ định cho
trường hợp không thể phẫu thuật, giai đoạn IIIa sau phẫu thuật không triệt để,
giai đoạn IIIb; điều trị hạch trung thất với trường hợp N2 không thể lấy bỏ
hoặc làm vỡ hạch trong khi phẫu thuật triệt căn; điều trị di căn xương, di căn
não khi có triệu chứng.

- Điều trị hóa chất: với UTPKTBN, mục đích của hóa trị là điều trị khi
bệnh lan ra toàn thân (hệ lympho, vi di căn xa, di căn xa) từ vị trí nguyên phát
của bệnh. Hóa trị gồm hóa chất tân bổ trợ trong giai đoạn IIIa, hóa chất bổ trợ
trong giai đoạn II và IIIa, kết hợp với xạ trị lồng ngực trong giai đoạn IIIb,
hóa chất triệu chứng cho giai đoạn IV.
- Điều trị đích: với UTPKTBN, thuốc ức chế đặc hiệu một vài
protein trong tế bào là hướng điều trị mới đang được đánh giá. Hiện
nay, thuốc ức chế EGFR và ức chế mạch máu được chỉ định cho
điều trị UTPKTBN di căn
1.7. Điều trị hóa chất giai đoạn muộn
1.7.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn muộn
Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã
được nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và
được tổng kết lại ở các phân tích gộp. Một số kết luận được đưa ra:
- Phác đồ gồm ba loại hóa chất không những không cải thiện thời gian sống
thêm mà còn có nhiều tác dụng không mong muốn so với phác đồ gồm hai
loại hóa chất.
- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có platinum.
- Phác đồ có cisplatin giúp cải thiện thời gian sống thêm nhiều hơn phác đồ


13

chứa carboplatin nhưng lại có tác dụng không mong muốn trên thận, buồn
nôn và nôn nhiều hơn.
Platium kết hợp với vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine,
hoặc pemetrexed giúp cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng
có tác dụng không mong muốn khác nhau. Riêng pemetrexed có tác dụng
tốt hơn đối với UTP có mô bệnh học không phải tế bào vảy so với các loại
hóa chất khác

1.7.2. Một số nghiên cứu liên quan
Nghiên cứu JMEN là nghiên cứu lâm sàng pha III, mù đôi, ngẫu nhiên,
để đánh giá vai trò Pemetrexed khi được điều trị duy trì chuyển đổi trong
UTPKTBN, không tế bào vảy giai đoạn tiến xa. Bệnh nhân được điều trị 4
chu kỳ hóa chất với phác đồ nhóm Taxans (Paclitaxel, Docetaxel) hoặc
Gemcitabine kết hợp với nhóm Platinum (Cisplatine, Carboplatine). Nếu bệnh
không tiến triển thì bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm
bệnh nhân điều trị duy trì với Pemetrexed và nhóm không điều trị duy trì
(bệnh nhân dùng giả dược, chăm sóc giảm nhẹ). Kết quả cho thấy điều trị duy
trì với Pemetrexed giúp tăng thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (15,5
tháng so với 10,3 tháng) và thời gian sống bệnh không tiến triển trung bình
(4,5 tháng so với 2,6 tháng) với p < 0,001.
Nghiên cứu Paramount là nghiên cứu đánh giá vai trò của Pemetrexed
trong điều trị duy trì liên tục. Nghiên cứu gồm những bệnh nhân UTPKTBN,
không tế bào vảy, giai đoạn tiến xa, chưa được điều trị trước đó, thể trạng tốt.
Bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed và cisplatin 4 chu kì,
sau đó đánh giá theo tiêu chuẩn Recist nếu bệnh không tiến triển thì bệnh
nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: Nhóm bệnh nhân được điều trị duy
trì bằng Pemetrexed, nhóm bệnh nhân điều trị bằng giả dược và chăm sóc
triệu chứng. Nghiên cứu cho thấy rằng thời gian sống còn trung bình toàn bộ


14

của nhóm điều trị duy trì bằng Pemetrexed cao hơn so với nhóm không điều
trị (13,9 tháng so với 11 tháng), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
cũng cao hơn (4,1 tháng so với 2,8 tháng) với P< 0,001. [6]
1.8. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.8.1. Pemetrexed

Công thức hóa học của pemetrexed
- Chỉ định:
+ Lựa chọn hàng đầu trong UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di
căn, không phải tế bào vảy (kết hợp cisplatin) hoặc dùng đơn độc
như liệu pháp thay thế (phác đồ bậc 2).
+ U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa
hóa trị (kết hợp cisplatin).
- Liều dùng:
+ Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2
lần/ngày vào ngày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm
truyền pemetrexed.
+ Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin
chứa acid folic (350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều
pemetrexed đầu tiên, tiếp tục uống trong đợt điều trị và trong 21
ngày sau liều pemetrexed cuối cùng.


15

+ Tiêm tĩnh mạch vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều
pemetrexed đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng
ngày với pemetrexed).
+ Dùng đơn độc: Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đã từng hóa
trị: Ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền tĩnh mạch
trong 10 phút 500 mg/m2 diện tích da. Chỉnh liều chu kỳ tiếp sau
dựa vào tác dụng không mong muốn.
+ Chống chỉ định: Mẫn cảm với thành phần thuốc. Ngừng cho con
bú trong khi điều trị với pemetrexed.
+ Thận trọng: độ thanh thải creatinin < 45mL/phút, trẻ em và thiếu
niên < 18 tuổi: không khuyến cáo. Bệnh nhân bị mất nước, tăng

huyết áp, đái tháo đường, có yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước,
điều trị tia xạ, suy thận, có thai, lái xe, vận hành máy móc.
+ Tác dụng không mong muốn:
+ Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm Hb,
giảm tiểu cầu.
+ Viêm kết mạc.
+ Tiêu chảy, viêm miệng, họng, nôn, buồn nôn, chán ăn, táo bón,
khó tiêu, mệt mỏi, mất nước.
+ Bệnh thần kinh cảm giác, loạn vị giác.
+ Tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin.
+ Ban, rụng tóc.
+ Tương tác thuốc: Thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi
tiểu quai, hợp chất platin, cyclosporin, probenecid, penicillin,
NSAID (liều cao), aspirin, thuốc uống chống đông.


16

Chương 2:
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
46 bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư biểu mô tuyến của phổi giai
đoạn IV sau điều trị 4-6 phác đồ hóa chất pemetrexed- cisplatin tại viện K
trung ương có đáp ứng hoặc bệnh ổn định, bệnh nhân được chuyển sang giai
đoạn điều trị duy trì liên tục với Pemetrexed, thời gian 5/2016- 5/2019.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
-

Chẩn đoán là UTP giai đoạn IV (Theo phân loại của AJCC năm 2010).
Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến

Không có hoặc không biết tình trạng đột biến EGFR hoặc ALK
Chỉ số toàn trạng PS ≤ 1.
Không mắc bệnh ung thư khác.
Chức năng tủy xương, gan, thận trong giới hạn cho phép hóa trị.
Không dị ứng với pemetrexed và cisplatin
Không mắc các bệnh cấp tính, mãn tính trầm trọng trong thời gian gần.
Điều trị đủ 4-6 đợt pemetrexed- cisplatin đạt đáp ứng hoặc bệnh ổn định
Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ
Chấp nhận tham gia nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Giải phẫu bệnh là ung thư tế bào nhỏ, tế bào vảy, tế bào tuyến vảy, tế bào
lớn, u thần kinh nội tiết.
- Được chẩn đoán UTPKTBN có di căn não.
- Không có thông tin theo dõi sau điều trị.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang hồi cứu kết hợp tiến cứu.
2.2.2. Cỡ mẫu: Được tính theo công thức:


17

Trong đó:
n: cỡ mẫu
Z: Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 (Z = 1,96)
α: mức ý nghĩa thống kê (α = 0,05)
p: tỷ lệ đáp ứng với phác đồ tương tự lấy từ nghiên cứu khác
(p =0,718) [6]
∆ = p × , với  là hệ số tương đối, chọn  =0,2
Chúng tôi tính ra cỡ mẫu tối thiểu là 40 bệnh nhân. Dự kiến thu thập

khoảng 46 bệnh nhân.
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu:
- Đối với nhóm bệnh nhân hồi cứu: Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án
nghiên cứu dựa trên hồ sơ bệnh án.
- Đối với nhóm bệnh nhân tiến cứu: Thu thập thông tin nghiên cứu bằng
khám lâm sàng, theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị.
- Đánh giá thời gian sống thêm bằng gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại và
đánh giá kết quả điều trị theo mẫu in sẵn hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia
đình bệnh nhân qua điện thoại.
2.3. Các bước tiến hành
2.3.1. Thu thập thông tin hành chính
- Thông tin chung:
 Tên
 Tuổi phân thành các nhóm <=60, >60.
 Giới: Nam, nữ
 Số hồ sơ bệnh án
 Một số thông tin khác: nghề nghiệp, địa chỉ liên lạc, số điện thoại.
 Tiền sử hút thuốc


18

2.3.2. Thu thập thông tin trước điều trị duy trì Pemetrexed
 Số chu kì đã điều trị bước 1
 Toàn trạng: Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG
+0: Hoạt động bình thường.
+1: Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đi lại được và làm được việc nhẹ.
+ 2 :Đi lại được nhưng không làm được các việc, hoàn toàn chăm sóc
được bản thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian.
+ 3: Chỉ chăm sóc bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian.

+ 4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn.
 Triệu chứng cơ năng: Ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở,
đau ngực.
 Triệu chứng + hội chứng khác: đau ngực, đau xương khớp, ngón tay
dùi trống, vú to, sốt, sút cân, không có triệu chứng.
 Triệu chứng toàn thân: Mệt mỏi, sốt, gầy sút cân.
Triệu chứng thực thể:



+ Đặc điểm hạch thượng đòn.
+Khám hô hấp: phát hiện tình trạng bệnh lý của phổi, dịch màng phổi.
+ Khám tim mạch: phát hiện các bệnh lý của tim.
+ Khám bụng: phát hiện gan to, các khối bất thường
*Cận lâm sàng:
 X quang phổi, CT, siêu âm ổ bụng: tiến hành trước và sau 2, 4, 6 … đợt
điều trị
+ Xác định vị trí u, kích thước u
+ Xác định vị trí, kích thước hạch trên phim
+ Xác định di căn
+ SPECT phổi, PET-CT nếu có điều kiện.
+ Xạ hình xương, MRI…


19

 Các xét nghiệm thường quy trước điều trị: công thức máu, sinh hóa
(ure, creatinine, GOT, GPT…) trước mỗi đợt điều trị.
 Xét nghiệm chỉ điểm khối u: CEA, Cyfra 21-1 trước mỗi đợt điều trị
góp phần theo dõi điều trị.

2.3.3. Điều trị duy trì pemetrexed
Bệnh nhân sau khi được điều trị 4- 6 chu kì pemetrexed- cisplatin đạt
được kiểm soát bệnh, được chuyển sang điều trị duy trì pemetrexed.
Cách truyền: Pemetrexed
+ Pemetrexed 500 mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1
Chu kỳ 21 ngày
Bệnh nhân được điều trị duy trì liên tục đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất
hiện tác dụng phụ không thể chấp nhận được.
- Cách truyền
+ Pemetrexed được pha với 100ml nước muối sinh lý NaCl 0,9% truyền
tĩnh mạch trong 10 phút.
+ Bổ sung 5 liều acid folic hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa acid folic
(350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp tục
uống trong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng.
+ Tiêm tĩnh mạch vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều
pemetrexed đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày
với pemetrexed).
Bệnh nhân được điều trị với các thuốc chống nôn odansetron 8mg/ống, 3
ống/ngày trước và sau truyền hóa chất hoặc palonosetron 0,25mg x 1 ống
tiêm tĩnh mạch trước truyền hóa chất 30 phút. Tùy theo mức độ nôn của bệnh
nhân có thể bổ sung thêm thuốc chống nôn, thuốc an thần khi cần thiết. Bệnh
nhân được truyền hỗ trợ thêm các thuốc bổ gan, truyền bổ sung dịch đạm,
điện giải khi nôn nhiều hoặc thể trạng yếu, ăn uống kém.
Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận
lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều thuốc cho thích hợp.


20

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu sau mỗi 2 đợt điều trị đều được đánh giá

đáp ứng, nếu bệnh tiến triển hay không chịu được tác dụng phụ ở bất kỳ thời
điểm nào sẽ chuyển điều trị triệu chứng, còn lại sẽ điều trị đến khi bệnh tiến
triển nặng.
2.3.4. Đánh giá kết quả điều trị
Đánh giá đáp ứng
Đánh giá đáp ứng sau mỗi 2 đợt hoặc khi bệnh nhân có dấu hiệu nghi
ngờ bệnh tiến triển.
+ Đáp ứng cơ năng: sự thuyên giảm các triệu chứng cơ năng trên lâm sàng.
+ Đáp ứng thực thể: đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST [25], chia làm 4
mức độ dựa vào khám lâm sàng và cận lâm sàng.
 Đáp ứng hoàn toàn: Tất cả các tổn thương tan hoàn toàn.
 Đáp ứng một phần: Giảm trên 30% tổng kích thước của các tổn
thương đích (dưới 5 tổn thương/cơ quan và tối đa 10 tổn thương
có thể đo lường được với đường kính dài nhất và thuận lợi cho
việc đánh giá một cách chính xác) + tổn thương không phải
đích: không tiến triển. Hoặc tổn thương đích tan hoàn toàn + tổn
thương không đích không tan hoàn toàn, không tiến triển.
 Bệnh ổn định: Tổn thương đích giảm dưới 30% hoặc tăng không quá
20% tổng kích thước + tổn thương không đích: không tiến triển.
 Bệnh tiến triển: Tăng trên 20% tổng kích thước của các tổn
thương đích hoặc xuất hiện thêm tổn thương mới và hoặc tổn
thương không đích tiến triển.
 Tỷ lệ kiểm soát bệnh bao gồm đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một
phần và bệnh ổn định.
Đánh giá thời gian sống thêm