ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHÁC đồ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN của PHỔI GIAI đoạn IV tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI
GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI
GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Chuyên ngành : Ung Thư

Mã số

: 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Vũ Hồng Thăng
2. TS.BS. Phạm Văn Thái

HÀ NỘI – 2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BN

: Bệnh nhân

CLVT

: cắt lớp vi tính

MRI

: Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)

RECIST

: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)

UTP

: Ung thư phổi

UTPKPTBN

: Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

WHO

: World Health Orgnization
(Tổ chức Y tế thế giới)

EGFR

: Epidermal Growth Factor Receptor

PS

: Performance Status (chỉ số toàn trạng)


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ...............................................................................3
1.1.1. Dịch tễ học............................................................................................................3

1.1.2. Các yếu tố nguy cơ...............................................................................................4
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng.......................................................................5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng .....................................................................................5
1.2.2. Cận lâm sàng .......................................................................................................7
1.2.3. Chẩn đoán xác định..............................................................................................9
1.3. Chẩn đoán giai đoạn....................................................................................................9
1.4. Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV...................12
Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV:.........................12
1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển.........................................................................12
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển.................................................12
Hóa trị...........................................................................................................................13
Điều trị đích..................................................................................................................13
Trong những năm gần đây, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật trong Y sinh học,
đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị ung thư phổi nói chung, trong đó có ung thư
phổi không phải tế bào nhỏ. Đặc biệt, trong lĩnh vực sinh học phân tử, các nhà khoa
học đã tìm ra các thuốc mới, tác động vào các phân tử đặc hiệu mà các phân tử này
cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u. Phương pháp này còn được
gọi là điều trị đích.........................................................................................................13
Điều trị miễn dịch.........................................................................................................13
Hiện nay, điều trị ung thư theo liệu pháp miễn dịch là bước đột phá vượt bậc được áp
dụng trong trị liệu bệnh ung thư phổi. Liệu pháp miễn dịch ung thư (Cancer
Imunotherapy), đây là kỹ thuật kích thích hệ thống miễn dịch của người bệnh để tấn
công lại các tế bào, khối u ác tính................................................................................13
1.5.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả phác đồ pemetrexed –
carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV......................................................13
1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu.........................................................................14
1.6.1. Pemetrexed.........................................................................................................14
1.6.2. Carboplatin.........................................................................................................15

.........................................................................................................................17

CHƯƠNG 2....................................................................................................18
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................18
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................................18
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu..............................................................18
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..............................................................................................18
2.2. Phương pháp nghiên cứu...........................................................................................18


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang hồi cứu kết hợp tiến cứu........................18
2.2.2. Cỡ mẫu: Được tính theo công thức: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho việc
ước tính một tỷ lệ:........................................................................................................18
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.............................................................................19
2.2.4. Các bước tiến hành.............................................................................................19
2.3. Phân tích và xử lí số liệu...........................................................................................24
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.........................................................................................24

CHƯƠNG 3....................................................................................................25
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................25
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng..........................................................................25
3.1.1. Tuổi và giới.........................................................................................................26
3.1.2. Tình trạng hút thuốc...........................................................................................26
3.1.3. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS.................................................26
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng.........................................................................................26
3.1.5. Cận lâm sàng......................................................................................................27
3.2. Kết quả điều trị của phác đồ pemetrexed – carboplatin trên bệnh nhân ung thư biểu
mô tuyến của phổi giai đoạn IV.......................................................................................29
3.2.1. Đáp ứng điều trị..................................................................................................29
3.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ pemetrexed – car boplatin...........32
3.3.1. Trên hệ tạo huyết................................................................................................32
3.3.2. Ngoài hệ tạo huyết..............................................................................................32

CHƯƠNG 4....................................................................................................33
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................33
4.1. Bàn luận về các đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu...............................................33
4.2. Bàn luận về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed-Carboplatin.....................................33
4.3. Bàn luận về tác dụng không mong muốn của phác đồ Pemetrexed-Carboplatin......33

DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................33
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................33
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1



DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh..............................................................12
Bảng 2.1: Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO.....................22
Bảng 3.1. Tình trạng hút thuốc....................................................................26
Bảng 3.2. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS.......................26
Bảng 3.3. Lý do vào viện...............................................................................26
Bảng 3.4. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện. . .27
Bảng 3.5. Triệu chứng lâm sàng...................................................................27
Bảng 3.6. Đặc điểm vị trí tổn thương u nguyên phát.................................27
Bảng 3.7. Kích thước khối u nguyên phát...................................................28
Bảng 3.8. Tình trạng khối u theo T..............................................................28
Bảng 3.9. Tình trạng di căn hạch.................................................................29
Bảng 3.10. Tình trạng di căn xa...................................................................29
Bảng 3.11. Phương pháp lấy bệnh phẩm.....................................................29
Bảng 3.12. Số chu kỳ hóa chất......................................................................29
Bảng 3.13. Đáp ứng cơ năng.........................................................................30

Bảng 3.14. Đáp ứng thực thể........................................................................30
Bảng 3.15. Tình trạng đáp ứng theo chỉ số toàn trạng...............................30
Bảng 3.16. Tình trạng đáp ứng theo nhóm tuổi..........................................30
Bảng 3.17. Tình trạng đáp ứng theo giới.....................................................31
Bảng 3.18. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết / tổng số BN. 32
Bảng 3.19. Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết / tổng
số BN...............................................................................................................32


DANH MỤC BIÊU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi
(tính trên 100.000 dân) tại các khu vực trên thế
giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)...........................3
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân theo giới............26
Biểu đồ 3.2. Phân loại bệnh nhân theo nhóm
tuổi...................................................................26
Biểu đồ 3.3. Vị trí u phải hoặc trái trên CLVT. .27
Biểu đồ 3.4. Vị trí u trung tâm hay ngoại vi trên
CLVT.................................................................27

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Công thức hóa học và dạng đóng gói
của Pemetrexed............................................14
Hình 1.2. Công thức hóa học và hình ảnh đóng
gói của Carboplatin.......................................16


1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi nguyên phát (ung thư phế quản) thường gọi tắt là ung thư phổi
(UTP) là khối u ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản tận, phế nang
hoặc từ các tuyến phế quản [1].
Ước tính đến năm 2020, số ca mắc mới ung thư phổi cả hai giới tại Việt Nam
là hơn 34.000 ca [2]. Bệnh không chỉ ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe tính
mạng của người bệnh vì đa số bệnh nhân đều được chẩn đoán ở giai đoạn muộn mà
còn làm ảnh hưởng đến kinh tế của gia đình bệnh nhân cũng như xã hội. Ung thư
phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới, và có xu hướng
ngày càng gia tăng .
Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm chính
là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó UTPKTBN
chiếm khoảng 80 – 85%. Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất phong phú, nhưng
giai đoạn đầu ung thư phổi thường diễn biến âm thầm, biểu hiện kín đáo. Khi có
biểu hiện lâm sàng thì đa số bệnh đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị
triệt căn [3], [4].
Biện pháp điều trị chính đối với UTPKTBN giai đoạn di căn xa là điều trị
toàn thân. Cho đến nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị nhóm bệnh nhân
này nhưng hóa chất vẫn đóng vai trò quan trọng trong điều trị UTP, đặc biệt ở
những BN không biết hoặc có tình trạng đột biến gen EGFR âm tính, ALK âm tính,
ROS 1 âm tính và PDL1 âm tính
Các Platium (bao gồm các Carboplatin, Cisplatin) là thuốc cơ bản trong
phác đồ hóa chất điều trị UTPKTBN. Theo nhiều nghiên cứu, Carboplatin có tác
dụng phụ ít hơn Cisplatin. Pemetrexed là một thuốc kháng folate thế hệ sau, có hiệu
lực mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặc
raltitrexed [5], [6].
Hiện nay, đã có một số báo cáo về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed –
carboplatin, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả cũng như mức
độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị bước 1 UTPKTBN

2
giai đoạn muộn tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai. Vì
vậy, chúng tôi tiến hành làm đề tài này nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá đáp ứng phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trong điều trị bước
một bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV
2. Nhận xét một số tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ
Pemetrexed – Carboplatin.


3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong vài
thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7]. UTP là loại ung thư đứng
hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Năm 2002, trên thế giới có
khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc UT, đến năm
2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400 người
chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 34/100.000 dân và ở
nữ là 13,5/100.000 dân [7].

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân)
tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)


4
Tại Việt Nam ghi nhận cho thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới. Tại thành
phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là

26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân ở nam và
12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã
tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên 39,5/100.000 dân giai đoạn
2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên 10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004
ở nữ [1], [8, 73–80].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính gây UTP. 90% trường hợp UTP
có liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy cơ
tăng lên 10 – 20 lần. Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung thư, nguy cơ ung
thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng
5 – 20 lần, trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) và ung thư biểu
mô tế bào lớn tăng 2 – 5 lần so với những người không hút thuốc [9].
- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40. Phần
lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 – 65. Đây là
nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [10].
- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ là 4/1.
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá: Do chất thải môi trường,
chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon, các yếu
tố hóa học.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các
viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì .
- Yếu tố gen trong UTP: Những bất thường di truyền học trong UTP rất đa
dạng. Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật
là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Ngoài ra, đột biến gen p53 gặp ở 60% BN
UTKPTBN. Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen KRAS, EGFR…
đang được nghiên cứu để áp dụng những phương pháp điều trị mới trong
UTPKTBN [1], [11], [9].


5

1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh thường
không có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các trường hợp khối u
xuất phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5% – 10% bệnh nhân UTP không có biểu
hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám sức khỏe hoặc đến viện
vì một bệnh khác và được chụp X quang phát hiện bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP
được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú:
• Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
• Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
• Các hội chứng cận u
• Các biểu hiện di căn xa
• Các triệu chứng toàn thân [1], [10], [11].
1.2.1.1. Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% số
bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi
tắc nghẽn, đã di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi.
- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm thành
dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần.
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai đoạn
rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.
- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường tăng
dần. Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽn
khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc ở bệnh
nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo...
- Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u chèn
ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các bệnh nhân bị áp xe phổi
nên được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không.

6

1.2.1.2. Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
- Khàn tiếng.
- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị.
- Khó nuốt hoặc nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản.
- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí
quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.
- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối thường gặp của
UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên
phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, các
tĩnh mạch cổ và ngực giãn.
- Hội chứng Pancoast – Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng
da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn
ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa
mặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh
vùng cổ.
- Tràn dịch màng phổi, màng tim.
- Viêm bạch huyết lan tỏa.
1.2.1.3. Các hội chứng cận u
- Hội chứng tăng canxi huyết
- Hội chứng hạ natri máu ác tính
- Hội chứng tăng tiết ACTH
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u
- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa.
- Hội chứng huyết học
1.2.1.4. Các biểu hiện di căn xa
- Di căn não.

- Di căn xương.


7
- Di căn gan.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy, ruột,
buồng trứng và tuyến giáp.
1.2.1.5. Các biểu hiện toàn thân
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: Chụp X quang phổi chuẩn có
vai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như phân biệt tính chất lành tính hay ác
tính của một tổn thương. Chụp X quang phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin quan
trọng như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương. Tuy nhiên, khó
xác định được khối u nằm ở thuỳ sau, thùy giữa hay những hạch cạnh rốn phổi di
căn. Phim X quang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước ≥ 1cm.
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc, sự
phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung thất, di căn
xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh [12].
- Chụp cộng hưởng từ: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging –
MRI) được chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là di căn não, các tổn thương ở đỉnh
phổi hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn. Trong các trường hợp này, MRI
có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho
thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá đường kính khối u ở
trung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác định những khối u phổi ngoại vi [15].

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng
1.2.2.2. Chẩn đoán Y học hạt nhân


8
- Chụp PET/ CT: Là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch, các
di căn xa mà không phát hiện được bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh qui
ước. Tuy nhiên, PET/CT bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo đường và đánh
giá di căn não.
- Xạ hình xương bằng máy SPECT
Giúp phát hiện các tổn thương di căn xương, kể cả những tổn thương mà trên
chẩn đoán hình ảnh (X quang, CT) chưa thấy, đánh giá được toàn bộ hệ thống
xương của cơ thể. Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được chính xác,
lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp.
1.2.2.3. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho phép
quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u
tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn.
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học
Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thể sinh
thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của
CLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật.
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 2014 [3] [4]:
- Ung thư biểu mô tuyến
- Ung thư biểu mô tế bào vảy
- Ung thư biểu mô tế bào lớn
- Ung thư biểu mô tuyến vảy
- U thần kinh nội tiết
- Ung thư biểu mô đa hình
- Ung thư biểu mô tế bào thoi

- Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ
- Ung thư biểu mô sarcom
- U nguyên bào phổi
- Các u không phân loại và u khác.
1.2.2.5. Tế bào học


9
Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP, nhưng ít
giá trị do không phân loại được mô bệnh học: Chọc hút tế bào hạch, chọc dò dịch
màng phổi xét nghiệm tế bào, xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong dịch tiết phế
quản.
1.2.2.6. Xét nghiệm sinh học phân tử
Các kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp xác định tình
trạng đột biến gen trong UTP (EGFR, ALK, ROS 1, BRAF,…), từ đó giúp lựa chọn
các biện pháp điều trị địch phù hợp.
1.2.2.7. Xét nghiệm khác
- Chỉ điểm u như SCC, CEA, Cyfra 21-1: Có giá trị trong tiên lượng và theo
dõi nhưng không đặc hiệu.
- Xét nghiệm PDL1: Điều trị miễn dịch là xu hướng mới hiện nay trong điều
trị ung thư trong đó có UTPKTBN. Các nghiên cứu cho thấy Pembrolizumab được
chứng minh có hiệu quả trong điều trị UTPKTN bước 1 có xét nghiệm PDL1 dương
tính ≥ 50%.
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu.
1.2.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng, cân lâm sàng, trong đó mô
bệnh học là tiêu chuẩn vàng xác đinh ung thư phổi và giúp chẩn đoán typ mô bệnh
học [1, 164].
1.3. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010:

T: khối u nguyên phát
Tx:

Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết
hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc
nội soi phế quản

T0:

Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis

Ung thư tại chỗ

T1:

Khối u ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi,
không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy
khi thăm khám bằng nội soi:


10
T1a:

Khối u ≤ 2cm

T1b:

2cm < khối u ≤ 3cm

T2:

3cm < khối u ≤ 7cm hoặc u có bất kì một trong các dấu hiệu sau:
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới
vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

T3:

T2a:

3cm < khối u ≤ 5cm

T2b:

5cm < khối u ≤ 7cm

Khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành phần
sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ hoành,
thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối
u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc
khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có
một hay vài nhân UT nằm rải rác trong cùng thùy phổi

T4:

Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành phần
sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt

ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân UT rải rác ở
thùy phổi khác cùng bên [1], [13].

N: Hạch vùng
Nx:

Hạch vùng không xác định được

N0:

Không có di căn hạch vùng

N1:

Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng
bên, hạch trong phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường
xâm lấn trực tiếp

N2:

Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N3:

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn [1], [13].

M: Di căn
Mx:

Không đánh giá được di căn


11
M1a:

Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch màng
phổi, màng tim ác tính

M1b:

Di căn xa.


12
Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh
T/M
T1
T2
T3 > 7cm
T3 (xâm nhập)
T4 (nốt cùng thuỳ)
T4 (xâm lấn)
M1 (cùng bên)
T4 (TDMP)
M (đối bên)
M (xa)

T/M
T1a

T1b
T2a
T2b
T3

T4
M1a
M1b

N0
Ia
Ia
Ib
IIa
IIb
IIb
IIb
IIIa
IIIa
IV
IV
IV

N1
IIa
IIa
IIa
IIb
IIIa
IIIa

IIIa
IIIa
IIIa
IV
IV
IV

N2
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
IV
IV
IV

N3
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb

IIIb
IV
IV
IV

1.4. Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV
Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, xạ trị, và các phương pháp
điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong đó điều trị
bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ
có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được. Liệu
pháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vận dụng tối đa để tăng sống thêm cho
các bệnh nhân UTP. Điều trị trúng đích là chiến lược mới trong điều trị UTP hiện
nay. Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh.
Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV:
- Phẫu thuật không được chỉ định trong giai đoạn này.
- Hóa chất có platinum kết hợp với pemetrexed, paclitaxel, gemcitabine,
docetaxel, vinorelbine. Điều trị hóa chất bước 2 với docetaxel, pemetrexed, hay
erlotinib đều có tác dụng cải thiện thời gian sống thêm với bệnh nhân có thể trạng tốt.
- Điều trị đích với thuốc ức chế tyrosin kinase ở nhóm bệnh nhân có đột
biến EGFR.
- Xạ trị có tác dụng tốt để giảm nhẹ triệu chứng của bệnh. Trường hợp di căn
não đơn độc có thể phẫu thuật cắt bỏ nhân di căn sau đó xạ trị toàn não. Nếu di căn
não đa ổ nên được cân nhắc điều trị xạ trị toàn não [1], [10], [17].
1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển


13
Hóa trị
Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã được

nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và được tổng kết
lại ở các phân tích gộp. Một số kết luận được đưa ra:
- Phác đồ gồm ba loại hóa chất không những không cải thiện thời gian sống
thêm mà còn có nhiều tác dụng không mong muốn so với phác đồ gồm hai loại
hóa chất.
- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có platinum.
Platium kết hợp với pemetrexed, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine
giúp cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng có tác dụng không mong
muốn khác nhau.
- Riêng pemetrexed có tác dụng tốt hơn đối với UTP có mô bệnh học không
phải tế bào vảy so với các loại hóa chất khác.
Điều trị đích
Trong những năm gần đây, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật trong Y
sinh học, đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị ung thư phổi nói chung, trong đó có
ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Đặc biệt, trong lĩnh vực sinh học phân tử, các
nhà khoa học đã tìm ra các thuốc mới, tác động vào các phân tử đặc hiệu mà các
phân tử này cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u. Phương pháp
này còn được gọi là điều trị đích.
Điều trị miễn dịch
Hiện nay, điều trị ung thư theo liệu pháp miễn dịch là bước đột phá vượt bậc
được áp dụng trong trị liệu bệnh ung thư phổi. Liệu pháp miễn dịch ung thư (Cancer
Imunotherapy), đây là kỹ thuật kích thích hệ thống miễn dịch của người bệnh để tấn
công lại các tế bào, khối u ác tính.
1.5.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả phác đồ pemetrexed –
carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV
Masaru Ito, Nobuyuki Horita và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao gồm 285
bệnh nhân. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ trung bình và tỷ lệ sống thêm không tiến triển
là 14,9 tháng (khoảng tin cậy 95% [95% CI], 12,0–18,4) và 5,4 tháng (95% CI, 4,5–

14
6,4), tương ứng. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 34,0% (KTC 95%, 27,5–40,5). Các tác
dụng phụ về huyết học như giảm bạch cầu trung tính (≥ grade 3; 48,3%; 95% CI,
40.1–56.6), giảm tiểu cầu (≥ grade 3; 27.9%; CI 95%, 15.8–39.9) và thiếu máu (≥
grade 3; 17.1% 95% CI, 8,3-25,8) thường xuyên được quan sát thấy. Tuy nhiên,
giảm bạch cầu do sốt (6,8%; CI 95%, 0,2-13,3), buồn nôn (≥ grade 3; 0%; 95% CI,
0,0-4,4%) và tử vong liên quan đến điều trị (0,6%; CI 95%, 0– 5,4%) là hiếm [6].
Có nhiều bài báo cáo về điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed + Carboplatin
ở bệnh nhân UTPKTBN loại biểu mô tuyến cho đáp ứng tốt (GS.TS. Mai Trọng
Khoa, PGS.TS. Phạm Cẩm Phương, TS.Phạm Văn Thái - Trung tâm Y học hạt nhân
và ung bướu Bạch Mai)[18].
1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.6.1. Pemetrexed

Hình 1.1. Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed
• Chỉ định:
- UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di căn, không phải tế bào vảy dùng kết
hợp với platinum hoặc dùng đơn độc như liệu pháp thay thế (phác đồ bước 2) hoặc
điều trị duy trì
- U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa hóa trị (kết
hợp platinum) [19].
• Cách dùng và liều dùng:
- Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2 lần/ngày vào
ngày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed.


15
- Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa acid
folic (350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp tục uống
trong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng.

- Tiêm tĩnh mạch vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều pemetrexed đầu
tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày với pemetrexed).
- Phối hợp carboplatin : Ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền tĩnh
mạch pemetrexed trong 10 phút liều 500 mg/m2 diện tích da, khoảng 30 phút sau,
tiêm truyền carboplatin trong 2 giờ AUC = 5. Chống nôn và bù nước trước và/hoặc
sau tiêm truyền carboplatin [5], [6], [20].
• Chống chỉ định:
Mẫn cảm với thành phần thuốc. Ngừng cho con bú trong khi điều trị với
pemetrexed.
• Thận trọng:
Độ thanh thải creatinin < 45mL/phút, trẻ em và thiếu niên < 18 tuổi: không
khuyến cáo. Bệnh nhân bị mất nước, tăng huyết áp, đái tháo đường, có yếu tố nguy
cơ tim mạch từ trước, điều trị tia xạ, suy thận, có thai, lái xe, vận hành máy móc.
• Tác dụng không mong muốn:
- Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm Hb, giảm tiểu cầu.
- Viêm kết mạc, ban, rụng tóc.
- Tiêu chảy, viêm miệng, họng, nôn, buồn nôn, chán ăn, táo bón, khó tiêu, mệt
mỏi, mất nước.
- Bệnh thần kinh cảm giác, loạn vị giác.
- Tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin.
• Tương tác thuốc:
Thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin,
cyclosporin, probenecid, penicillin, NSAID (liều cao), aspirin, thuốc uống
chống đông.
1.6.2. Carboplatin


16

Hình 1.2. Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin

• Đặc tính:
- Là một phức chất hữu cơ chứa platin, nó là thuốc chống ung thư gây độc
tế bào
- Carboplatin tạo thành liên kết chéo trong cùng một sợi hoặc giữa hai sợi của
phân tử ADN, làm thay đổi cấu trúc của ADN, nên ức chế sự tổng hợp của ADN.
Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ phân chia tế bào.
- Do sự hình thành dạng thuốc hoạt hóa và gắn kết với DNA tương đối chậm
nên tác dụng của nó không mãnh liệt như cisplatin, độc tính của thuốc, nhất là với
thận ít nghiêm trọng hơn so với Cisplatin
- Đường thanh thải chính đối với Carboplatin là qua thận. Carboplatin thường
được ưa dùng đối với người bệnh bị suy thận, hoặc có nguy cơ cao bị nhiễm độc tai
hoặc thần kinh
• Chỉ định:
- Ung thư phế quản phổi.
- Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang).
- Ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng.
• Liều dùng và cách dùng:
- Carboplatin 10mg/ml chỉ dùng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch, sử dụng
dung dịch 0.5 mg/ml Carboplatin trong dung dịch đẳng trương
- Liều dùng (mg) = AUC (mg/ml-phút) x GFR(ml/phút) + 25 [21].Trong đó
AUC là diện tích dưới đường cong hàm lượng trong huyết tương phụ thuộc vào thời
gian và GFR là tốc độ lọc của cầu thận


17
- AUC phải là 6-8 mg/ml-phút ở những bệnh nhân lần đầu tiên được điều trị
chỉ bằng Carboplatin và 4-6 mg/ml ở những bệnh nhân trước đây đã được điều trị.
Nếu Carboplatin được dùng kết hợp cùng các thuốc khác ở những bệnh nhân trước
đây chưa được điều trị, giá trị AUC phải là 4-6 mg/ml-phút.
- Dung dịch đậm đặc được pha loãng trong dung dịch Glucose 5% để tiêm

truyền. Sau khi pha loãng dung dịch phải được dùng ngay, dung dịch còn thùy phải
hủy bỏ.
• Chống chỉ định:
- Những người dị ứng với carboplatin hoặc các thuốc có platinum
- Phụ nữ có thai cho con bú, bệnh nhân suy thận nặng
- Bệnh nhân bị ức chế tủy xương nặng (tiểu cầu < 100.000/ mm 3 và bạch cầu <
2000/mm3)
- Khối u chảy máu và các dạng mất máu nghiêm trọng khác
• Bảo quản:
Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2 – 8 độ C và tránh ánh sáng. Sau khi đã pha thành
dung dịch thì không để lại tủ lạnh vì thuốc sẽ bị kết dính trở lại. Nếu để nhiệt độ
phòng thì để được một giờ.
• Quá liều:
Khi dùng quá liều phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận, thính giác, công thức
máu. Nếu quá liều phải thẩm tách máu để tránh ngấm vào nhu mô thận.