ĐẶC điểm BỆNH học và sự bộc lộ của các dấu ấn hóa mô MIỄN DỊCH HEPPAR 1, ARGINASE 1, GLYPICAN 3, CK7, CK19 TRONG UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TH YN

ĐặC ĐIểM BệNH HọC Và Sự BộC Lộ
CủA CáC DấU ấN HóA MÔ MIễN DịCH
HEPPAR-1,
ARGINASE-1, GLYPICAN-3, CK7, CK19
TRONG UNG THƯ GAN NGUYÊN PHáT
Chuyờn ngnh : Khoa hc y sinh (Gii phu bnh)
Mó s

: 8720101

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. Trnh Tun Dng

H NI - 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AFP

: Alpha- fetoprotein

CA19-9

: Carbohydrate antigen 19-9

CEA

: Carcinoembryonic antigen

CK

: Cytokeratin

CK7

: Cytokeratin 7

CK19

: Cytokeratin 19

CT

: Cắt lớp vi tính ổ bụng có tiêm thuốc cản quang

HBsAg

: Kháng nguyên bề mặt virút viêm gan B

HBV

: Virut viêm gan B

HCV

: Virut viêm gan C

HepPar-1

: Hepatocyte Paraffin 1

HMMD

: Hóa mô miễn dịch

IG

: Thể phát triển nội ống

MF

: Thể khối

MRI

: Cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ

PAS

: Periodic Acid Schiff

PI

: Thể thâm nhiễm ống mật

UTBMTBG

: Ung thư biểu mô tế bào gan

UTBMTBG-ĐM

: Ung thư biểu mô tế bào gan- đường mật kết hợp

UTĐMTG

: Ung thư biểu mô đường mật trong gan

UTGNP

: Ung thư biểu mô gan nguyên phát

UTGXL

: Ung thư gan xơ dẹt


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................3
1.1. Giải phẫu và mô học gan................................................................................3
1.1.1. Sự hình thành và biệt hóa.......................................................................3
1.1.2. Tế bào gan..............................................................................................4

1.1.3. Tế bào biểu mô đường mật.....................................................................4
1.1.4. Tiểu thùy gan.........................................................................................5
1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô gan nguyên phát trên thế giới và Việt Nam.............5
1.2.1. Tình hình dịch tễ UTGNP trên thế giới..................................................5
1.2.2. Dịch tễ UTGNP tại Việt Nam.................................................................7
1.3. Ung thư biểu mô tế bào gan...........................................................................7
1.3.1. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan..................................................7
1.3.2. Mô bệnh học..........................................................................................9
1.3.3. Phân loại mô bệnh học.........................................................................14
1.4. Ung thư biểu mô đường mật trong gan.........................................................15
1.4.1. Chẩn đoán............................................................................................15
1.4.2. Mô bệnh học........................................................................................16
1.4.3. Phân loại mô bệnh học.........................................................................18
1.5. Ung thư biểu mô tế bào gan- đường mật kết hợp.........................................18
1.5.1. Ung thư tế bào gan- đường mật kết hợp, típ cổ điển............................18
1.5.2. Ung thư tế bào gan- đường mật kết hợp với đặc điểm tế bào gốc........19
1.6. Chẩn đoán phân biệt UTBMTBG, UTĐMTG và UTBMTBG-ĐM.............20
1.7. Một số yếu tố tiên lượng..............................................................................21
1.7.1. Đặc điểm mô bệnh học của khối u.......................................................21
1.7.2. Alpha-fetoprotein.................................................................................22
1.7.3. Hóa mô miễn dịch................................................................................22
1.8. Một số dấu ấn hóa mô miễn dịch..................................................................22
1.8.1. HerPar-1...............................................................................................22


1.8.2. Arginase-1............................................................................................24
1.8.3. Glypican-3............................................................................................24
1.8.4. Cytokeratin 7 và cytokeratin 19...........................................................26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................28
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.................................................................28

2.2. Thiết kế nghiên cứu......................................................................................28
2.3. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................28
2.3.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.............................................................................28
2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ...............................................................................28
2.4. Chọn mẫu.....................................................................................................29
2.5. Biến số và chỉ số..........................................................................................30
2.6. Phương pháp thu thập số liệu.......................................................................31
2.6.1. Quy trình lấy mẫu................................................................................31
2.6.2. Kiểm định kết quả mô bệnh học...........................................................32
2.7. Phương pháp quản lý, xử lí, phân tích số liệu...............................................32
2.8. Sai số và hạn chế sai số trong nghiên cứu....................................................33
2.8.1. Các sai số có thể gặp............................................................................33
2.8.2. Hạn chế sai số......................................................................................33
2.9. Đạo đức nghiên cứu.....................................................................................33
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ.....................................................................34
3.1. Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu....................................................34
3.2. Mô bệnh học và sự bộc lộ các dấu ấn HMMD.............................................36
3.2.1. Phân loại mô bệnh học.........................................................................36
3.2.2. Tỷ lệ các dấu ấn hóa mô miễn dịch......................................................37
3.3. Mối liên quan giữa dấu ấn hóa mô miễn dịch và mô bệnh học.....................40
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...................................................................44
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..........................................................................................44
KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU
TÀI LIỆU THAM KHẢO


PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Biến số và chỉ số thông tin chung............................................................30

Bảng 2.2. Biến số, chỉ số mục tiêu 1........................................................................30
Bảng 2.3. Biến số, chỉ số mục tiêu 2: Độ nhạy, độ đặc hiệu của dấu ấn HepPar-1. .31
Bảng 3.1. Tỉ lệ phân bố theo nhóm tuổi...................................................................34
Bảng 3.2. Tỷ lệ phân bố theo giới............................................................................34
Bảng 3.3. Nồng độ AFP...........................................................................................35
Bảng 3.4. Kích thước khối u....................................................................................35
Bảng 3.5. Tỷ lệ viêm gan B, C................................................................................35
Bảng 3.6. Tỷ lệ các típ mô bệnh học........................................................................36
Bảng 3.7. Số lượng khối u trên đại thể....................................................................36
Bảng 3.8. Tỷ lệ các típ mô bệnh học của UTBMTBG-ĐM.....................................36
Bảng 3.9. Tỷ lệ xâm nhập mạch..............................................................................37
Bảng 3.10. Tỷ lệ di căn hạch...................................................................................37
Bảng 3.11. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HepPar-1, Arginase-1, Glypican-3.........................37
Bảng 3.12. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn CK7, CK19............................................................38
Bảng 3.13. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD............................................................38
Bảng 3.14. Độ nhạy và độ đặc hiệu của dấu ấn HepPar-1, Arginase-1, Glypican-3 39


Bảng 3.15. Độ nhạy và độ đặc hiệu của dấu ấn CK7, CK19...................................39
Bảng 3.16. So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu giữa các nhóm dấu ấn trong chẩn đoán
UTBMTBG............................................................................................40
Bảng 3.17. So sánh độ nhạy và độ đặc hiệu của các nhóm dấu ấn trong chẩn đoán
UTĐMTG...............................................................................................40
Bảng 3.18. Đối chiếu tỷ lệ bộc lộ HepPar-1, Arginase-1, Glypican-3 và một số đặc
điểm lâm sàng, mô bệnh học..................................................................41
Bảng 3.19. Đối chiếu sự bộc lộ CK7, CK19 và một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học42
Bảng 3.20. Đối chiếu sự bộc lộ HepPar-1 và CK19 với một số đặc điểm lâm sàng,
mô bệnh học...........................................................................................43

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan.....................................................................12
Hình 1.2. UTBMTBG-ĐM với hai vùng biệt hóa tế bào gan và biểu mô đường mật....20


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô gan nguyên phát (UTGNP) (Primary liver carcinoma) là
bệnh phổ biến trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2018, UTGNP đứng hàng thứ
6 về tỷ lệ mắc và hàng thứ 4 về tỉ lệ tử vong. Năm 2018, ước tính có 841.000 trường
hợp mắc mới và 782.000 ca tử vong do ung thư gan (UTG) [1], tăng hơn so với năm
2012 (782.000 ca mắc mới và 745.000 trường hợp tử vong) [2].
Tại Việt Nam, theo thống kê của GLOBOCAN 2018, UTGNP là phổ biến nhất
về cả số ca mắc mới và tỉ lệ tử vong trong năm 2018, ước tính có tới 25.335 ca mắc
mới và 25.404 trường hợp tử vong [3]. Số trường hợp tử vong gần tương đương số
ca mắc mới do đa số các trường hợp phát hiện ở giai đoạn muộn, tiên lượng kém,
không thể phẫu thuật triệt căn.
UTGNP chủ yếu gồm ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG)
(Hepatocellular carcinoma) chiếm 75%-85%, ung thư đường mật trong gan
(UTĐMTG) (Intrahepatic cholangiocarcinoma) chiếm 10%-15% [1]. Ung thư biểu
mô tế bào gan- đường mật kết hợp (UTBMTBG-ĐM) chiếm tỉ lệ từ 1,3% đến
14,2% tùy nghiên cứu [4], [5], [6], [7], [8]. Sự phân biệt 3 thể bệnh trên là quan
trọng trên lâm sàng vì các cân nhắc điều trị khác nhau đối với UTBMTBG và
UTĐMTG, đặc biệt liên quan đến các lựa chọn ghép gan, phương pháp điều trị cắt
bỏ triệt căn, hóa trị liệu toàn thân và tiên lượng. Tỷ lệ UTBMTBG kém biệt hóa
khoảng 10,7- 17,7% trong số các bệnh nhân UTBMTBG [9], [10]. Mô bệnh học đặc
biệt là hóa mô miễn dịch (HMMD) giữ vai trò quan trọng trong chẩn đoán phân biệt
các trường hợp này với UTĐMTG và UTBMTBG-ĐM.
Hepatocyte Paraffin 1 (HepPar-1), Arginase-1, Glypican-3 là các dấu ấn của tế

bào gan thường được sử dụng trong chẩn đoán phân biệt UTBMTBG với UTĐMTG
và các khối u khác. Một số nghiên cứu cứu cho thấy độ nhạy của Arginase-1 từ 81%
đến 96%, tương tự hoặc cao hơn so với HepPar-1 (70% đến 84,1%) và Glypican-3


2

(54%). Arginase-1 đặc hiệu hơn HepPar-1 và Glypican-3, tuy nhiên có bộc lộ dương
tính trong một số ung thư biểu mô tuyến, như đường mật, tụy. Glypican-3 được báo cáo
độ nhạy 77% và độ đặc hiệu 96% trong chẩn đoán UTBMTBG, tuy nhiên Glypican-3
không nên được sử dụng đơn độc trong chẩn đoán [11]. Kết hợp Arginase-1 và
HepPar-1 và/hoặc Glypican-3 cho độ đặc hiệu tới 100% [12], [13], [14], [15].
Cytokeratin 7 (CK7) và cytokeratin 19 (CK19) bộc lộ trong tế bào biểu mô
đường mật và hầu như không ở tế bào gan, do đó CK7 và CK19 được sử dụng rộng
rãi để phân biệt UTĐMTG với UTBMTBG, và các di căn ung thư biểu mô tại gan.
Tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy có một tỷ lệ không nhỏ UTBMTBG dương
tính với CK7 và CK19 [11], [16]. Một số nghiên cứu khác đề xuất CK19 như một
yếu tố có giá trị tiên lượng cho UTBMTBG [16], [17], [18], [19].
Ở Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu cả về lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh
học của UTBMTBG hoặc UTĐMTG, nhưng còn ít thấy các nghiên cứu đánh giá sự
bộc lộ HepPar-1, Arginase-1, GLYPICAN-3, CK7, CK19 nhằm phân biệt UTBMTBG
kém biệt hóa và UTĐMTG, UTBMTBG-ĐM, và liên quan của các dấu ấn này với đặc
điểm lâm sàng. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm bệnh
học và sự bộc lộ của các dấu ấn hoá mô miễn dịch HepPar-1, Arginase-1, Glypican-3,
CK7, CK19 trong ung thư gan nguyên phát” với 2 mục tiêu sau:
1.

Mô tả mô đặc điểm bệnh học và sự bộc lộ các dấu ấn hoá mô miễn dịch
HepPar-1, Arginase-1, Glypican-3, CK7, CK19 ở bệnh nhân ung thư biểu
mô tế bào gan kém biệt hóa, ung thư biểu mô đường mật trong gan và ung

thư tế bào gan - đường mật kết hợp.

2.

Đối chiếu sự bộc lộ HepPar-1, Arginase-1, Glypican-3,
CK7, CK19 với lâm sàng và mô bệnh học ở bệnh nhân
ung thư biểu mô tế bào gan kém biệt hóa, ung thư
đường mật trong gan và ung thư tế bào gan - đường mật
kết hợp.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Giải phẫu và mô học gan
Gan là tạng đặc lớn nhất của cơ thể, nằm trong ổ bụng, trọng lượng trung bình
ở người lớn khoảng 1500g, kích thước đo ở vùng to nhất dài khoảng 25-30cm, rộng
trước sau 12-20cm và dày 6-10cm. Trọng lượng và kích thước gan còn thay đổi theo
tình trạng sinh lý và bệnh lý, gan nam giới thường nặng hơn gan nữ giới. Gan màu
đỏ nâu, trơn bóng, mật độ chắc nhưng dễ vỡ [20], [21].
1.1.1. Sự hình thành và biệt hóa
Gan gồm ba thành phần chính là tế bào gan, hệ thống đường mật và mạch
máu. Tế bào gan và tế bào biểu mô đường mật đều có nguồn gốc từ nội bì của ruột
trước, các thành phần khác có nguồn gốc từ vách ngăn ngang. Sự hình thành gan bắt
đầu từ cuối tuần thai thứ ba và tiếp tục trưởng thành đến sau khi sinh. Ban đầu các
bè gan dày 5-6 tế bào, sau đó giảm dần độ dày đến khi sinh, sau năm tuổi bè gan chỉ
gồm 1 tế bào. Các dây tế bào gan được gọi là bè Remak, hướng tập trung về tĩnh
mạch trung tâm. Số lượng tế bào gan lên tới 300 tỷ tế bào. Tuổi thọ thông thường

của tế bào gan là 150- 200 ngày, tế bào già chết theo chương trình. Tuổi thọ tế bào
được xác định bởi các yếu tố di truyền và ngoại cảnh [21].
Có ba cơ chế khác nhau để tái tạo gan là biệt hóa các tế bào gốc, tăng sinh các
tế bào bầu dục và phân chia của bản thân tế bào gan. Tăng sinh liên tục của tế bào
gan và biểu mô đường mật diễn ra ở quanh khoảng cửa, sau đó tế bào di chuyển dần
dần hướng tới tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy [21].
Tế bào bầu dục ở quanh ống mật nhỏ, đây là các tế bào nhỏ với nhân hình
trứng và bào tương ít. Tế bào gốc giữ số lượng ổn định trong suốt cuộc đời con
người, trong khi nguyên bào gan giảm dần số lượng theo tuổi và còn < 0,1% trong
gan bình thường ở người trưởng thành. Tế bào gốc gan biểu hiện cao dấu ấn CK19,


4

biểu hiện albumin thấp, không biểu hiện alpha-fetoprotein (AFP) và các gen đặc
hiệu của tế bào gan trưởng thành. Nguyên bào gan biểu hiện thấp CK19 và các gen
đặc hiệu của tế bào gan trưởng thành, biểu hiện cao albumin và biểu hiện rất cao
AFP – được coi là đặc điểm xác định của nguyên bào gan. Tế bào gan trưởng thành
thiếu hoàn toàn biểu hiện CK19, AFP, biểu hiện cao các gen của tế bào gan trưởng
thành [22]. Tế bào biểu mô đường mật bộc lộ dấu ấn CK7, CK19 [23].
1.1.2. Tế bào gan
Tế bào gan là những tế bào đa diện lớn, đường kính từ 20-30µm. Tế bào gan
có một nhân hình cầu với một hoặc vài hạt nhân rõ, khoảng 20-25% tế bào gan có
hai nhân. Sự thay đổi số lượng hình thái của nhân có thể hiện sự tăng hoạt động
hoặc do các yếu tố như tuổi, dinh dưỡng, bệnh lý. Một số tế bào có nhân chứa bộ
nhiễm sắc thể đa bội, đặc trưng bởi kích thước nhân lớn hơn, tỷ lệ thuận với mức
bội thể. Tăng số lượng tế bào đa bội được coi là giai đoạn tiền ung thư [21], [24],
[25]. Số lượng tế bào đa bội tăng theo tuổi [26]. Bào tương phong phú với nhiều
bào quan và thể vùi, liên quan đến hoạt động chức năng của gan. Thể vùi phổ biến
nhất ở người bình thường là glycogen, phân tán trong bào tương tế bào. Thể vùi

lipid xuất hiện dưới dạng các không bào mỡ, khác nhau về kích thước và số lượng,
chủ yếu tương ứng với lượng chất béo trung tính trong gan [27]. Ngoài ra còn thấy
các hạt sắc tố trong bào tương tế bào gan [21], [24], [25].
1.1.3. Tế bào biểu mô đường mật
Tế bào biểu mô đường mật có cùng nguồn gốc từ nội bì như tế bào gan.
Những vi quản mật rất nhỏ thông với nhau chen giữa các tế bào gan có thành được
tạo bởi màng bào tương tế bào gan. Các vi quản mật đổ vào ống Hering ở tiếp giáp
giữa các bè gan và khoảng cửa. Tùy thuộc kích thước của ống mật mà tế bào biểu
mô lót có đặc điểm mô học khác nhau, thường có nhân tròn đến bầu dục. Ống
Hering được lợp bởi một hàng biểu mô vuông thấp, tế bào này được coi là tế bào
gốc của gan. Ống mật quanh tiểu thùy có lòng rộng hơn ống Hering, lợp bởi biểu


5

mô vuông đơn. Ống mật quanh tiểu thùy đổ vào các ống gian tiểu thùy, lợp bởi biểu
mô trụ đơn, xung quanh có màng đáy và lớp áp xơ bọc ngoài. Các ống mật lớn có
thành ống gồm hai lớp là lớp niêm mạc với biểu mô trụ đơn có tế bào mâm khía,
lớp đệm có nhiều mạch máu và lớp áo xơ bên ngoài có nhiều sợi cơ trơn hướng
vòng. Trong lớp đệm có thể thấy các ống đơn chia nhánh gọi là tuyến mật [24].
1.1.4. Tiểu thùy gan
Tĩnh mạch trung tâm là một nhánh tận cùng của tĩnh mạch gan, chỉ được lót
bởi một lớp nội mô. Xen giữa các bè Remak là xoang mạch, vừa nhận máu từ động
mạch gan vừa nhận máu từ tĩnh mạch cửa, và dẫn máu tới tĩnh mạch trung tâm.
Thành mao mạch nan hoa được lót bởi tế bào nội mô và tế bào Kupffer. Tế bào
Kupffer là những tế bào lớn, hình sao, nhân hình bầu dục, có khả năng thực bào mạnh.
Khoảng cửa có các nhánh của tĩnh mạch cửa, của động mạch gan và một hay nhiều ống
mật. Tĩnh mạch cửa có lòng rộng, không đều, thành mỏng lợp bởi một lớp nội mô, phía
ngoài là một áo xơ chun mỏng. Động mạch gan hình tròn đều thành dày hơn với lớp cơ
tương đối dày, có thể thấy màng ngăn chun trong. Trên các lát cắt, tĩnh mạch gan có

thành mỏng, luôn mở rộng và xuất hiện đơn độc, dễ phân biệt với tĩnh mạch cửa ít
nhiều bị xẹp và luôn luôn có động mạch và ống mật đi kèm [20].
Các thùy gan được tạo thành bởi các tiểu thùy, là đơn vị cấu tạo và chức năng
của gan. Tiểu thùy gan cổ điển (Kiernan 1837) là một khối đa diện đường kính
khoảng 1-2mm, ranh giới giữa các tiểu thùy không rõ, chỉ phân cách nhau rõ rệt ở
khoảng cửa. Ở trung tâm mỗi tiểu thùy cổ điển là tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy, ở
góc tiểu là khoảng cửa. Tiểu thùy gan cổ điển là đơn vị giải phẫu dễ hình dung nhất.
1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô gan nguyên phát trên thế giới và Việt Nam
1.2.1. Tình hình dịch tễ UTGNP trên thế giới
Ung thư biểu mô gan nguyên phát (UTGNP) là phổ biến trên thế giới. Theo
báo cáo của Tổ chức ung thư toàn cầu GLOBOCAN năm 2018, ung thư gan đứng
hàng thứ 6 về tỷ lệ mắc và hàng thứ 4 về tỉ lệ tử vong ở cả hai giới, trong đó nam


6

gấp 2-3 lần nữ. Ước tính năm 2018 có 841.000 trường hợp mắc mới và 782.000
bệnh nhân tử vong do ung thư gan. Ung thư gan đứng thứ 5 trong số các ca ung thư
mắc mới ở nam giới với 596.000 ca (chiếm tỷ lệ 6,3%), đứng thứ 9 với 244.000 ca
(chiếm tỷ lệ 2,8%). Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng
thứ 2 (chỉ sau ung thư phổi) ở nam giới, và đứng hàng thứ 6 ở nữ giới (sau ung thư
vú, phổi, đại trực tràng, cổ tử cung và dạ dày) [1]. Số liệu này tăng hơn so với năm
2012 (782.000 ca mắc mới và 745.000 bệnh nhân tử vong) [2]. Tỷ lệ mắc ung thư
gan cao nhất ở một số quốc gia phía Bắc và Tây châu Phi (Ai Cập, Gambia, Guinea)
và Đông- Đông Nam Á ( Mông Cổ, Campuchia và Việt Nam) [1].
UTGNP chủ yếu gồm UTBMTBG chiếm 75%-85%, UTĐMTG đứng thứ 2
chiếm 10%-15% [1]. UTBMTBG-ĐM chiếm tỉ lệ từ 1,3% đến 14,2% tùy nghiên
cứu, do còn nhiều tranh cãi [4], [5], [6], [7], [8]. Tỷ lệ UTBMTBG kém biệt hóa
khoảng 10,7- 17,7% các bệnh nhân UTBMTBG [9], [10]. Sự khác biệt địa lý trong
tỷ lệ mắc và tử vong phản ánh sự khác biệt dịch tễ các yếu tố nguy cơ: viêm gan B,

C mạn tính và nhiễm aflatoxin ở các nước đang phát triển, hút thuốc và lạm dụng
rượu ở các nước phát triển. Ở hầu hết các khu vực có tỷ lệ UTBMTBG cao (Trung
Quốc, Đông Phi) yếu tố nguy cơ chính là nhiễm virut viêm gan B (HBV) mạn tính
và phơi nhiễm aflatoxin. Trong khi đó ở các nước khác (Nhật Bản, Ai Cập) nhiễm
virut viêm gan C (HCV) là nguyên nhân chính. Ở Mông Cổ, HBV và HCV, đồng
nhiễm HBV và HCV, virut viêm gan δ, cũng như lạm dụng rượu cùng đóng góp gây
nên tỷ lệ mắc cao hơn bất kỳ quốc gia nào khác [28]. Tỷ lệ béo phì đang gia tăng
được coi là một yếu tố góp phần vào tỷ lệ mắc UTBMTBG ngày càng tăng ở các
khu vực có tần suất mắc bệnh thấp [29].Tỷ lệ mắc UTĐMTG cũng phân bố theo
khu vực địa lý, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất được báo cáo ở khu vực châu Á (Thái Lan,
Lào, miền nam Trung Quốc và Hàn Quốc) nơi có tỷ lệ nhiễm sán lá gan cao [9]. Tỷ
lệ UTBMTBG có xu hướng gia tăng ở nhiều khu vực [28], [29], [30], [31].


7

1.2.2. Dịch tễ UTGNP tại Việt Nam
Việt Nam là một trong số các quốc gia có tỷ lệ mắc UTGNP cao nhất do nằm
trong vùng dịch tễ có tỷ lệ viêm gan cao. Theo thống kê của GLOBOCAN 2018, tại
Việt Nam UTGNP là ung thư phổ biến nhất về cả số ca mắc mới và tỉ lệ tử vong
trong năm 2018, ước tính có 25.335 ca mắc mới và 25.404 trường hợp tử vong. Tỷ
lệ mắc bệnh là 23,2/100.000 người ở cả hai giới, ở nam là 39,0/100.000 người và ở
nữ là 9,5/100.000 người. Trong đó nam giới chiếm 19.568 ca, cao gấp 3,4 lần ở nữ
giới với 5.767 ca. Ở nam giới UTGNP là đứng hàng đầu về số ca mắc mới, chiếm tỷ
lệ 21,5%, trong khi ung thư phổi chiếm 18,4%. Ở nữ giới số ca mắc mới UTGNP
đứng thứ 5 (sau ung thư vú, đại trực tràng, phổi và dạ dày) chiếm 7,8%. Tử vong do
UTGNP đứng đầu trong số các nguyên nhân tử vong do ung thư, chiếm 23,56%, tỷ
lệ tử vong là 23,2 trên 100.000 người [3].
Trong nghiên cứu của Trần Quế Sơn và Đỗ Tuấn Anh tại bệnh viện Việt Đức
giai đoạn từ 1/2010 đến 12/2014 trong các ca mổ u gan có 211 ca UTBMTBG

(chiếm 57%), và 38 ca UTĐMTG (chiếm 10,3%) [34]. Nghiên cứu của Nguyễn
Đình Song Huy và cộng sự tại bệnh viện Chợ Rẫy giai đoạn 2010-2016 có 24091
bệnh nhân chẩn đoán UTBMTBG. Trong đó có 81,8% số ca là nam giới, tuổi từ 4070 chiếm 72,4%. Mẫu nghiên cứu này bao gồm bệnh nhân tới từ 38 tỉnh thành miền
Trung và chủ yếu là miền Nam Việt Nam. Thành phố Hồ Chí Minh có 3830 ca
chiếm 15,89%, Tiền Giang có 1618 ca chiếm 6,72%, Đồng Nai 1567 ca chiếm
6,5%, An Giang có 1349 ca chiếm 5,6% [35]. Tại Việt Nam ít có nghiên cứu dịch tễ
của UTBMTBG-ĐM.
1.3. Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư biểu mô tế bào gan là khối u ác tính với sự biệt hóa tế bào gan.
UTBMTBG là loại ung thư phổ biến nhất trong các ung thư nguyên phát tại gan.
1.3.1. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
1.3.1.1. Lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của UTBMTBG thường xuất hiện ở giai đọan muộn của
bệnh, ở giai đoạn sớm các triệu chứng thường mờ nhạt và không đặc hiệu. Các dấu


8

hiệu lâm sàng có thể do khối u gây ra hoặc do tiến triển của bệnh gan mạn tính nền.
Các triệu chứng có thể gặp bao gồm: đau bụng, chán ăn, sụt cân, buồn nôn, nôn, cổ
trướng, sốt, vàng da, lách to. Đánh giá các yếu tố nguy cơ của người bệnh như:
nhiễm HBV, HCV, phơi nhiễm aflatoxin, xơ gan, nghiện rượu… là quan trọng cho
chẩn đoán. Việt Nam nằm trong khu vực địa lý có tỷ lệ nhiễm HBV, HCV cao.
Nghiên cứu của Trần Quế Sơn và Đỗ Tuấn Anh tại bệnh viện Việt Đức từ 20102014, có 62,4% bệnh nhân UTBMTBG được mổ dương tính với HBsAg [34].
Nghiên cứu của Nguyễn Đình Song Huy và cộng sự trên các bệnh nhân UTBMTBG
tại bệnh viện Chợ Rẫy từ 2010-2016 cho thấy tỷ lệ nhiễm HBV là 62,3%, HCV là
26%, đồng nhiễm cả HBV và HCV là 2,7%, và xơ gan ở 30-40% người bệnh [35].
1.3.1.2. Cận lâm sàng
Có nhiều thăm dò cận lâm sàng có thể sử dụng trong chẩn đoán và điều trị
UTBMTBG, tuy nhiên hiện nay được sử dụng rộng rãi và có giá trị chẩn đoán cao

là xét nghiệm AFP huyết thanh, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng có tiêm thuốc cản quang
(CT) và cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ (MRI).
AFP là một glycoprotein do các nguyên bào gan chế tiết. Sự sản xuất AFP bị
ức chế ngay sau sinh do đó tăng AFP huyết thanh ở người trưởng thành là dấu hiệu
bất thường [21], [22]. Tăng AFP không hoàn toàn đặc hiệu cho ung thư biểu mô tế
bào gan mà còn tăng trong một số trường hợp bệnh gan không phải UTBMTBG…
Mốc giá trị chẩn đoán của nồng độ AFP có liên quan đến độ nhạy và độ đặc hiệu,
nồng độ AFP càng cao thì khả năng tồn tại UTBMTBG càng lớn. Nồng độ AFP tăng
>400ng/ml hoặc tăng liên tục ngay cả khi <100ng/ml gợi ý UTBMTBG cao. Tuy
nhiên nồng độ AFP huyết thanh cần được sử dụng kết hợp với các triệu chứng lâm
sàng và chẩn đoán hình ảnh mà không phải đơn độc để chẩn đoán [11], [36].
Chụp CT là phương pháp được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán UTBMTBG.
Chụp MRI cũng đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán xác định, chẩn đoán giai
đoạn cũng như theo dõi điều trị. Hình ảnh điển hình của UTBMTBG là khối u ngấm
thuốc cản quang mạnh thì động mạch, thoát thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa hay thì


9

muộn hoặc khối u giảm quang thì chưa tiêm cản quang và tăng quang thì động
mạch [11], [36]. Trong chẩn đoán phân biệt với UTĐMTG, thoát thuốc là dấu hiệu
gợi ý chẩn đoán UTBMTBG [37].
Chẩn đoán xác định UTBMTBG khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:
 Hình ảnh điển hình trên CT hoặc MRI, và AFP >400 ng/ml.
 Hình ảnh điển hình trên CT hoặc MRI, và AFP tăng cao hơn bình thường
(nhưng chưa đến 400ng/ml) và có nhiễm virus viêm gan B hoặc C.
 Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư tế bào gan nguyên phát.
Các trường hợp không đủ hai tiêu chuẩn đầu tiên thì cần làm sinh thiết để
chẩn đoán [36].
1.3.2. Mô bệnh học

1.3.2.1. Đại thể
Đặc điểm đại thể của UTBMTBG tùy theo kích thước u và có hay không có
xơ gan, mức độ hoại tử và xâm lấn của khối u vào tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch gan,
khối u xản xuất mật hoặc tích lũy các chất trong bào tương như mỡ hoặc glycogen.
Hầu hết các trường hợp UTBMTBG là những tổn thương dạng khối, có mật độ
mềm hơn nhu mô gan không u xung quanh. UTBMTBG có thể phát triển thành như
một khối lớn, có hoặc không các nốt vệ tinh nhỏ hơn xung quanh. Đa ổ là các khối
u được phân tách rõ ràng bởi nhu mô gan không u. Khối u đa ổ có thể là các
UTBMTBG phát sinh độc lập đồng thời (UTBMTBG đa trung tâm) hoặc di căn từ
một u nguyên phát. UTBMTBG lan tỏa là hình thái hiếm gặp, trong đó nhiều nốt
khối u nhỏ phân bố khắp gan theo mô hình lan tỏa mô phỏng các nốt tái tạo trong
xơ gan. Trên nền gan xơ UTBMTBG thường có viền xơ giả vỏ ở vùng rìa, trong khi
UTBMTBG ở gan không xơ không có vỏ [11].
1.3.2.2. Vi thể
Tế bào u trong UTBMTBG thường gợi hình ảnh tế bào gan. Mô đệm gồm các
xoang mạch được lót bở một hàng tế bào nội mô, nhưng không giống xoang mạch


10

gan lành, xoang mạch trong UTBMTBG cho thấy biến đổi mao mạch. Xoang mạch
trở nên giống mao mạch với màng đáy giữa hàng tế bào nội mô và tế bào u. Khối u
được cung cấp máu từ các động mạch tân tạo, gọi là động mạch không ghép đôi
hoặc không bộ ba vì các động mạch này không phải một phần của khoảng cửa,
không đi cùng tĩnh mạch cửa và đường mật. Trong mô u không có khoảng cửa,
nhưng ở vùng u xâm lấn ngoại vi có thể thấy các khoảng cửa mắc kẹt còn sót lại.
UTBMTBG khác nhau về cấu trúc và tế bào, các mô hình cấu trúc khác nhau và các
biến thể tế bào thường kết hợp với nhau.
 Cấu trúc
 Dạng bè là cấu trúc phổ biến nhất trong UTBMTBG biệt hóa tốt và trung

bình. Tế bào u phát triển thành các dây tế bào có một hoặc nhiều hàng tế bào, các
dây ngăn cách nhau bởi các xoang mạch có độ rộng khác nhau. Bè khối u biệt hóa
kém có nhiều hàng tế bào hơn u biệt hóa tốt.
 Giả tuyến hoặc tuyến nang hình thành bởi hàng tế bào vây quanh lòng tuyến
giả. Lòng tuyến giả là sự thoái hóa trung tâm của các bè tế bào hoặc cấu trúc vi
quản mật bất thường giãn rộng, thường chứa chất lỏng protein (dương tính với
nhuộm Periodic Acid Schiff (PAS), âm tính với mucicarmin và xanh Alcian), mật.
Cấu trúc này cần được phân biệt với cấu trúc tuyến thực sự của UTĐMTG.
 Cấu trúc đặc là cấu trúc phổ biến trong khối u kém biệt hóa. Các bè tế bào
gan tăng sinh, chèn ép làm xong mạch bị ép dẹt, rất khó nhận ra, tạo cấu trúc giống
đám đặc tế bào
 Biến thể tế bào: Hình thái tế bào u tùy thuộc mức độ biệt hóa. Tế bào u
thường gợi hình ảnh tế bào gan, đa diện, bào tương tăng nhẹ, nhân tròn, hạt nhân
lớn, càng biệt hóa tế bào u càng giống tế bào gan lành. Khối u biệt hóa kém, hình
thái tế bào có thể không gợi ý nhiều cho chẩn đoán.
 Tế bào đa hình. Tế bào u có sự thay đổi rõ rệt trong kích thước, hình dạng,
nhuộm màu nhân và tế bào. Tế bào đơn nhân và đa nhân kỳ quái thường xuất hiện,


11

các tế bào khổng lồ giống hủy cốt bào hiếm thấy. Tế bào u đa hình kém kết dính,
không tạo cấu trúc bè và thường gặp trong ung thư biệt hóa kém.
 Tế bào sáng có bào tương sáng rõ do tích trữ nhiều glycogen. Nếu khối u chủ yếu
bao gồm tế bào sáng cần phân biệt với di căn ung thư biểu mô thận típ tế bào sáng.
 Tế bào thoi, khó phân biệt với sarcom nếu chỉ lấy được u toàn thành phần tế
bào thoi, mà không thấy vùng biệt hóa khác.
 Một số đặc điểm khác
 Thoái hóa mỡ có hình ảnh không bào mỡ đẩy lệch nhân, bào tương tế bào.
 Sản xuất mật. Đôi khi quan sát thấy mật trong các tiểu quản mật hoặc lòng

tuyến giả. Khi sản xuất mật nhiều, khối u có màu vàng và chuyển sang màu xanh
lục sau khi cố định formalin.
 Thể hyalin. Thể Mallory- Denk (thể hyalin dạng lưới) ở trong bào tương tế
bào u, có hình dạng khác nhau, bắt màu ái toan và không nhuộm màu với PAS. Một
số có dạng hình cầu và được gọi là thể cầu hyalin. Một típ khác của thể cầu hyalin
là nhỏ, tròn, đồng nhất, rõ, ái toan, dương tính với PAS và nhuộm màu cam đến đỏ
với nhuộm ba màu Masson.
 Thể vùi nhạt màu ở trong bào tương, hình tròn đến bầu dục, vô định hình và
bắt màu ái toan. Thể nhạt màu là các chất vô định hình tích lũy trong mạng lưới nội
bào giãn rộng.
 Thể vùi kính mờ có thể gặp ở bệnh nhân nhiễm viêm gan B, thể này bắt màu
với orcein, xanh victoria, aldehyd fuchin và hóa mô miễn dịch. Thể này không thấy
ở u xâm nhập tĩnh mạch cửa hoặc di căn.


12

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan
A: Cấu trúc bè

B: Cấu trúc giả tuyến

C: Cấu trúc đặc

D: Bào tương sáng do tích lũy glycogen

E: Các dải collagen xen kẽ F: UTBMTBG đa hình
(Nguồn: Gastrointesstinal and Live Pathology- 2012)
1.3.2.3. Các típ mô bệnh học
 UTBMTBG cổ điển bao gồm các tế bào giống với tế bào gan, có thể xếp

dạng cấu trúc bè, giả tuyến, đặc tùy mức độ biệt hóa của khối u.

 Ung thư gan xơ lá (UTGXL) là ung thư gan đặc biệt, gặp ở trẻ em và thanh
niên. UTGXL khác với UTBMTBG cổ điển về cả lâm sàng, mô bệnh học và sinh


13

học phân tử [38]. UTGXL chiếm 0,5-0,9% các ca ung thư gan nguyên phát.
UTGXL phát sinh ở gan không xơ, 85% số ca UTGXL xảy ra ở người dưới 35 tuổi,
đỉnh phân bố tuổi là 25 tuổi. Hai phần ba số ca là ở thùy trái gan. Đại thể UTGXL
có màu từ vàng đến vàng nâu nhạt, mật độ chắc đến cứng, 75% có sẹo xơ trung tâm.
Về mô học UTGXL thường có viền bao quanh, và đôi khi thấy khoảng cửa lành bị
mắc kẹt khi khối u phát triển. Tế bào u dạng đa diện với bào tương ái toan, nhân lớn
dạng túi, hạt nhân lớn, phát triển trên nền mô đệm xơ. Một số vùng có thể hình
thành cấu trúc giống tuyến, tế bào u lót khoảng không hình tròn hoặc hình trứng, có
thể chứa chất nhầy hoặc chất tiết dương tính với xanh alcian. Có thể thấy vôi hóa
trong mô đệm hoặc lòng tuyến giả, thể vùi nhạt màu hoặc thể hyalin. Tiên lượng của
UTGXL tốt hơn UTBMTBG cổ điển phát sinh ở gan xơ nhưng tương tự
UTBMTBG cổ điển ở gan không xơ.

 UTBMTBG xơ chiếm khoảng 5% UTBMTBG, có cấu trúc đặc trưng bởi
sự xơ hóa rõ rệt dọc theo các xoang mạch của bè tế bào u, với mức độ khác nhau
trên nền gan không xơ [39]. Hầu hết khối u dạng này phát sinh ngay dưới bao gan.
Trong ung thư đa ổ, một số khối u có thể phát triển cấu trúc xơ, trong khi một số
khác cho thấy cấu trúc UTBMTBG cổ điển. UTBMTBG xơ có thể nhầm với ung
thư đường mật, UTGXL, hoặc biến đổi xơ hóa sau hóa trị, xạ trị.
 Típ không biệt hóa là khối u nguyên phát tại gan, được chẩn đoán là ung
thư biểu mô dựa trên hóa mô miễn dịch nhưng không thể phân loại thêm. Ung thư
không biệt hóa chiếm <2% ung thư biểu mô gan, ưu thế ở nam. Lâm sàng, triệu

chứng và chẩn đoán không thấy sự khác biệt với UTBMTBG, và được xếp tiên
lượng xấu hơn UTBMTBG cổ điển.
 Ung thư dạng lympho biểu mô là típ UTBMTBG hiếm gặp với tế bào u đa
hình xen kẽ nhiều tế bào lympho. Tế bào u thường nhỏ, đôi khi tạo thành hợp bào.
Một số ca cho thấy dương tính với Epstein- Barr virut. Mô bệnh học, lâm sàng, tiên
lượng của típ này còn nhiều hạn chế do số lượng ít cho nghiên cứu.


14

 Ung thư tế bào gan dạng sarcom. Đôi khi UTBMTBG bao gồm một phần
hoặc toàn bộ các tế bào thoi ác tính và khó có thể phân biệt với sarcom. Khi đặc
điểm giống sarcom nổi bật, khối u được gọi là UTBMTBG dạng sarcom. Hầu hết
các UTBMTBG dạng này có vùng biệt hóa UTBMTBG điển hình. Do đó việc lấy
mẫu đủ đại diện hoặc hóa mô miễn dịch, tương quan lâm sàng giải phẫu bệnh có thể
giúp phân loại chính xác khối u này. Dạng sarcom hay gặp hơn với các UTBMTBG
điều trị hóa trị lặp đi lặp lại.
1.3.3. Phân loại mô bệnh học
Theo WHO 2010, phân loại mô bệnh học UTBMTBG là dựa trên biệt hóa
khối u thành 4 nhóm: biệt hóa tốt, trung bình, kém và không biệt hóa. Tuy nhiên
UTBMTBG thường có độ mô học khác nhau ngay cả trong một nốt u. Các vùng ít
biệt hóa hơn luôn ở trong, được bao quanh bởi vùng biệt hóa tốt bên ngoài [25].
UTBMTBG biệt hóa tốt chủ yếu ở khối u nhỏ và giai đoạn đầu với đường kính
<2cm. Tổn thương thường mật độ tế bào cao, tập trung thành bao gồm các tế bào u
có sự không điển hình nhẹ và tăng tỷ lệ nhân/bào tương, xếp thành cấu trúc bè
mỏng, thường hay có cấu trúc giả tuyến. Thoái hóa mỡ thường gặp. Với hầu hết các
u >3cm, vùng biệt hóa tốt chỉ quan sát thấy ở ngoại vi.
UTBMTBG biệt hóa trung bình phổ biến ở các u >3cm, đặc trưng bởi các bè
dày từ ba tế bào hoặc hơn. Tế bào u có bào tương ái toan dồi dào, nhân tròn với hạt
nhân rõ. Cấu trúc giả tuyến thường gặp, trong lòng chứa mật hoặc chất lỏng protein.

UTBMTBG kém biệt hóa, cực kỳ hiếm trong các khối u nhỏ và giai đoạn đầu.
UTBMTBG kém biệt hóa thường hình thành cấu trúc đặc, giữa các ổ u lớn chỉ thấy
các xoang mạch hẹp hình khe, có thể thấy tế bào u kém kết dính rời rạc. Tế bào
khác biệt nhiều so với tế bào gan bình thường, đa hình vừa phải. Tế bào u có nhân
lớn, đa hình, tăng tỷ lệ nhân/bào tương, màng nhân dày, không đều, chất nhiễm sắc
thô đậm, có nhân quái, nhân khổng lồ hoặc nhiều nhân. Bào tương có thể nhiều
hoặc ít, và hiếm khi có các hạt ái toan. Nhiều tế bào thoái hóa, hoại tử hoặc nhân
trần với kích thước khác nhau.


15

UTBMTBG không biệt hóa. Tế bào u không biệt hóa chứa ít bào tương, dạng
hình thoi hoặc tròn, hình thành cấu trúc đặc.
Chẩn đoán phân biệt UTBMTBG kém biệt hóa với UTĐMTG và UTBMTBGĐM là không dễ dàng. UTBMTBG biệt hóa kém cần chẩn đoán dựa trên kết hợp
đặc điểm lâm sàng (AFP tăng và không có u nguyên phát khác), mô bệnh học (tế
bào u sản xuất mật, khu vực lân cận là UTBMTBG biệt hóa tốt hơn) và HMMD.
1.4. Ung thư biểu mô đường mật trong gan
Ung thư đường mật trong gan là một u ác tính trong gan với tế bào u giống tế
bào đường mật. UTĐMTG có thể phát sinh từ bất cứ phần nào của đường mật trong
gan [11], [31], [40]. Ung thư biểu mô đường mật phát sinh từ ống gan phải và trái
thường gọi là u Klatskin, và được coi là tổn thương ngoài gan [41]. UTĐMTG là u
ác tính nguyên phát tại gan thường gặp thứ hai sau UTBMTBG.
1.4.1. Chẩn đoán
1.4.1.1. Lâm sàng
Đặc điểm lâm sàng của UTĐMTG phụ thuộc vào vị trí giải phẫu, mô hình
tăng trưởng và giai đoạn bệnh. Triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm: khó chịu
nói chung, đổ mồ hồi đêm, đau bụng hạ sườn phải và sụt cân. Gan to ra mức độ nhẹ,
cổ trướng và các dấu hiệu tăng áp lực tĩnh mạch cửa thường không gặp. UTĐMTG
quanh rốn gan thường biểu hiện ứ mật. Các triệu chứng khác có thể liên quan đến

nhiễm virut viêm gan, xơ gan hoặc các bệnh đường mật trước đó và khối u di căn.
1.4.1.2. Cận lâm sàng
Chẩn đoán hình ảnh là quan trọng cho chẩn đoán UTĐMTG. Siêu âm là
phương pháp đơn giản rẻ tiền, cung cấp thông tin về số lượng, vị trí, kích thước, cấu
trúc âm của khối u. Ngoài ra siêu âm còn có thể đánh giá vị trí và mức độ tắc nghẽn
đường mật, huyết khối tĩnh mạch cửa, tình trạng nhu mô gan còn lại. Típ UTĐMTG
dạng khối có ranh giới tương đối rõ với vùng nhu mô không u. Chụp CT và MRI,
khối u có hình ảnh tăng ngấm thuốc cản quang thì động mạch ở ngoại vi khối u.


16

Trung tâm u tăng ngấm thuốc dần dần trong thì muộn, dấu hiệu này khác với
UTBMTBG. Típ UTBMTBG xâm nhập dọc theo ống mật cho thấy sự tăng quang
trễ trên CT và MRI. Nội soi đường mật ngược dòng (EPCP) cho thấy sự giãn thứ
phát của của các ống mật, là kết quả của khối u gây tắc nghẽn ở vị trí ống mật liên
quan giải phẫu. Khối u nội ống thường cho thấy hình ảnh nốt dạng nhú tăng cản
quang, không hoặc mở rộng nhẹ ngoài thành ống mật. Chụp đường mật cho thấy
phần khuyết trong ống mật, đó là các khối u dạng polyp và hoặc tăng tiết nhầy. Các
trường hợp UTĐMTG tiến triển thường có hoại tử trung tâm, di căn trong gan. Ống
mật xung quanh giãn thứ phát thường được phát hiện bởi CT, MRI và siêu âm [9].
Chất chỉ điểm khối u carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) và Carcinoma
embryonic antigen (CEA) thường được sử dụng trên lâm sàng trong chẩn đoán
UTĐMTG. Độ nhạy và độ đặc hiệu của CA19-9 trong chẩn đoán ung thư đường
mật lần lượt là 38-93% và 67-98%. Độ nhạy và độ đặc hiệu của CEA lần lượt là 3384% và 50-87,8% [42]. Hiện nay chất chỉ điểm khối u không đặc hiệu cho khối u
nhất định, do đó chỉ có tác dụng hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị mà không
dùng đơn độc để chẩn đoán xác định.
1.4.2. Mô bệnh học
1.4.2.1. Đại thể
UTĐMTG được phân loại thành ba thể:

 Thể khối (MF) cho thấy tổn thương dạng nốt hoặc khối trong nhu mô gan,
màu xám đến xám trắng, mật độ chắc.
 Thể thâm nhiễm ống mật (PI) lan dọc theo khoảng cửa, làm hẹp ống mật,
ống mật liên quan thường có viêm và giãn.
 Thể phát triển nội ống (IG) là một khối u dạng polyp hoặc nhú trong lòng
ống mật bị giãn, là tiến triển ác tính của tân sản nhú nội ống mật.
Ba loại tổn thương trên ở thể gặp trong cùng một trường hợp. Cả ba loại tổn
thương đều không thấy vỏ xơ. UTĐMTG phát sinh từ các ống mật nhỏ thường có


17

dạng MF, trong khi UTĐMTG phát sinh từ ống mật lớn có thể biểu hiện bất kỳ dạng
nào. Ở giai đoạn tiến triển, UTĐMTG bao gồm các nốt với kích thước thay đổi,
thường hợp nhất với nhau thành khối khá lớn, thường gặp trung tâm hoại tử hoặc
sẹo hóa và có thể thấy chất nhầy trên bề mặt cắt.
1.4.2.2. Vi thể
Hầu hết các UTĐMTG là ung thư biểu mô tuyến với mức độ biệt hóa và xơ
hóa khác nhau.
 UTĐMTG loại tuyến có cấu trúc ống kích thước thay đổi, đôi khi có thể có
cấu trúc vi nhú, chùm nang hoặc dây. Mô đệm xơ hóa là đặc điểm quan trọng của
UTĐMTG. Thông thường trung tâm ít tế bào, chủ yếu là mô đệm, xơ và hyalin hóa,
có thể có vôi hóa khu trú. Vùng ngoại vi tăng sinh tế bào, có thể đè nén các tế bào
gan, xâm nhập dọc theo xoang mạch hoặc thay thế các tế bào gan trong bè gan. Do
đó có thể thấy khoảng cửa giàu mô liên kết xơ sợi xuất hiện trong khối u.
 Tế bào u thường có kích thước nhỏ và trung bình, hình vuông, trụ hoặc có
thể đa hình. Nhân và hạt nhân nhỏ, bào tương ái toan hoặc nhạt màu, có thể có
không bào. Đôi khi thấy tế bào có bào tương rộng, sáng giống tế bào hình đài.
 Xâm nhập là dấu hiệu quan trọng, UTĐMTG thường xâm nhập khoảng cửa,
mạch bạch huyết và tĩnh mạch cửa, dây thần kinh trong gan. Ung thư biểu mô ống

xâm nhập biệt hóa tốt cần phân biệt với các ống mật không tân sản. Khi có xâm
nhập thành ống, tổn thương có thể là ung thư biểu mô tuyến biệt hóa tốt đến trung
bình, có tạo mô xơ đáng kể và gây hẹp lòng ống. Trong típ IG, có thể thấy một khối
u nhú phát triển trong lòng ống, tế bào ung thư phủ trên trục liên kết xơ mạch.
UTĐMTG có thể phát sinh từ các tuyến đường mật, bỏ qua biểu mô lót ở giai đoạn
đầu, do đó cần phân biệt với các tuyến đường mật tăng sinh phản ứng và xâm nhập
của ung thư biểu mô trong mô liên kết khoảng cửa.
1.4.2.3. Biến thể mô học
Các biến thể hiếm gặp của UTĐMTG được nhận biết: ung thư biểu mô vảy và
tuyến vảy, ung thư biểu mô chế nhầy, ung thư biểu mô tế bào nhẫn, ung thư biểu mô


18

tế bào sáng, ung thư nhầy biểu mô, ung thư dạng lympho biểu mô, và dạng sarcom.
Ung thư biểu mô vảy và tuyến vảy có thể thấy ở giai đoạn tiến triển của UTĐMTG.
Ung thư biểu mô chế nhầy thường không liên quan với típ IG của UTBMTBG, đặc
biệt là các trường hợp biệt hóa ruột. RNA của EBV được thấy trong ung thư dạng
lympho biểu mô. UTĐMTG dạng sarcom cho thấy vùng tế bào thoi giống sarcom tế
bào thoi.
1.4.3. Phân loại mô bệnh học
UTĐMTG có thể phân loại gồm: ung thư biểu mô tuyến biệt hóa tốt, trung
bình và kém theo hình thái của chúng. Hầu hết UTĐMTG biệt hóa tốt là cấu trúc
ống, có hoặc không có cấu trúc vi nhú. Ung thư biểu mô biệt hóa vừa bao gồm các
tuyến ống biến dạng vừa phải với sự hình thành cấu trúc mắt sàng và/hoặc giống
dây dải, trong khi ung thư kém biệt hóa chủ yếu là cấu trúc ống hoặc dây dải biến
dạng với tế bào đa hình rõ rệt [11].
1.5. Ung thư biểu mô tế bào gan- đường mật kết hợp
Ung thư biểu mô tế bào gan- đường mật kết hợp là khối u bao gồm hỗn hợp thành
phần ung thư tế bào gan và ung thư đường mật. Tỷ lệ mắc theo tuổi, giới và phân bố địa

lý tương tự với UTBMTBG. Chẩn đoán UTBMTBG-ĐM khi có hai thành phần biệt hóa
trên nhuộm hematoxylin- eosin, mà không đơn thuần dựa vào HMMD
Trên đại thể u không có khác biệt đáng kể với UTBMTBG, các trường hợp u
có thành phần chính là UTĐMTG có mô đệm xơ nhiều, mặt cắt chắc.
1.5.1. Ung thư tế bào gan- đường mật kết hợp, típ cổ điển
Mô hình điển hình nhất của UTBMTBG-ĐM là bao gồm các vùng
UTBMTBG điển hình và các vùng UTĐMTG điển hình. Thành phần tế bào gan có
thể biệt hóa tốt, trung bình hoặc kém. Hóa mô miễn dịch dễ dàng xác nhận biệt hóa
tế bào gan với dấu ấn HepPar-1, kháng thể CD-10 hoặc kháng thể đa dòng cho
CEA, AFP có thể có hoặc không, mật nhuộm với xanh Prussian hoặc nhuộm hóa
học. Thành phần đường mật thường là ung thư biểu mô tuyến điển hình, biệt hóa
tốt, trung bình hoặc kém, thường có mô đệm phong phú. Chứng minh sản xuất chất


19

nhầy với nhuộm PAS có diastase, mucicarmin. CK7, CK19 thường dương tính, tuy
nhiên không khẳng định sự biệt hóa đường mật vì các thành phần tế bào gan cũng
có thể dương tính [11].
1.5.2. Ung thư tế bào gan- đường mật kết hợp với đặc điểm tế bào gốc
Ung thư tế bào gan- đường mật kết hợp với đặc điểm tế bào gốc bao gồm ba
dưới típ.
 Phân nhóm điển hình cho thấy các ổ tế bào gan trưởng thành với cụm tế bào
nhỏ ngoại vi có tỷ lệ nhân/bào tương cao và nhân tăng sắc. Những tế bào này mang
đặc điểm hình thái và hóa mô miễn dịch của tế bào gốc/ tiền thân. Những ổ này
được phân tách bởi mô đệm, có thể cho thấy xơ gan. Trong một số ca, tế bào gan ở
trung tâm của ổ cho thấy thay đổi tế bào sáng.
 Phân nhóm tế bào trung gian bao gồm các tế bào u với đặc điểm trung gian
giữa tế bào gan và tế bào đường mật. Tế bào u nhỏ và có dạng bầu dục với nhân
tăng sắc, bào tương ít. Chúng sắp xếp thành bè, ổ đặc, trong mô đệm xơ hóa. Có thể

hình thành cấu trúc giống tuyến kéo dài, nhưng không thấy các tuyến rõ ràng.
Không thấy tế bào không điển hình và sản xuất chất nhầy. Tế bào khối u biểu hiện
đồng thời dấu ấn của tế bào gan và đường mật.
 Phân nhóm tế bào đường mật có quần thể tế bào u nhỏ với tỉ lệ nhân/bào
tương cao, tăng sắc, nhân bầu dục, phát triển cấu trúc dạng ống, dây, nằm trong mô
đệm xơ. Tế bào không điển hình nhẹ và không chế nhầy. Tế bào u có thể dương tính
với CK19. Vùng giống UTBMTBG hoặc giống UTĐMTG thường xuyên có ở ngoại
vi khối u, nơi tiếp giáp với các bè tế bào gan không u. Phân típ này trước đây được
phân loại là một típ của ung thư đường mật.