NGHIÊN cứu NỒNG độ CEA, CYFRA 21 1, SCC HUYẾT TƯƠNG TRONG THEO dõi điều TRỊ BỆNH NHÂNUNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ KHÔNG PHẪU THUẬT

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-----***-----

V LAN ANH

Nghiên cứu nồng độ CEA, CYFRA 21-1, SCC
huyết tơng trong theo dõi điều trị bệnh
nhân ung th phổi không tế bào nhỏ không
phẫu thuật

CNG LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI – 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-----***-----

V LAN ANH

Nghiên cứu nồng độ CEA, CYFRA 21-1, SCC
huyết tơng trong theo dõi điều trị bệnh

nhân ung th phổi không tế bào nhỏ không
phẫu thuật
Chuyờn ngnh : Húa sinh y hc
Mó s

: 60720106

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. Trn Huy Thnh

H NI 2018


CHỮ VIẾT TẮT
AJCC (American Joint Committee
on Cancer)
BN
CT
MRI
MBH
M - metastasis
N - node
UICC (Union for International
Cancer Control)
UT
UTBM
UTBMV
UTBMT
UTP

UTP-KTBN
UTP-TBN
T – tumor
WHO (World health Organization)

Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ
Bệnh nhân
Cắt lớp vi tính
Cộng hưởng từ
Mô bệnh học
Di căn
Hạch
Hiệp hội Kiểm soát Ung thư Quốc tế
Ung thư
Ung thư biểu mô
Ung thư biểu mô vảy
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư phổi
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Ung thư phổi tế bào nhỏ
Khối u
Tổ chức y tế thế giới

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG



DANH MỤC HÌNH

7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản phổi là loại ung thư có tỷ lệ
mắc và tử vong hàng đầu, đang có xu hướng gia tăng mạnh mẽ trên thế giới
cũng như tại Việt Nam [1]. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2012, trên
thế giới có 1,2 triệu ca ung thư phổi mới mắc và số ca tử vong là 1,09 triệu.
Nam giới mắc nhiều hơn nữ giới với tỉ lệ khoảng 4:1, trong đó bệnh đứng đầu
trong các ung thư ở nam và đứng thứ ba ở nữ [2], [3]. Tại Việt Nam, có nhiều
nghiên cứu về dịch tễ và điều trị nghiên cứu về vấn đề này và đã cho các kết
quả đáng báo động: tần suất mắc bệnh ở Hà Nội giai đoạn 2001-2004 với tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi là 40,2/100000 nam, 10,6/100000 nữ [4]; tại Hải Phòng
2001 - 2010 tỷ lệ này là 52,0/100000 ở nam và 16,11/100000 nữ [5]; năm
2012 số bệnh nhân mắc ung thư phổi là 19.559 ca, chiếm 21,8% trong nhóm
bệnh lý ác tính - đây là một tỷ lệ cao thứ 2 chỉ sau ung thư gan [6].
Theo phân loại của WHO, ung thư phổi chia làm 2 nhóm chính dựa trên
đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP-KTBN) chiếm
khoảng 80-85% và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN). Trong UTPKTBN
thì thể bệnh hay gặp là UTBM vảy và UTBM tuyến [7].
Mặc dù bước sang thế kỉ 21 với sự phát triển vượt bậc của khoa học kĩ
thuật, cùng những tiến bộ trong các lĩnh vực chẩn đoán và điều trị của y học
thì ung thư phổi vẫn là loại bệnh gây nhiều khó khăn cho các bác sỹ lâm sàng.
Giai đoạn sớm của bệnh triệu chứng thường nghèo nàn nên khi bệnh nhân đến
với thầy thuốc bệnh đa phần ở giai đoạn muộn khi khối u đã tiến triển hoặc di
căn. Việc đánh giá chính xác các giai đoạn bệnh rất quan trọng cho việc lựa chọn
các phương pháp điều trị. Trong bệnh UTPKTBN, giai đoạn I, II, IIIA là giai
đoan u còn khu trú trong lồng ngực thì phương pháp phẫu thuật luôn được lựa
chọn hàng đầu. Còn hóa trị và xạ trị thường sử dụng với bệnh nhân không có chỉ

định phẫu thuật và giai đoạn muộn của bệnh (giai đoạn IIIB, IV) [1].


8

Theo nghiên cứu của Molina R cùng cộng sự, các marker ung thư phổi
trong máu có ý nghĩa quan trọng trong việc phân týp ung thư, giai đoạn, tiên
lượng bệnh, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi bệnh và phát hiện tái phát giúp
kéo dài thời gian sống thêm, cải thiện chất lượng sống. Đối với UTP-KTBN,
CEA, CYFRA 21-1, SCC được dùng phổ biến, còn trong UTP-TBN là các
marker NSE, ProGRP [8], [9].
Thanh Hóa là một tỉnh đông dân với nền kinh tế đang bắt đầu phát triển.
Trên thực tế, số lượng bệnh nhân đến với các cơ sở y tế ngày càng gia tăng,
nhu cầu khám chữa bệnh là bức thiết, và bệnh nhân mắc các bệnh lý ác tính
cũng ngày càng được phát hiện nhiều. Trong đó ung thư phổi được ước tính là
một trong những bệnh ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất, việc chẩn đoán, điều trị
hiệu quả bệnh cũng rất được quan tâm. Tính đến thời điểm này, chưa có
nghiên cứu đánh giá về bộ 3 marker CEA, CYFRA 21-1, SCC huyết tương
trong theo dõi điều trị bệnh UTP-KTBN. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài
“Nghiên cứu nồng độ CEA, CYFRA 21-1, SCC huyết tương trong theo
dõi điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không phẫu thuật”
nhằm 2 mục tiêu:
1.
Xác định nồng độ CEA, CYFRA 21-1, SCC của bệnh nhân ung thư phổi
2.

không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV .
Khảo sát sự biến thiên nồng độ 3 marker CEA, CYFRA 21-1, SCC
trước điều trị, sau 1.5 tháng và 3 tháng điều trị ung thư phổi không tế
nhỏ giai đoạn IIIB, IV.

9

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Dịch tễ và nguyên nhân gây UTP

1.1.1. Dịch tễ học UTP
Ung thư phổi là ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất cũng như nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở nam giới trong năm 2008 trên toàn
cầu. Còn ở giới nữ, đây là ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ tư và là
nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư. Ung thư phổi chiếm 13% (1,6
triệu) tổng số trường hợp và 18% (1,4 triệu) số người chết trong năm 2008.
Trong nam giới, tỷ lệ mắc ung thư phổi cao nhất là ở Đông và Nam Âu, Bắc
Mỹ, Micronesia và Polynesia, và Đông Á, trong khi tỷ lệ thấp ở châu Phi cận
Sahara (Hình 1.1) [10]

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc ung thư phổi theo chuẩn độ tuổi theo giới tính và khu vực
trên thế giới.
Nguồn: GLOBOCAN 2008


10

Tại Việt Nam, hiện nay đã có những số liệu ghi nhận về ung thư tương
đối chính xác và có thể đại diện cho tình hình ung thư của cả nước. Theo số
liệu về tỷ lệ ung thư ở Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn từ năm

1995- 1996, và từ đó ước tính chung tỷ lệ mắc ung thư ở Việt Nam năm 2000,
nam giới có khoảng 36.021 người chiếm tỷ lệ 91,5/100.000 dân và ở nữ giới
có khoảng 32.786 người, chiếm tỷ lệ 81,5/100.000 dân. UTP đứng hàng đầu ở
nam giới. Ước tính cả nước hàng năm có khoảng 6.905 ca UTP mới mắc
[11], [12]. Hay theo một thống kế khác của GLOBOCAN năm 2012 số bệnh
nhân mắc UTP là 19559 ca, chiếm 21,8% trong nhóm bệnh lý ác tính – đây là
một tỷ lệ cao thứ 2 chỉ sau ung thư gan [6].
1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
-

Hút thuốc lá chủ động và bị động
Việc sử dụng thuốc lá đã được cho là nguyên nhân chính của 90% nam
giới và 79% ung thư phổi nữ. 90% tử vong do ung thư phổi liên quan đến hút
thuốc lá. Nguy cơ phát triển ung thư phổi cao gấp 20-40 lần so với người
không hút thuốc. Trong môi trường có khói thuốc lá (hút thuốc lá thụ động)
và các loại thuốc lá khác nhau đã được chứng minh là gây ung thư phổi.
Những thập kỷ gần đây, đã có sự dịch chuyển từ các loại ung thư phổi tế bào
vảy sang ung thư tuyến do tăng tỷ lệ hút thuốc ở phụ nữ và tăng mức sử dụng
thuốc lá. Và bệnh nhân cai được thuốc lá nguy cơ tử vong từ ung thư phổi
giảm, điều trị và tiên lượng sẽ tốt hơn [13].

-

Yếu tố môi trường: Amiang, ô nhiễm không khí, phóng xạ, bệnh bụi phổi .

-

Yếu tố di truyền: đột biến gen p53, đột biến gen EGFR.
1.2.

Lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1. Lâm sàng
1.2.1.1. Giai đoạn tiềm tàng
1.2.1.2. Giai đoạn lan tỏa


11

1.2.1.3. Dấu hiệu ngoài phổi
1.2.2. Cận lâm sàng

1.3.

-

X-Quang

-

Cắt lớp vi tính

-

Siêu âm

-

Xét nghiệm các marker
Phân loại mô bệnh học

1.3.1. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell carcinoma)
Hơn 80% ung thư phổi thuộc loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ,
được chia thành các loại như sau:
-

Ung thư biểu mô tế bào vảy: chiếm tỉ lệ 29% trong số các loại ung thư phổi, là
khối u biểu mô ác tính có đặc điểm là các tế bào u biệt hóa vảy đó là hình
thành sừng, cầu nối nguyên sinh chất hoặc cả hai.

-

Ung thư biểu mô tuyến: chiếm tỷ lệ 32% trong số các loại ung thư phổi, là
khối u biểu mô ác tính với biểu hiện vi thể hình thành các cấu trúc ống, túi,
nhú hoặc đặc, có sự tạo nhầy.

-

Ung thư biểu mô tuyến vảy: Khối u gồm cả hai loại carcinoma vảy và

-

carcinoma tuyến. Mỗi loại chiếm ít nhất 5% toàn bộ khối u.
Ung thư biểu mô tế bào lớn: Khối u biểu mô ác tính không biệt hóa với các tế
bào có nhân lớn, hạt nhân rõ, bào tương rộng, không có các đặc điểm tế bào
học của carcinoma vảy, tế bào nhỏ hoặc tuyến.

-

Ngoài ra, phân loại ung thư phổi còn có: các khối u carcinoid và không xếp

loại.
1.3.2. Ung thư phổi tế bào nhỏ
Sự sắp xếp phân loại mô bệnh học cho UTP-TBN có nhiều loại khác
nhau. Lần đầu tiên (1967) Tổ chức Y tế Thế giới phân loại UTP-TBN thành 4
dạng tế bào khác nhau: dạng hình thoi, dạng nhiều cạnh, dạng tế bào lympho


12

và dạng khác. Năm 1981, WHO lại phân thành 3 kiểu phụ bao gồm: ung thư
tế bào yến mạch (dạng tế bào lympho), dạng trung gian (dạng hình thoi và
nhiều cạnh) và dạng phối hợp.
1.4.

Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC và UICC 2009 và phân nhóm
giai đoạn

1.4.1. Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC và UICC 2009
Đánh giá giai đoạn bệnh một cách chính xác là vô cùng quan trọng, vì điều
này quyết định phương pháp điều trị. Các bệnh nhân được sắp xếp ở giai đoạn
I, II, IIIA sẽ được phẫu thuật cắt thùy phổi nạo vét hạch làm chẩn đoán mô
bệnh học và được sắp lại chính xác giai đoạn bệnh sau phẫu thuật. Với nhóm
bệnh nhân ở giai đoạn IIIB và IV thì không còn chỉ định phẫu thuật. Trên lâm
sàng nếu N3 là hạch ngoại vi, hạch thượng đòn, làm mô bệnh học xác định
giai đoạn thường dễ dàng. Nhưng nếu N2, N3 là hạch trung thất, rốn phổi
cùng bên hoặc đối bên thì xác định giai đoạn bệnh lúc này sẽ khó khăn.
Hệ thống xếp giai đoạn TNM trong UTP được đề xuất đầu tiên bởi Bác
sĩ Mountain Clifton F đã được AJCC thông qua năm 1973 và UICC năm
1974. Năm 1985 AJCC và UICC có bổ sung và sửa đổi dựa trên một nghiên
cứu lớn với 3753 bệnh nhân, phân loại xuất hiện thêm phân nhóm T4 và N3

[14]. Đến năm 1997 phân loại mới được sửa đổi dựa trên phân tích từ 5319
BN tại trung tâm ung thư Anderson từ 1975 - 1988. Chia giai đoạn I thành IA
- IB; giai đoạn II thành IIA - IIB. U nguyên phát có nhân vệ tinh cùng thùy
được đề cập và xếp vào T4, nhân vệ tinh khác thùy cùng bên xếp vào nhóm di
căn M1. Cụ thể:
U nguyên phát (T - tumor)
Tx: Có tế bào ung thư trong dịch PQ nhưng không thể tìm được u
To: Không có khối u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ


13

T1: Khối u có đường kính ≤ 3cm chưa xâm lấn màng phổi tạng và không
có dấu hiệu xâm lấn tới PQ thùy khi nội soi PQ.
T2: Khối u có đường kính > 3cm hoặc u với mọi kích thước nhưng xâm
lấn màng phổi tạng hoặc gây viêm phổi, xẹp thùy phổi. Nội soi PQ khối u
xâm lấn giới hạn ở PQ thùy hoặc PQ gốc nhưng cách Carina > 2cm, xẹp phổi
và viêm phổi tắc nghẽn khu trú không ảnh hưởng tới toàn bộ phổi.
T3: Khối u với mọi kích thước xâm lấn trực tiếp thành ngực, cơ hoành,
màng phổi trung thất, màng ngoài tim nhưng chưa xâm lấn vào trung thất. Nội
soi PQ u xâm lấn PQ gốc cách Carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn tới Carina.
T4: Khối u với mọi kích thước xâm lấn trung thất, tim, mạch máu lớn,
khí quản, thực quản, thân đốt sống hoặc xâm lấn tới Carina hoặc có tế bào ác
tính trong dịch màng tim, dịch màng phổi, hoặc có u vệ tinh ở cùng thùy.
Hạch vùng (N - node)
No: Không có di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch PQ thùy hoặc hạch rốn phổi cùng bên, bao gồm cả sự
xâm lấn trực tiếp của u nguyên phát vào các hạch này.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới Carina hoặc cả hai

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn.
Di căn xa (M - metastasis)
Mx: Không đánh giá được di căn xa
Mo: Không có di căn xa
M1: Có di căn xa bao gồm cả nhân di căn khác thùy với u nguyên phát
1.4.2. Xếp loại giai đoạn theo UICC 2009
-

Giai đoạn IA: T1, No, Mo

-

Giai đoạn IB: T2, No, Mo


14

-

Giai đoạn IIA: T1, N1, Mo

-

Giai đoạn IIB: T2, N1, Mo: T3, No, Mo

-

Giai đoạn IIIA: T3, N1, Mo; T1-3, N2, Mo

-

Giai đoạn IIIB: T4, bất kỳ N, Mo; bất kỳ T, N3, Mo

-

Giai đoạn IV: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1
1.5.

Các dấu ấn (marker) ung thư
Dấu ấn ung thư là những sản phẩm của khối u hoặc của cơ thể chủ tạo ra

để đáp ứng lại sự có mặt của khối u trong cơ thể. Các dấu ấn này thường được
sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa mô khối u và mô lành hoặc xác định sự
tồn tại của khối u căn cứ vào các kết quả xét nghiệm máu hoặc các dịch tiết.
Năm 1846, dấu ấn ung thư đầu tiên được phát hiện. Sau đó suốt trong thế
kỉ 20, 21 trải qua nhiều giai đoạn rất nhiều marker đã được tìm thấy, giúp ích
cho sự chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh tật cũng như phục vụ cho liệu
pháp điều trị đích. Dấu ấn ung thư lý tưởng là dấu ấn ung thư phải được sản
xuất bởi các tế bào khối u và có thể phát hiện được trong các dịch cơ thể, nó
không có mặt ở người khỏe mạnh và các u lành tính. Đa phần các marker đều
xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh nên ứng dụng sàng lọc ung thư ít có giá
trị, nhưng trong theo dõi hiệu quả điều trị và dự đoán đáp ứng điều trị lại là

-

phương pháp quan trọng, chi phí thấp và không xâm lấn.
Dựa vào bản chất và nguồn gốc dấu ấn ung thư chia làm các loại sau:
Dấu ấn ung thư bản chất là enzyme: ALP, CK, LD, NSE, PAP, PSA…
Dấu ấn ung thư bản chất là hormone: ACTH, Calcitonin, hCG…

Dấu ấn ung thư bản chất là kháng nguyên bào thai: AFP, CEA
Dấu ấn ung thư bản chất là cytokeratin: TPA, TPS, CYFRA 21-1, SCCA.
Dấu ấn ung thư bản chất là carbonhydrat: CA 15-3, CA 27.29, CA 125,

-

MCA…
Dấu ấn ung thư là kháng nguyên nhóm máu
Dấu ấn ung thư là các protein
Dấu ấn ung thư là các thụ thể
Dấu ấn ung thư là gen
Dấu ấn hỗn hợp khác [15].


15

1.5.1. CEA (Carcinoembryonic Antigen)
CEA được phát hiện năm 1965 bởi P.Gold và S.Freeman. Đây là phân tử
được glycosyl hóa cao có trọng lượng phân tử khoảng 180 kDa. CEA, giống
như AFP, thuộc về nhóm kháng nguyên ung thư bào thai được tạo ra trong
thời kỳ phôi và bào thai, sau khi sinh thì cơ thể không sản xuất CEA nữa nên
nồng độ của chúng rất thấp trong máu của người bình thường khỏe mạnh.
CEA có tính đa dạng phân tử và có thể phân tách được nhờ kĩ thuật điện di
điểm đẳng điện. CEA bao gồm cả một gia đình lớn gồm nhiều các
glycoprotein bề mặt tế bào. Các protein CEA được mã hóa bởi 10 gen nằm ở
NST 19. Có tới 36 glycoprotein khác nhau thuộc gia đình CEA, Các protein
chủ yếu là CEA và NCA. Cấu trúc CEA, NCA 50 giống cấu trúc chuỗi nặng
của IgG do vậy CEA là một phần của gia đình gen mã hóa kháng thể [15].
CEA đóng vai trò trong một số quá trình sinh học bao gồm sự kết dính, miễn
dịch và sự chết theo chương trình của tế bào [16].

CEA tăng trong nhiều khối u ác tính như ung thư đại trực tràng (70%), ung
thư phổi (45%), vú, đường tiết niệu (40%), tụy (55%), buồng trứng (25%) và
ung thư dạ dày (50%) [15]… Với ung thư phổi, CEA có giá trị chẩn đoán ung
thư phổi không tế bào nhỏ (trên 65% bệnh nhân này có tăng CEA). CEA còn có
giá trị theo dõi và phát hiện sự di căn của ung thư phổi [17].

Hình 1.2: Cấu tạo của CEA [18]


16

Tuy nhiên CEA không đặc hiệu nhiều cho UTP và cũng tăng trong nhiều
bệnh lành tính khác: u xơ, khí phế thũng, viêm đại tràng… nên để tăng hiệu
quả đối với lâm sàng CEA thường không được chỉ định xét nghiệm riêng lẻ
mà phối hợp với các marker khác như CYFRA 21-1,SCC trên bệnh nhân
UTP_KTBN.
Ở quần thể người khỏe mạnh, giới hạn trên của CEA là 3ng/l đối với
người không hút thuốc và là 5ng/ml đối với người hút thuốc.
1.5.2. CYFRA 21-1(fragmens of cytokeratin 19)
CYFRA 21-1 là dấu ấn ung thư bản chất là cytokeratin. Cytokeratin là
thành phần chủ yếu của các sợi nhỏ trung gian của biểu mô được phân thành
20 loại khác nhau theo trọng lượng phân tử và điểm đẳng điện. Có sự phối
hợp chặt chẽ giữa các mảnh cytokeratin. Biểu mô đa lớp như: biểu mô tế bào
vảy đặc trưng bởi cytokeratin 1-6 và 9-17, biểu mô trụ một lớp đặc trưng bởi
cytokeratin 8 và 18 và biểu mô tuyến thì bao gồm các cytokeratin 7, 19, 20
[19]. Phần xoắn ở vùng trung tâm (chủ yếu là cấu trúc xoắn alpha) gồm 3003200 acid amin có tính bảo tồn về trình tự và được chia thành 4 vùng khác
nhau: 1A, 1B, 2A, 2B. Thành phần acid amin của các vùng xoắn được bảo
toàn về kích thước và chứa các trình tự acid amin lặp lại ở phần dư. Các đoạn
xoắn tách biệt nhau nhờ các vùng liên kết ngắn hơn là L1, L1-2 và L2.
Cyfra 21-1 được định lượng lần đầu trong huyết thanh bằng kỹ thuật

miễn dịch phóng xạ năm 1992. Nó là mảnh của cytokeratin 19 trong quá trình
giáng hóa của các tế bào biểu mô,là cytokeratin nhỏ nhất có trọng lượng phân
tử là 36 kDa. Các cytokeratin thì không hòa tan, nhưng các mảnh cytokeratin
lại tan trong huyết thanh. Cyfra 21-1 có nguồn gốc từ các tế bào biểu mô bình
thường, các tế bào ung thư, các tế bào nuôi cấy. Mặc dù Cyfra 211(cytokeratin 19) không đặc hiệu cho tổ chức và cũng không đặc hiệu cho


17

khối u, so sánh với cytokeratin 8 và 18 nồng độ cao CYFRA 21-1 phong phú
hơn và có mặt ở tất cả các loại mô bệnh học của ung thư phổi [20].

Hình 1.3: Cấu tạo của cytokeratin [21]
Cyfra 21-1 có giá trị cao trong chẩn đoán, theo dõi điều trị, tiên lượng
bệnh UTP đặc biệt là UTP-KTBN [22]. Trên so sánh các marker khác nhau,
các tác giả khác nhau báo cáo rằng CYFRA 21-1 là marker nhạy cảm nhất
trong ung thư phổi, với nồng độ cao nhất trong các khối u biểu mô hình vảy.
Độ nhạy của dãy CYFRA từ 30% đến 75% trong UTP - KTBN và từ 20% đến
60% trong UTP - TBN. Nguyễn Hải Anh (2007) cho thấy độ nhạy của Cyfra
21-1 là 83% và độ đặc hiệu là 67% [23].
Theo Zhang Z.-H và cộng sự nghiên cứu mười tài liệu liên quan đến các
bệnh nhân UTP - KTBN năm 1990. Tổng tỷ lệ nguy cơ ước tính tỷ lệ nguy cơ
(HR) ở tất cả bệnh nhân UTP - KTBN với CYFRA21-1 ở mức cao là 1,64
(KTC 95% 1,46–1,84, P <0,001) và ở tất cả bệnh nhân UTP - KTBN có CEA
huyết thanh cấp cao là 1,46 (95 % CI, 1,28–1,65, P <0,001). CYFRA21-1 và
CEA có thể được sử dụng như là yếu tố tiên lượng của bệnh nhân UTP KTBN. Kết hợp phát hiện của hai chỉ số sẽ tăng giá trị của các marker [24]
1.5.3. SCCA
SCC là một khối u ác tính của biểu mô vảy. Tế bào biểu mô vảy là thành
phần chính của biểu bì nhưng nó cũng hiện diện trong lớp nền của đường tiêu

18

hóa, phổi và các vùng khác của cơ thể. SCC là một dạng của ung thư trong
nhiều loại mô, chủ yếu là phổi, cổ tử cung, âm đạo cũng như môi, miệng và
thực quản. Mặc dù có cùng tên ung thư biểu mô tế bào vảy, nhưng các SCC ở
những vị trí khác nhau có sự khác biệt rất lớn về triệu chứng biểu hiện, tiên
lượng và đáp ứng điều trị. Kháng nguyên ung thư biểu mô tế bào vảy (SCCA)
là một tiểu phần của TA-4, một kháng nguyên khối u được mô tả lần đầu tiên
bởi Kato và Torigoe vào năm 1977 [25]. TA-4, lấy từ mô ung thư biểu mô tế
bào vảy cổ tử cung, được mô tả là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 48
kDa và bao gồm ít nhất 14 tiểu phần. SCCA là một trong những tiểu phần này,
là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 42 kDa4 có thể được phát hiện
bằng hóa mô miễn dịch trong mô tế bào vảy của phổi, âm hộ, phần ngoài cổ
tử cung, thực quản và da. Các gen tương ứng cho SCCA mã hóa cho hai
kháng nguyên, SCCA1 trung tính và SCCA2 acid có thể được phát hiện trong
huyết thanh [26]. Chức năng sinh học của SCCA là chất ức chế enzyme,
trong đó SCCA1 là một chất ức chế cysteine protease giống papain
(cathepsin L, S và K) và SCCA2 ức chế serine protease giống chymotrypsin,
cathepsin G và chymase.
SCCA (gọi tắt là SCC) là một dấu ấn sinh học cho ung thư phổi không tế
bào nhỏ (NSCLC), chủ yếu là dạng ung thư biểu mô tế bào vảy. SCC ở phổi
có liên quan chặt chẽ với tiền sử hút thuốc lá hơn những loại ung thư phổi
khác [27].
SCC cũng được sản xuất ở một số trường hợp dương tính giả là suy thận
và các rối loạn về da, trong đó nồng độ rất cao lên đến 30-40 lần cao hơn so
với giá trị cắt có thể được tìm thấy. SCC có thể tăng trong 50% bệnh nhân rối
loạn chức năng thận, 11% trường hợp viêm phổi. Nồng độ SCC huyết tương
cũng có thể tăng trong một số bệnh lành tính: nồng độ SCC huyết tương > 2-3
ng/ml có thể gặp ở 6-10% số bệnh nhân xơ gan hoặc viêm tụy và 30-40% số

bệnh nhân suy thận; nồng độ SCC huyết tương cũng tăng từ 0-40% số bệnh


19

nhân bị bệnh phổi lành tính như viêm phế quản mạn, bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính và lao phổi [28].
SCC tăng trong nhiều loại ung thư nên giá trị sàng lọc ít, nhưng khi đã chẩn
đoán ung thư và điều trị thì giá trị theo dõi, tiên lượng của SCC là tốt. SCC phối
hợp với CEA, Cyfra 21-1 làm tăng độ nhạy của các marker này [22].
1.6.

Điều trị

1.6.1. Phác đồ điều trị
 UTP-KTBN có thể phẫu thuật:
-

Giai đoạn IA: phẫu thuật đơn thuần.

-

Giai đoạn IB, II: phẫu thuật + hóa chất bổ trợ.

-

Giai đoạn IIIA: phẫu thuật + hóa chất bổ trợ hoặc hóa chất tân bổ trợ +
phẫu thuật + xạ ngoài trong trường hợp không thể phẫu thuật triệt để.

-

Giai đoạn IV: Phẫu thuật với u có di căn xa + hóa chất bổ trợ.
UTP-KTBN không được phẫu thuật:


-

Giai đoạn I, II: xạ ngoài

-

Giai đoạn III: hóa xạ đồng thời

-

Giai đoạn IV: hóa trị + điều trị đích

 UTP-TBN:
-

Giai đoạn khu trú: hóa xạ đồng thời điều trị triệt căn

-

Giai đoạn lan tỏa: hóa xạ đồng thời

 Theo dõi điều trị
 Trường hợp điều trị triệt căn
-

Khám định kỳ 3 tháng 1 lần trong 2 năm đầu, sau đó 1 năm 1 lần

-

Khám lâm sàng, CT ngực, bụng, chậu; nội soi ống mềm phế quản; các
xét nghiệm máu, marker ung thư.

-

Điều trị hỗ trợ: đau, khó thở…

 Trường hợp điều trị không triệt căn:


20

-

Khám định kỳ: làm lại bilan sau 2 đến 4 chu kỳ hóa chất rồi đánh giá lại

-

Khám lâm sàng, CT ngực, bụng, chậu; nội soi ống mềm phế quản; các
xét nghiệm máu, marker ung thư.
Sau thất bại với điều trị ban đầu, có thể thay đổi phương thức điều trị

-

(hóa chất bậc 2, các thử nghiệm lâm sàng, chăm sóc triệu chứng) [29]


Các hóa chất sử dụng trong điều trị ung thư
•
-

Paclitaxel:
Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản, tác
dụng chống u đạt được bởi sự hình thành các vi quản không chức năng
hoặc vi quản bị thay thế - cân bằng vi ống. Sự cân bằng bị ngừng lại do

-

polymer hóa.
Chỉ định:
+ UT biểu mô buồng trứng, vú, phổi, UT đầu cổ, bàng quang và cổ tử

cung.
+ U hắc tố ác tính.
+ Saccom Kaposi ở những bệnh nhân AIDS.
Carboplatin
Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl. Do đó ức chế
•

-

sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng hợp ARN và
-

protein tế bào.
Chỉ định

+ UT buồng trứng
+ UT nội mạc tử cung
+ UTP và các UT khác có nhạy cảm với Cisplatin
-

Liều lượng và cách sử dụng
+300mg/m 2 truyền tĩnh mạch 15-60 phút hoặc lâu hơn, cứ 3 tuần

nhắc lại 1 lần. [1], [7]


21

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại bệnh viện đa khoa tỉnh, bệnh viện ung bướu,
bệnh viện Phổi tỉnh Thanh Hóa từ tháng 7 năm 2018 đến tháng 07 năm 2019.
2.2. Đối tượng nghiên cứu
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
-

Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTP-KTBN giai đoạn IIIB, IV có typ
mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến hoặc ung thư biểu mô vảy dựa trên
thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả mô bệnh học qua sinh thiết

-

khối u qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết khối u xuyên thành ngực.

Không mắc ung thư thứ 2.
Chưa điều trị bằng các phương pháp tại chỗ hay toàn thân trước đó.
Không có chống chỉ định điều trị hóa chất.
Được chỉ định điều trị theo phương pháp hóa trị hoặc hóa-xạ trị đồng thời.
Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ

-

Ung thư phổi thứ phát
Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả tiến cứu, so sánh trước sau, không nhóm chứng.
2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu

-

Cỡ mẫu: lấy mẫu thuận tiện.
Chọn mẫu: Chúng tôi chọn tất cả những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu
trong thời gian thực hiện nghiên cứu, ước lượng tối thiểu khoảng 30 BN.
2.3.3. Phương tiện nghiên cứu

-

Bệnh án nghiên cứu
Máy xét nghiệm E411 và các hóa chất, dụng cụ kèm theo.


22

2.3.4. Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTP-KTBN giai đoạn IIIB, IV
(phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ)

Định lượng 3 marker CEA, CYFRA 21-1, SCC trước điều trị

Phân tích nồng độ 3 marker CEA,Phân
CYFRA
tích21-1,
sự biến
SCC thiên của 3 marker trước, sau điều trị và đánh giá đ

2.3.5. Các bước tiến hành
Định
lượng
CEA,
2.3.5.1.
Bước
1: Bác
sĩ CYFRA
chuyên21-1,
khoaSCC
ung sau
thư 1,5 tháng và 3 tháng điều trị
-

Thu thập thông tin bệnh nhân, đánh giá lâm sàng lúc vào viện theo bệnh án

-

nghiên cứu.
Làm các xét nghiệm cân lâm sàng: chụp X-Quang, CLVT, MRI, siêu âm…các
chỉ số hóa sinh và huyết học thường quy để đánh giá chức năng gan, thận,

-

máu…
Sinh thiết và làm mô bệnh học để chẩn đoán xác định UTPKTBN và thể bệnh

-

UTTBBM vảy hay UTTBBM tuyến.
Đánh giá tổng hợp để phân loại giai đoạn.
2.3.5.2. Bước 2: Định lượng 3 marker CEA, CYFRA 21-1, SCC trước, sau 1.5
tháng và 3 tháng điều trị
Các xét nghiệm sẽ được làm tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện đa khoa tỉnh
Thanh Hóa

a.

Chuẩn bị trước xét nghiệm:


23

-

Thiết bị: Máy xét nghiệm cobas e411, máy ly tâm.
Dụng cụ: Ống nghiệm, Pipet, Rack đựng mẫu, Assay cup, Assay tip, Roche

Micro Sampler
Hóa chất: Thuốc thử, chất chuẩn, chất kiểm tra chất lượng, CleanCell,

-

ProCell, Syswash do hãng Roche cung cấp và được bảo quản 2-8ºC, mở nắp
và sử dụng theo hướng dẫn của nhà sản xuất.
Tiến hành chạy kiểm tra chất lượng theo đúng quy trình trước khi chạy mẫu

-

bệnh phẩm của bệnh nhân. Kết quả chạy nội kiểm tra chất lượng phải đạt tiêu
chuẩn.
An toàn phòng xét nghiệm được đảm bảo.

b.

Lấy mẫu:
Toàn bộ BN trong nhóm nghiên cứu được lấy máu xác định nồng độ các
marker Cyfra 21-1, CEA và SCC ở 3 thời điểm: lúc mới vào viện và sau 1.5
tháng và 3 tháng điều trị.

-

Lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng, bệnh nhân nhịn đói ít nhất 8h.

-

Số lượng 2ml vào ống chống đông bằng Li-heparin.

-

Ly tâm 3000 vòng/2 phút, tách huyết tương.

-

Loại bỏ những mẫu máu bị tán huyết, huyết tương vàng nhiều, đục do mỡ
máu…

-

Bệnh phẩm phải được tiến hành định lượng trong 2h kể từ khi lấy mẫu. Nếu
chưa tiến hành được phải tách huyết tương và bảo quản -20 ºC (ngăn đông tủ
lạnh) tối đa 12 tháng. BP chỉ rã đông 1 lần, phải để đạt nhiệt độ phòng trước
khi phân tích.
c. Nguyên lý xét nghiệm:
-

CEA/CYFRA 21-1/SCC được định lượng bằng phương pháp miễn dịch

bắt cặp sử dụng công nghệ điện hóa phát quang (ECLIA).
-

Thời kỳ ủ đầu tiên: mẫu thử, kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng

CEA/CYFRA 21-1/SCC đánh dấu biotin, và kháng thể đơn dòng đặc hiệu


24

kháng CEA/CYFRA 21-1/SCC đánh dấu phức hợp rutheniuma) tạo thành
phức hợp bắt cặp.
-

Thời kỳ ủ thứ hai: Sau khi thêm các vi hạt phủ streptavidin, phức hợp

miễn dịch trên trở nên gắn kết với pha rắn thông qua sự tương tác giữa biotin
và streptavidin
-

Hỗn hợp phản ứng được chuyển tới buồng đo, ở đó các vi hạt đối từ được

bắt giữ trên bề mặt của điện cực. Những thành phần không gắn kết sẽ bị thải ra
ngoài buồng đo bởi dung dịch ProCell/ProCell M. Cho điện áp vào điện cực sẽ
tạo nên sự phát quang hóa học được đo bằng bộ khuếch đại quang tử.
-

Như vậy, nồng độ CEA/CYFRA 21-1/SCC trong mẫu thử càng cao thì

phức hợp này càng cao và do vậy tín hiệu ánh sáng phát ra tỷ lệ thuận với
nồng độ CEA/CYFRA 21-1/SCC có trong mẫu thử.
d. Giá trị tham chiếu:
-

CEA: < 5 ng/mL

-

CYFRA 21-1: < 3.3 ng/mL

-

SCC: < 2.5 ng/mL
2.3.5.3.Bước 3: Đánh giá đáp ứng điều trị
- Tất cả BN sau khi được chẩn đoán là UTP-KTBN có đầy đủ các tiêu
chuẩn trên được điều trị bằng hóa chất hoặc hóa xạ trị đồng thời.
- Sau 3 đợt điều trị BN sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm
sàng, đánh giá đáp ứng để có thể điều chỉnh liều thuốc cho thích hợp.
- Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng, cận lâm sàng sau 1.5 tháng
và 3 tháng điều trị: tình trạng toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các
xét nghiệm bộ 3 marker ung thư CEA, CYFRA 21-1, SCC và các xét nghiệm
khác từ đó so sánh với các thông tin lúc mới vào viện.
2.4. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu
Đánh giá đáp ứng với điều trị hóa chất dựa vào nồng độ marker theo tiêu
chuẩn của WHO (1979) chia làm 4 mức độ:


25

- Đáp ứng hoàn toàn: nồng độ của 1 marker ung thư trở về bình thường trong
thời gian ít nhất 1 tháng.
- Đáp ứng một phần: nồng độ của 1 marker ung thư giảm ≥ 65% trong thời gian
ít nhất 1 tháng.
- Bệnh giữ nguyên: nồng độ của 1 marker ung thư giảm từ 40-65% trong thời
gian ít nhất 1 tháng.
- Bệnh tiến triển: nồng độ của 1 marker ung thư giảm dưới 40% hoặc cao hơn
giá trị ngưỡng [30]
2.5. Phương pháp xử lý số liệu
-

Thu thập số liệu bằng bệnh án nghiên cứu ( phụ lục 1)
Số liệu được xử lý bằng chương trình thống kê y học SPSS 16.0
Các số liệu định tính được trình bày dưới dạng tần số và tỉ lệ, kiểm định sự

-

khác biệt bằng test thống kê Chi- square hoặc Fisher’exact test
Các số liệu định lượng được trình bày dưới dạng giá trị trung bình, độ lệch
chuẩn, kiểm định sự khác biệt bằng T- test.
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu

-

Nghiên cứu được tiến hành sau khi đã được thông qua hội đồng đạo đức y học

-

của trường Đại học Y Hà Nội.
Nghiên cứu được sự cho phép của ban lãnh đạo khoa phòng bệnh viện và sự
đồng ý, tự nguyện tham gia hợp tác của đối tượng nghiên cứu. Đối tượng

-

nghiên cứu hoàn toàn có quyền từ chối tham gia nghiên cứu.
Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích phục vụ y học, không nhằm mục đích nào
khác.