Tổng quan dược lý học một số thuốc dòng họ morphine

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc giảm đau nhóm opioid là nhóm các chất tự nhiên và tổng hợp, có
các tính chất như morphine tác động lên các thụ thể opioid [1, 2]. Opioid bao
gồm các loại thuốc phiện (opiat), các loại thuốc có nguồn gốc từ thuốc phiện,
bao gồm cả morphin [3]. Các opioid khác là các loại thuốc bán tổng hợp và
tổng hợp như hydrocodone, oxycodone và fentanyl; thuốc đối kháng như
naloxone và peptide nội sinh như endorphins [4].
Opioid đã được sử dụng từ thời cổ đại và ngày nay chủ yếu được sử
dụng để giảm đau, bao gồm cả gây mê, giảm ho, chống tiêu chảy [5]. Rất
nhiều opioid, bao gồm morphin, fentanyl, hydromophon, oxycodon, tramadol
và pethidin đã được sử dụng trong giảm đau sau mổ. Tuy nhiên chưa có bằng
chứng đưa ra có sự khác biệt lớn về hiệu quả giảm đau và tỷ lệ tác dụng phụ,
mặc dù ngứa có thể thường gặp hơn đối với morphin [6-8].
Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá
dược lý học và hiệu quả của các thuốc dòng họ morphine trong việc giảm đau.
Trong đó, morphine được xem như tiêu chuẩn vàng để các loại thuốc và các
phương thức giảm đau so sánh đối chứng [9]. Một số thuốc khác như
sufentanil hay pethidin cũng được sử dụng nhiều trong giảm đau sau mổ trên
thế giới và Việt Nam.
Nhằm đánh giá những bằng chứng hiện tại về dược lý học của một số
thuốc dòng họ morphine, chuyên đề này được thực hiện nhằm “Tổng quan
dược lý học một số thuốc dòng họ morphine”. Nội dung chuyên đề sẽ giúp
tổng hợp lại các đánh giá về mặt dược lý học của các thuốc này, từ đó tạo tiền
đề cho việc áp dụng vào thực tế lâm sàng.


2

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ

1. LỊCH SỬ SỬ DỤNG OPIOID

Từ opium có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp cổ đại có nguồn gốc từ nhựa
khô của quả thuốc phiện. Đến nay vẫn chưa rõ bằng cách nào mà loài người
sớm xác định thuốc phiện sở hữu các đặc tính chữa bệnh. Tài liệu về sử dụng
thuốc phiện được tìm thấy trong các bản thảo của người Hy Lạp, Ai Cập,
Trung Quốc, Ấn Độ và người La Mã, mô tả tình trạng lạm dụng và dung nạp
thuốc phiện. Opium được sử dụng rộng rãi trong suốt thời Trung cổ đến thời
kỳ Phục Hưng như một loại dược liệu với mục đích giải trí [10].
Vào năm 1700, John Jones, một bác sỹ người Anh đã xuất bản cuốn sách
đầu tiên về opium đề cập tới những nguy cơ rủi do khi sử dụng quá liều thuốc
phiện cũng như thừa nhận các tác dụng phụ có thể là hậu quả của chất hóa học
không thể loại bỏ được trong quá trình sản xuất [10, 11].
Năm 1806, Serturner đã phân lập được hoạt chất trong opium, gọi là
morphin và được sử dụng phổ biến ở Châu Âu, Bắc mỹ với đặc tính là thuốc
giảm đau. Việc sử dụng thuốc này đã được phổ biến nhanh chóng.
Từ opium tự nhiên, một số sản phẩm bán tổng hợp đã được tạo ra bằng
sự thay đổi trong cấu trúc phân tử morphin và tebanine. Năm 1939, opioid
tổng hợp đầu tiên là meperidine được hình thành từ quá trình tìm kiếm chất
thay thế cho atropine, với cấu trúc hoàn toàn khác so với morphin, nhưng có
một số đặc điểm dược lý giống như morphine. Tương tự như vậy với
methadone khi chất này được tổng hợp ở Đức trong thế chiến thứ 2 [11].
Fentanyl là loại opioid mới đầu tiên, được tổng hợp năm 1960. Sau
Fentanyl, một loạt các thuốc tương tự được phát triển như sufentanil (1974),
alfentanil (1976). Đầu năm 1990, remifentanil đã có sẵn để sử dụng trong lâm


3

sàng. Remifentanil khác với những thuốc khác vì bản chất của thuốc là một
ester có khả năng biến đổi sinh học bởi phân tách enzyme tạo ra chất chuyển
hóa không hoạt động. Tất cả những opioid mới đều là agonists của Receptor
mu. Chúng được sử dụng trong gây mê và giảm đau, an thần cho bệnh nhân
tại các khoa hồi sức tích cực [10, 11].
Trong suốt 20 năm qua đã có một sự gia tăng đáng kể hiểu biết về vị trí
và cơ chế tác dụng của opioid [10-12]. Sự phát triển của phương pháp tích
phân cũng đã tạo điều kiện thuận lợi cho các nghiên cứu dược động học về sự
phân bố và quá trình chuyển hóa của opioid trong cơ thể người bệnh. Những
nghiên cứu về dược động học và khám phá gần đây về đau và các Receptor
opioid, liên quan đến tính đa hình di truyền, đã cung cấp sự hiểu biết về một
số nguồn gốc thay đổi bên trong khi đáp ứng với opioid và đề xuất cách để
giảm thiểu tác dụng phụ.
Có thể thấy, opioid đầu tiên được dùng để gọi tên tất cả các thuốc có
nguồn gốc từ thuốc phiện nhưng ngày nay nó bao gồm sản phẩm thuốc phiện
tự nhiên như morphin và các dẫn xuất bán tổng hợp (hydromorphone) hoặc
các đồng phân tổng hợp hoàn toàn (methadone). Hay nói cách khác, opioid để
chỉ bất kỳ hợp chất gắn với thụ thể opioid, bao gồm các chất chủ vận, chất đối
vận opioid ngoại sinh cũng như các opioid nội sinh.
2. CÁC THỤ THỂ (RECEPTOR) CỦA OPIOID

Ba receptor chính của opioid đã được phát hiện từ những nghiên cứu về
dược lý học, đó là receptor mu, delta và kappa, nằm trong họ protein G couple
receptor (GPCRs). Thụ thể opioid đầu tiên được mô tả ở mức độ phân tử là
receptor delta của chuột. Sự nhân bản và cô lập gen mã hóa receptor này là
mốc lịch sử quan trọng trong nghiên cứu về opioid, mở đường cho việc khám
phá chức năng của hệ thống opioid bằng cách tiếp cận đột biến invitro và


4

invivo. Bước đầu tiên là nhận dạng nhóm gen receptor opioid, bao gồm
receptor mu, delta, kappa và ORL1 [12, 13].
2.1. Đặc điểm của receptor
Receptor opioid thuộc nhóm các receptor với bản chất là các protein
xuyên màng được gắn với các yếu tố nội bào thông qua protein GPCRs, gồm
7 vị trí xuyên màng kỵ nước nối với nhau bởi các vòng ngắn. Nhóm receptor
này bao gồm hàng trăm loại trong bộ gen của người [13].
Receptor opioid có ở nhiều vùng của não, sừng sau tủy sống, cúc tận
cùng, trong các mô ngoại vi bao gồm đường tiêu hóa và trong các tế bào miễn
dịch, và được giải phóng ra để đáp ứng với kích thích đau hoặc căng thẳng [13].
Trong tủy sống, các receptor opioid tập trung phần lớn ở lilama I và II. Lượng
receptor mu, delta, kappa tương đương khoảng 70%, 24 %, 6% tổng lượng
receptor opioid trong tủy sống, tập trung chủ yếu (>70%) tại cúc tận cùng của
neuron trước synap thuộc các sợi hướng tâm đường kính nhỏ (sợi C và Aδ),
ngoại trừ sợi đường kính lớn Aβ [14, 15]. Còn 30% receptor opioid ở sau
synap trong các interneuron và các nhánh của neuron phóng chiếu, được cho
là hoạt động như receptor kích thích chất đối vận. Bất kỳ opioid gián tiếp tăng
phân cực tế bào đều dẫn đến ức chế neuron [15].
Receptor opioid cũng được tìm thấy ở ngoại vi. Sau khi được tổng hợp,
chúng sẽ di chuyển về phía trung tâm và về phía đầu tận cùng sợi hướng tâm
thứ nhất của các sợi nhỏ. Sự có mặt của các receptor tăng lên trong quá trình
viêm. Các opiates nội sinh được giải phóng từ tế bào miễn dịch, và các chất
chủ vận ngoại sinh được phát triển cho chống đau ngoại vi trong tình trạng
viêm [14, 16].
Receptor opioid được tổng hợp ở thân tế bào, nằm trong hạch rễ sau
của sợi đường kính nhỏ, sau đó được vận chuyển về phía trung tâm và phía


5

ngoại vi. Đây là cơ chế chính của tác dụng giảm đau. Opioid trong tủy sống
dù là qua trung gian nội sinh hay ngoại sinh đều gây hoạt hóa các receptor
opioid trước synap, có tác dụng giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và
giảm quá trình truyền tín hiệu đau, và giữ nguyên với kích thích không gây
hại [16].
Vào đầu những năm 1970, việc tìm được vị trí gắn của các opioid đã
mở đầu cho các nghiên cứu về các peptid opioid nội sinh, tùy thuộc từng loại
phối tử (ligand) mà vị trí gắn của GPCRs có thể ở nhiều vị trí: 1) ở vùng
ngoại bào; hoặc 2) ở trong bó được tạo bởi 7 lõi xoắn xuyên màng, tạo nên túi
gắn opioid Receptor mu. Receptor mu có chất chủ vận nội sinh là β endorphin
và enkephalins. Trong khi đó, receptor delta có chất chủ vận nội sinh là
enkephalins, receptor kappa có chất chủ vận là dynophine, và ORL1 là
nociception (orphalin FQ).
Bảng 1. Các receptor chính của morphin và tác dụng [17]
Tác dụng

Receptor

Giảm đau, giảm thông khí, an thần, nôn, buồn nôn, ức chế nhu
Mu (µ)
Delta (δ)

động ruột, gây sảng khoái, quen thuốc, giảm miễn dịch
Giảm đau, giảm thông khí

Kappa (ĸ) Giảm đau, an thần, bí đái, co nhỏ đồng tử.
Receptor mu (MOP): các opioid sử dụng trên lâm sàng tác dụng thông
qua hoạt hóa receptor mu. Trên lâm sàng, tác dụng giảm đau của morphin và
các hợp chất cùng họ với morphine cũng đi cùng với giảm chức năng hô hấp.

Điều này do ảnh hưởng của các receptor mu trong trung tâm hô hấp ở hành
não, dẫn tới giảm nhạy cảm các receptor hóa học với CO2. Đây là một trong
những tác dụng phụ chủ yếu của các thuốc opioid. Ngoài ra, buồn nôn và nôn
cũng thường hay gặp ở những bệnh nhân sử dụng morphin do kích thích vùng


6

nhạy cảm receptor hóa học ở hành não. Cả hai phản ứng này đều có hiện
tượng dung nạp thuốc. Mặt khác, các opioid gây ức chế sợi thần kinh trong
đám rối thần kinh cơ ruột (đám rối Auerbach) làm giảm nhu động đường tiêu
hóa gây triệu chứng táo bón [18].
Receptor delta (DOP): Sự phân bố khắp hệ thần kinh trung ương của
receptor delta bị hạn chế hơn so với các receptor opioid khác. Chúng được tìm
thấy chủ yếu ở hành khứu, vỏ não (tân vỏ não), nhân đuôi, nhân accumbens,
vùng đồi thị dưới đồi và vùng thân não. Receptor delta tập trung ở trước
synap của sợi hướng tâm đầu tiên và ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần
kinh. Thông qua các receptor ở tủy sống và trên tủy, các thuốc opioid có tác
dụng giảm đau.
Receptor DOP được tìm thấy trong các neuron ly tâm từ hành não đến
tủy sống của nhóm neuron hô hấp bụng. Đây là các neuron có chức năng điều
khiển hoạt động thở ra lẫn hít vào. Khi hô hấp bình thường vùng này không
hoạt động. Khi hô hấp gắng sức thì nhóm neuron bụng mới tham gia điều
khiển hô hấp. Nhóm này quan trọng khi thở ra mạnh, khi đó có các luồng
xung động đi xuống làm co các cơ thở ra, gây nên động tác thở ra gắng sức.
Receptor được xác định ở trước synap, điều biến giải phóng chất dẫn
truyền từ các neuron này. Các chất chủ vận DOP có vai trò điều biến hô hấp
nhưng khả năng điều biến nhịp thở kém hơn. Tuy nhiên, tác dụng giảm hô hấp
của DOP không xuất hiện ở những người thiếu MOP receptor. Bởi vậy cả đặc
tính giảm đau và ảnh hưởng trên hô hấp của receptor DOP hoạt hóa phụ thuộc

vào sự có mặt của receptor MOP hoạt hóa [18].
Receptor kappa (KOP): liên quan đến một số tác dụng bao gồm thụ
cảm đau, sự tăng bài niệu và cảm giác chán nản. Hoạt hóa receptor KOP gây
ra tác dụng khác biệt so với khi hoạt hóa receptor MOP. Hoạt hóa KOP gây an
thần nhưng không ảnh hưởng tới tần số tim và không gây ảnh giảm hô hấp.


7

Hiện nay việc sử dụng các phối tử của KOP để điều tri đau bị hạn chế, và chủ
yếu tập trung cho điều trị nghiện rượu và điều trị động kinh [19, 20].
Receptor NOP: Peptid nội sinh của receptor KOP và NOP có tính
tương đồng rất cao. NO/FQ và các receptor NOP phân bố khắp hệ thần kinh
trung ương và ngoại vi, đặc biệt ở sừng sau tủy sống. Chúng nằm xen kẽ với
các receptor opioid cổ điển NO/ FQ và hoạt động ở cả 2 vị trí trước, sau
synap. Thuốc tác động trên receptor NOP có tác dụng giảm đau; tuy nhiên, nó
làm tăng khả năng dung nạp thuốc khi sử dụng liều morphin cố định để điều
trị đau mạn tính [21].
2.3. Tác dụng của các receptor
Tác dụng giảm đau
Tác dụng giảm đau của opioid chủ yếu thông qua receptor µ, mặc dù
receptor δ và ĸ cũng góp phần làm giảm đau. Tất cả các thụ thể của µ đều có
khả năng cung cấp cùng một mức độ giảm đau. Do đó, về mặt lý thuyết chúng
có thể thực hiện hiện được giảm đau cân bằng nếu có sự điều chỉnh liều dùng
và đường dùng (bảng 2), tuy nhiên các số liệu trong bảng tiêu chuẩn giảm đau
cân bằng là các giá trị trung bình, liều đơn theo tuổi. Opioid có hiệu lực mạnh
nhất là các chất phối tử với receptor mu, tiếp đến là delta opioid, nociception
và kappa opioid. Điều này có thể do số lượng receptor mu là lớn nhất trong
tủy sống. Một yếu tố quan trọng là mối tương quan nghịch giữa tính ưa mỡ và
hiệu lực của hàng loạt các opioids tổng hợp hoạt hóa receptor mu [1, 16].

8

Bảng 2. Liều trung bình giảm đau cân bằng và thời gian bán thải của một
số thuốc dòng họ morphin [22]
Opioid

Tiêm tĩnh mach/ tiêm

bắp/ tiêm dưới da(mg)
Mophin
10
Pethidin
75 – 100
Fentanyl
0,15 – 0,2
Sufentanil
0,02

Đường uống (mg) Thời gian T1/2(h)
30
300
-

2-3
3–4
3-5
2 -3

Opioid tổng hợp tác dụng trên thụ thể mu (enkephalin) và delta
(endorphin) có tác dụng ức chế (ngoại trừ mu liều thấp). Trong khi đó, chất
chủ vận của receptor opioid kappa có hiệu ứng khác với hoạt động của opioid
điển hình khác. Chất chủ vận của KOP tạo trạng thái thuận lợi cho một số các
neuron và ức chế các neuron cảm nhận đau trong tủy sống [23].
Việc gắn các receptor opioid với các kênh K +, Ca2+ được cho là cơ chế
chính để các opioid nội sinh hoặc ngoại sinh có tác dụng giảm đau. Sự hoạt
hóa 3 receptor opioid và receptor OLR dẫn đến sự thay đổi hoạt hóa các kênh
ion gây ức chế neuron và sự hoạt hóa trong tế bào. Việc mở kênh K +sẽ ức chế
giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh. Nếu các receptor có mặt ở cúc tận
cùng trước synap thì sẽ ức chế sự hưng phấn thần kinh [24].
Opioid gây tăng cảm giác đau
Opioid được dùng làm thuốc giảm đau trong những trường hợp đau cấp
tính, đau sau mổ, tới đau mãn tính. Tuy nhiên, tình trạng tiêu thụ opioid kéo
dài có thể gây tác dụng đảo ngược, đặc trưng bởi hiện tượng tăng nhạy cảm
đau (giảm ngưỡng đau) và tình trạng dung nạp thuốc (tăng liều opiate), được
gọi là tăng cảm giác đau do opioid [25, 26].
Chuyển hóa morphin


9

Morphine chuyển hóa thành M3G và M6G trong đó M6G mạnh hơn
morphin khoảng 10 lần về hiệu quả giảm đau, mặc dù ái lực của M6G đối với
receptor mu khác với morphin. Thậm chí, M6G có hiệu quả tốt hơn morphin khi
sử dung trực tiếp trên hệ thần kinh trung ương cũng như trong tủy sống. Ngược
lại, M3G không có ái lực với receptor mu do đó không có tác dụng giảm đau.
Tuy nhiên, M3G được cho là yếu tố làm giảm nhạy cảm với opioid [27].
Bảng 3. Tác dụng không mong muốn của opioid [17]
Cơ quan bị ảnh hưởng

Hệ hô hấp

Tác dụng không mong muốn
Suy hô hấp, ức chế trung tâm ho
An thần, sảng khoái, buồn nôn, nôn, co đồng tử,

Thần kinh trung ương

suy giảm nhận thức (mê sảng), cứng cơ, rung giật
cơ, co giật

Hệ tiêu hóa và hệ tiết niệu

Giảm nhu động ruột, táo bón, co thắt cơ vòng
oddi, bí tiểu

Tim mạch

Giãn mạch, nhịp chậm, QT kéo dài

Ngứa

Chủ yếu gặp ở morphin

Dị ứng

Hiếm gặp

Tác dụng khác

Quen thuốc, tăng cảm giác đau do opioid, nghiện
thuốc

Tác dụng phụ của opioid trên thần kinh trung ương
Nhiều receptor opioid ở vùng đơn độc và vùng lân cận liên quan đến
tác dụng hô hấp của opiate: giảm ho, nôn và buồn nôn. Opiates hoạt động trên
thân não làm giảm sự nhạy cảm của trung tâm hô hấp đối với CO2, đlà nguyên
nhân chủ yếu gây tử vong do quá liều opioid. Opiate hoạt hóa các thụ thể cơ
học ở hành tủy gây nôn và buồn nôn, giảm ho do ức chế nhân tại thân não
trong phản xạ ho. Mối liên quan này do chất chủ vận chọn lọc tại các receptor


10

opioid khác nhau. Điều này có vai trò quan trọng trong xác định liệu các
opioid không tác dụng tới receptor mu có tốt hơn morphin hay không. Các
chất chủ vận của receptor delta và kappa gây suy hô hấp ít hơn mu [28].
Tác dụng phụ ở ngoại vi
Do opioid cũng hoạt hóa các receptor ngoài hệ thần kinh trung ương,
các chất này làm co đồng tử do hoạt hóa nhân thần kinh vận nhãn, gây táo bón
do duy trì tình trạng co cơ trơn của ruột làm giảm nhu động ruột, dẫn tới giảm
sự bài tiết phân. Bên cạnh đó, các chất opioid gây co cơ thắt toàn bộ dạ dày,
ruột. Mặc dù những hiệu ứng này chủ yếu ở ngoại vi nhưng cũng có một phần
đóng góp của hệ thần kinh trung tâm. Morphin cũng giải phóng histamin từ tế
bào mast (dưỡng bào) gây kích ứng da và co thắt phế quản trong 1 số trường
hợp. Opiate ít ảnh hưởng trên tim mạch ở liều điều trị [27].
Đáp ứng bên trong tế bào
Receptor opioid gắn với nội bào thông qua các protein G chủ yếu là
loại ức chế, tất cả các chất chủ vận nội sinh hay ngoại sinh của 4 loại receptor
opioid đều gây ra những thay đổi trong nội bào theo con đường giống nhau,

bao gồm: đóng kênh calci (chủ yếu), và mở kênh kali. Ngoài ra, các chất này
ức chế tổng hợp tổng hợp cAMP thông qua ức men adenyl cyclase, dẫn đến
hiện tượng tăng phân cực tế bào thần kinh. Sự thay đổi trong nội bào sẽ ức
chế giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh nếu các receptor opioid nằm trên
cúc tận cùng trước synap và ức chế sự hưng phấn thần kinh nếu receptor
opioid sau synap được hoạt hóa [29].


11

3. DƯỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA CÁC THUỐC HỌ MORPHINE

3.1. Morphine
3.1.2. Đặc tính hóa học
Công thức hóa học: C17H19NO3. H2SO4.5H2O (2:1) [30]:

- Thuốc độc bảng A, gây nghiện, thuộc alkaloid có nhân piperidinphenanthren.
- Morphin là loại thuốc ít tan trong dầu, có gốc kiềm yếu với pKa 7,9 nên
tỷ lệ ion hóa là 79% ở pH 7,4 và 85% ở pH 7,2 và morphin được gắn vào
albumin với tỷ lệ 30% - 35% [31].
- Hợp chất được sử dụng phổ biến trên lâm sàng là morphin sulphat.
Morphin là chất chủ vận hoàn toàn của opioid, có tác dụng chọn lọc tương đối
với receptor mu, mặc dù nó có thể gắn với các receptor opioid khác khi dùng
liều cao. Tác dụng điều trị chính là giảm đau. Giống như các chất chủ vận
hoàn toàn của opioid, không có tác dụng trần đối với giảm đau bằng morphin.
Trên lâm sàng, cần chuẩn độ morphin để giảm đau thích hợp và hạn chế được
tác dụng bất lợi như suy giảm chức năng hô hấp và thần kinh trung ương.
- Morphin được xem như loại thuốc giảm đau tiêu chuẩn để các loại
thuốc giảm đau khác so sánh, nó đem lại tác dụng giảm đau mà không có liều
trần và hiệu quả hơn trong đau âm ỉ kéo dài hơn là đau cơn dữ dội.

3.1.2. Sử dụng thuốc
Liều tiêm tĩnh mạch thường dùng 2,5 – 10 mg. tiêm tĩnh mạch 10 mg
morphin trên người tình nguyện khỏe mạnh thì nồng độ đỉnh trong huyết


12

tương ban đầu là 200-400 ng/ml. Tuy nhiên phân bố nhanh khỏi khoang trung
tâm và thời gian bán thải ngắn dẫn đến nồng độ huyết tương cho điều trị sau
mổ chỉ kéo dài từ 1-3 giờ. Mặc dù các nghiên cứu trên người bình thường và
trên bệnh nhân ung thư, bệnh nhân sau mổ không có mối tương quan chặt chẽ
giữa nồng độ morphin trong huyết tương với tính chất của giảm đau.
Thời gian bán thải giống nhau khi tiêm tĩnh mạch tiêm dưới da, tiêm
bắp và đường uống. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều duy nhất (0,10- 0,14 mg/kg),
thời gian bán thải trung bình từ 1,4 đến 3,4 giờ. Vì thời gian bán thải ngắn,
morphin phải được nhắc lại mỗi 4h.
Hấp thu morphin nhanh và toàn bộ sau khi tiêm bắp. Đạt nồng độ đỉnh
sau 10-20 phút. Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thus au khi tiêm bắp phụ thuộc
vào vị trí tiêm, tại nơi tiêm, đặc điểm tưới máu mô, tính ưa mỡ của thuốc.
Lượng morphin được hấp thu nhanh hơn khi tiêm cơ delta và cơ mông.
Tiêm dưới da được chứng minh rằng tương đương với tiêm morphin
tĩnh mạc., Morphin được chuyển hóa thành morphin 6 glucoronid (M6G) và
morphin 3 glucoronid (M3G). tỷ lệ 3:1 được sử dụng khi chuyển từ đường
uống sang tiêm đươi da. Tiêm dưới da kéo dài morphin thường áp dụng trên
bệnh nhân ung thư.
Morphin được sử dụng rộng rãi trong gây tê tủy sống và gây tê ngoài
màng cứng cho bệnh nhân phẫu thuật và điều trị đau do ung thư. Trong gây tê
ngoài màng cứng, morphin có thời gian tác dụng giảm đau chậm hơn, tuy
nhiên hiệu quả giảm đau kéo dài hơn so với thuốc giảm đau ưa mỡ như
fentanyl. Liều morphin thường được sử dụng cho phương pháp tiêm vào

khoang NMC thắt lưng 3-5mg, liều không quá 10 mg trong 24 h.
Đặc điểm ưa nước của morphin thích hợp để sử dụng tiêm vào khoang
dưới nhện, có thời gian tác dụng kéo dài 12-24h. Liều thường dùng trong lâm


13

sàng bằng 1 phần 10 so với liều ngoài màng cứng. Trong khi đó thời gian để
phát huy tác dụng chậm hơn so với thuốc tan trong mỡ như fentanyl. Chế
phẩm morphin chứa chất bảo quản không được dùng gây theo đường ngoài
màng cứng và tủy sống.
Một khía cạnh khác khi sử dụng morphin tủy sống và ngoài màng cứng
tiềm ẩn nguy cơ suy hô hấp thậm trí với liều nhỏ.
3.1.3. Dược động học
- Hấp thu:
+ Đường uống: Morphin được hấp thu hoàn toàn ngay sau khi uống.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn 5-10 lần so với sử dụng thuốc ngoài
đường tiêu hóa. Thuốc trải qua chuyển hóa thì đầu ở gan, sinh khả dụng 3040%. Khi uống morphin liều duy nhất thì tác dụng giảm đau kém và tỷ lệ hiệu
lực đường uống so với ngoài đường tiêu hóa là 1:6 đến 1:8. Tuy nhiên khi
dùng liều nhắc lại, morphin trở nên rất có hiệu quả trong điều trị đau nguyên
nhân chủ yếu là do chất chuyển hóa M6G được sản xuất ra trong suốt quá
trình chuyển hóa thì đầu tại gan và M6G tích lũy trong hệ thần kinh trung
ương với liều lặp lại. Trong điều trị đau do ung thư, tỷ lệ hiệu lực tác dụng
giữa đường uồng so với sử dụng ngoài đường tiêu hóa là 1: 2 đến 1:3 sau khi
dùng liều nhắc lại [32]. Sử dụng morphin qua đường trực tràng, thuốc sẽ một
phần tránh được chuyển hóa thì đầu, do đó lượng M6G ít hơn.
+ Đường dưới da và tiêm bắp: sự hấp thu rất nhanh tối đa từ 15 - 30 phút
đặc biệt thay đổi ở giai đoạn sau mổ, khi bệnh nhân bị đau hoặc tụt thân nhiệt
gây co mạch ngoại vi. Cơ delta là nơi được cung cấp máu nhều hơn cả nên sự
hấp thu thuốc sẽ ổn định hơn khi tiêm thuốc vào cơ này [32].

- Phân phối: morphin được phân bổ vào tất cả các tổ chức có nhiều mạch
máu nhất là cơ, gan thận phổi, lách, tim. Chỉ 0,01% - 0,1% vào thần kinh


14

trung ương do độ hòa tan trong mỡ và pH của morphin thấp. Morphin gắn ít
vào protein huyết tương, đậm độ morphin trong huyết tương giảm dần sau khi
tiêm tĩnh mạch. Morphin là một phân tử có phân cực và dễ hòa tan trong nước
nên rất dễ bị oxy hóa ở pH sinh lý. Thuốc này khó vượt qua hàng rào máu
não, sự ngấm của morphin vào hệ thần kinh thực vật có liên quan trực tiếp tới
độ tan trong mỡ của phân tử thuốc. Ngược lại, sự phân tách của morphin từ hệ
thần kinh trung ương vào máu lại xảy ra chậm, điều đó giải thích sự tồn tại
của thuốc trong dịch não tủy và thời gian tác dụng tương đối kéo dài khi cho
vào theo đường tủy sống [30].
Morphin qua rau thai dễ dàng ở dạng tự do nên cần thận trọng với nguy
cơ suy thai khi dùng thuốc này. Nhưng khi dùng để gây tê tủy sống, do
morphin ít tan trong mỡ và lưu thông dịch não tủy rất chậm nên morphin vào
tuần hoàn rất chậm, mặt khác liều morphin để giảm đau sau mổ đẻ là rất thấp
(0,1 mg - 0,2 mg), vì thế không ảnh hưởng đến thai nhi [33].
Nồng độ morphin giảm dần trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch,
sự phân bố của morphin trong hệ thần kinh cho thấy không có sự tương ứng
giữa đậm độ thuốc trong huyết tương và đậm độ thuốc trong dịch não tủy.
Sự tăng đậm độ thuốc trong não (15-30 phút) và sự giảm cũng chậm hơn
so với đậm độ trong huyết tương.
- Chuyển hóa: morphin chuyển hóa ở gan 85% nhờ các phản ứng dáng
hóa xảy ra dưới 3 dạng khác nhau: glucuronid, sulfur và khử methyl. Giáng
hóa gluconid là con đường chuyển hóa chính tạo dạng 3.6 hoặc 3 và 6
glucuronid có hoạt tính mạnh.
- Thải trừ: morphin thải trừ chủ yếu qua đường nước tiểu dưới dạng các

chất chuyển hóa glucuronic 70 - 80%, nguyên thể 6 -10% và normorphin
12%. Quá trình đào thải thông qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận, một


15

phần ít qua mật nhưng bị tái hấp thu qua chu kỳ gan – ruột. Thuốc tiêm sẽ đào
thải qua 48 giờ đầu.
3.1.4. Dược lực học
Bảng 3: Dược lực học của morphine [30]
Receptor
Muy ()

Tác dụng lâm sàng
Giảm đau (1), ức chế hô hấp (2), sảng khoái, co cứng cơ, co
đồng tử, ngứa, buồn nôn, nôn, giảm nhu động ruột, chậm nhịp

tim.
Kappa (K) Giảm đau, an thần, co đồng tử.
Delta () Giảm đau, tác dụng gây động kinh.
Sigma () Rối loạn thần kinh thực vật, bồn chồn, ảo giác, giãn đồng tử.
Epsilon

Phản ứng với các stress.

()
3.1.5. Tác dụng lên hệ thần kinh
- Morphin ức chế hệ thần kinh thực vật, gây giảm đau, ức chế hô hấp, buồn
ngủ và một số thay đổi về điện não. Morphin gây kích thích hệ thần kinh trung
ương gây cứng cơ, buồn nôn và khả năng hoạt hóa hệ lưới (hệ limbíc và đồi thị).

- Tác dụng giảm đau rất mạnh và ổn định tùy thuộc vào liều lượng thuốc
và có tác dụng trên tất cả các loại đau.
- Tác dụng trên thần kinh hoặc là an thần (khi bệnh nhân đang bị đau),
hoặc là kích thích, lo lắng (người già, trẻ em, suy kiệt) [30, 31].
- Tác dụng trên tình cảm: morphin thường gây ra sự khoái cảm đi kèm
với ức chế xúc động, ức chế xúc cảm mạnh nhưng đôi khi gây ra trạng thái
khó chịu với cảm giác mệt mỏi, lo lắng và mê sảng.

- Tác dụng an thần: morphin làm thay đổi tính tập trung, tuy nhiên không


16

gây ra trạng thái mất tri giác, bệnh nhân có thể nhớ về cuộc mổ trong giai
đoạn kích thích gây đau mạnh dù đã dùng đủ liều lượng gây mê của morphin
[30, 31].
3.1.6. Tác dụng trên hô hấp
- Ức chế hô hấp: morphin làm giảm đáp ứng của trung tâm hô hấp ở
hành tủy với sự thiếu oxy, tăng CO2, tùy thuộc vào liều lượng nhưng sự mất
nhạy cảm của trung tâm này xảy ra ngay cả ở liều lượng giảm đau nhỏ nhất.
Morphin gây ức chế trung tâm hô hấp ở hành tủy chi phối tần số thở gây thở
chậm kéo dài thời gian thở ra và thở theo chu kỳ kiểu Cheynes - Stokes.
- Co cứng lồng ngực: morphin có thể gây ra co cứng cơ xảy ra trước khi
mất tri giác hoặc ở giai đoạn hồi tỉnh làm cho chỉ số co giãn ngực phổi
(compliance) giảm mạnh tùy liều thuốc và tốc độ tiêm, cơ chế có lẽ ở mức
trên tủy sống và ở dưới vỏ não đặc biệt là vai trò của các ổ cảm thụ  nằm ở
các tế bào thần kinh tiếp nối của hệ GABA của nhân đuôi.
- Co thắt phế quản: Morphin có tác dụng trực tiếp lên cơ trơn phế quản
có liên quan đến sự giải phóng histamin.
- Ức chế phản xạ ho: xảy ra ngay cả liều lượng nhỏ nhất tăng nguy cơ ứ

đọng đờm rãi, cần vỗ rung lý liệu pháp nhất là giai đoạn sau mổ [31].
3.1.7. Tác dụng lên hệ tim mạch
- Trên tần số tim: gây ra nhịp chậm xoang do kích thích thần kinh trung
ương ở sàn não thất IV, atropin chống lại tác dụng này.
- Trên mạch máu: morphin gây giải phóng histamin làm giãn mạch ở các
động mạch nhỏ, tĩnh mạch và gây tụt HAĐM, thuốc ức chế ổ cảm thụ H 1 và
H2 chống lại tác dụng này. Khi thiếu khối lượng tuần hoàn morphin làm tụt
HA ngay ở liều rất nhỏ [30, 31].
3.1.8. Tác dụng lên ống tiêu hóa


17

Morphin gây buồn nôn và nôn do kích thích vùng nhận cảm hóa học ở
hố sau. Nôn tăng lên nếu dạ dầy đầy do giảm hoạt động cơ dạ dầy và tăng
trương lực cơ thắt môn vị. Thuốc liệt thần kinh ở liều thấp như droperidol,
haloperidol rất hiệu quả để trung hòa tác dụng này [34].
3.1.9. Tác dụng lên hệ tiết niệu
Morphin làm tăng trương lực các sợi cơ vòng bàng quang nhưng làm
giảm trương lực và hoạt tính của các sợi cơ dọc gây ra bí đái [35].
3.1.10. Quá liều
Liều uống gây chết cho người lớn khỏe mạnh, không thường xuyên dùng
khoảng 300 đến 1000 mg. Một nguy cơ đặc biệt là trẻ sơ sinh, người già và
người bệnh (tim và phổi, phù niêm).
Độc tính của thuốc có nguồn gốc thuốc phiện được đặc trưng bởi 3 yếu
tố: co đồng tử, suy hô hấp và hôn mê: Đồng tử lúc bắt đầu có vết kích thước
rất nhỏ. Tuy nhiên trường hợp giảm oxy huyết trầm trọng nó giãn ra. Hô hấp
suy giảm nhiều (tới 2 – 4 nhịp/ phút). Bệnh nhân trở nên xanh tím.
Quá liều morphin dẫn đến buồn ngủ và sững sờ tới hôn mê. Huyết áp bắt
đầu duy trì bình thường, nhưng quá trình nhiễm độc tụt xuống nhanh. Lần tụt

huyết áp cuối cùng có thể phát triển thành tình trạng sốc. Nhịp tim nhanh và
choáng váng có thể xảy ra.
Thân nhiệt hạ xuống. Cơ xương trở nên yếu; thỉnh thoảng, đặc biệt ở trẻ
em, phổ biến co giật xảy ra. Tử vong hầu hết do suy hô hấp hoặc biến chứng
phù phổi cấp [30, 31].
3.1.11. Chống chỉ định của morphin tủy sống
- Trẻ em dưới 5 tuổi.
- Chức năng hô hấp giảm sút.
- Chấn thương ở đầu và phẫu thuật sọ não.


18

- Hen phế quản.
- Suy gan, suy thận.
- Ngộ độc rượu, bacbituric, CO và các thuốc ức chế hô hấp khác.
3.2. Fentanyl
Fentanyl là một trong các dẫn xuất của họ morphin có tác dụng giảm đau
trung ương. Công thức hóa học: N-(1-phenethyl-4-piperidyl) propionanilide
citrate (1:1). Trọng lượng phân tử là 528.60. Viết tắt là C22H28N2O •
C6H8O7 [30, 31]:

3.2.1. Dược động học
Fertanyl dễ dàng hấp thu bằng nhiều đường khác nhau: uống, tiêm tĩnh
mạch, tiêm bắp, tiêm dưới da, tuỷ sống, ngoài màng cứng [30, 31].
- Fentanyl hấp thu nhanh ở những khu vực có nhiều tuần hoàn như: não,
thận, tim, phổi, lách và giảm dần ở các khu vực ít tuần hoàn hơn.
- Thuốc có thời gian bán đào thải (T1/2) khoảng 3,7 giờ ở người lớn, trẻ
em khoảng 2 giờ. Có sự tương phản giữa tác dụng rất ngắn và đào thải chậm
của thuốc do tính rất tan trong mỡ của thuốc nên qua hàng rào máu não nhanh

vì vậy thuốc có tác dụng nhanh và ngắn [31].
- Thuốc chuyển hoá ở gan 70-80% nhờ hệ thống mono-oxygenase bằng
các phản ứng N- Desalkylation oxydative và phản ứng thuỷ phân để tạo ra các
chất không hoạt động Norfentanyl, Despropionyl- Fentanyl [36].
- Thuốc đào thải qua nước tiểu 90% dưới dạng chuyển hoá không hoạt


19

động và 6% dưới dạng không thay đổi, một phần qua mật [31].
3.2.2. Dược lực học
a. Tác dụng trên thần kinh trung ương
Khi tiêm tĩnh mạch thuốc có tác dụng giảm đau sau 30 giây, tác dụng tối
đa sau 3 phút và kéo dài khoảng 20 - 30 phút ở liều nhẹ và duy nhất. Thuốc có
tác dụng giảm đau mạnh hơn morphine 50 - 100 lần, có tác dụng làm dịu, thờ
ơ kín đáo. Không gây ngủ gà, tuy nhiên fentanyl làm tăng tác dụng gây ngủ
của các loại thuốc mê khác, ở liều cao thuốc có thể gây tình trạng quên nhưng
không thường xuyên [37, 38].
b. Tác dụng tim mạch
Fentanyl có tác dụng rất kín đáo lên huyết động ngay cả khi dùng liều
cao (75 g/kg). Thuốc không làm mất sự ổn định về trương lực thành mạch
nên không gây tụt huyết áp lúc khởi mê. Vì thế nó được dùng để thay thế
morphin trong gây mê phẫu thuật tim mạch, tuy nhiên vẫn chưa loại bỏ hoàn
toàn kích thích đau khi cưa xương ức.
+ Fentanyl làm chậm nhịp xoang nhất là lúc khởi mê, điều trị bằng
atropin thì hết.
+ Thuốc làm giảm nhẹ lưu lượng vành và tiêu thụ oxy cơ tim [31].
c. Tác dụng trên hô hấp
+ Fentanyl gây ức chế hô hấp ở liều điều trị do ức chế trung tâm, làm
giảm tần số thở, giảm thể tích khí lưu thông khi dùng liều cao.

+ Thuốc gây tăng trương lực cơ, giảm sự đàn hồi của phổi.
+ Khi dùng liều cao và nhắc lại nhiều lần sẽ gây co cứng cơ hô hấp, co
cứng lồng ngực, làm suy thở, điều trị bằng benzodiazepin thì hết [31].


20

d. Các tác dụng khác
- Gây buồn nôn, nôn nhưng ít hơn morphin.
- Co đồng tử, giảm áp lực nhãn cầu khi PaCO2 bình thường.
- Gây hạ thân nhiệt, tăng đường máu do tăng catecholamin.
- Gây táo bón, bí đái giảm ho.
3.2.3. Sử dụng thuốc trong lâm sàng
- Fentanyl được trình bày lọ 10 ml có 500 g fentanyl, không màu, không
mùi, có thể tiêm bắp, tĩnh mạch, khoang tuỷ sống, khoang ngoài màng cứng.
- Dùng trong gây mê thông thường phối hợp với các thuốc an thần, thuốc
ngủ, thuốc mê, giãn cơ khi đặt ống nội khí quản.
+ Khởi mê: tiêm trước khi đặt ống nội khí quản 2 - 3 phút với liều lượng
5- 7 g/kg tuỳ theo thể trọng bệnh nhân, nếu suy thận, suy gan phải giảm liều.
Đối với người cao huyết áp nên dùng liều cao ngay từ đầu, có thể tới 200 g
để tránh kích thích làm tăng huyết áp lúc đặt ống nội khí quản.
+ Duy trì mê: Thông thường liều 1,2- 2 g/kg cứ 30 phút tiêm nhắc lại
một lần, một số tác giả khuyên không nên lạm dụng quá nhiều thuốc.
+ Dùng giảm đau trong gây tê tủy sống hoặc gây tê ngoài màng cứng:
fentanyl có thể kết hợp với marcain hoặc lidocain với liều 1,2 – 2 g/kg [31].
3.3. Sufentanil
3.3.1. Đặc điểm
- Là dẫn xuất thienyl của fentanyl.
- Là thuốc phiện đồng vận tổng hợp có hiệu lực mạnh nhất: hơn morphin
2000 - 4000 lần; hơn fentanyl 10 - 15 lần.

- Công thức hóa học: N-[-4-(methyoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4piperidinyl]-N-phenylpropanamide 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate


21

(1:1). Viết tắt là C22H30N2O2S•C6H8O7, trọng lượng phân tử là 578.69
[30, 39].

3.3.2. Tác dụng giảm đau
- Thuộc nhóm thuốc phiện đồng vận đơn thuần, gắn chọn lọc và rất mạnh
trên thụ thể .
- Dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tủy sống.
- Tác dụng tương tự fentanyl nhưng thời gian tác dụng ngắn hơn và
không bị tích lũy thuốc [38, 40]. Hiệu lực giảm đau của sufentanil mạnh gấp
5-10 lần fentanyl. Tan mạnh trong lipid hơn morphin 500 lần nên cho phép
nhanh chóng qua được hàng rào máu não, nhanh chóng tác dụng trên hệ thần
kinh trung ương. Sufentanil chuyển hóa bởi N dealkylation và O
demethylation. Độ thanh thải của sufentanil sẽ nhạy cảm với thay đổi lưu
lượng máu tại gan nhưng không làm thay đổi chuyển hóa thuốc tại gan, chất
chuyển hóa của sufentanil chưa được chứng minh là có độc tính, khi ngừng
thuốc mất tác dụng nhanh, không gây tích lũy thuốc khi dùng kéo dài, khi
dùng liều giảm đau tương đương fentanyl thuốc ít gây suy hô hấp [41].
3.3.3. Ảnh hưởng đến MAC của thuốc mê bốc hơi
Giảm MAC tùy theo liều
- Giảm 50% MAC của Iso khi đạt mức 0,145 ng/ml.


22

- Giảm 75% MAC của Iso khi đạt mức 0,5 ng/ml.

- Giảm tối đa 89% MAC khi đạt mức 1,4 ng/ml.
- Tác dụng giảm MAC tăng đến mức trần khi nồng độ cao hơn.
3.3.4. Cách sử dụng trong gây mê
- Dùng như một thành phần trong gây mê cân bằng.
- Dùng liều cao (10-30 g/kg) với oxygen và thuốc giãn cơ trong phẫu
thuật tim.
- Huyết động ổn định tương tự hoặc tốt hơn fentanyl.
- CP50 đối với kích thích rạch da, đặt nội khí quản là 7,06 ng/ml.
- Nếu chỉ dùng một mình, ngay cả khi liều cao, sufentanil không làm mất
hoàn toàn thay đổi huyết động khi có kích thích.
3.3.5. Tác dụng khác trên hệ thần kinh trung ương
- Liều 1-2 g/kg: có hiện tượng co cứng cơ và rung cơ khi dẫn mê và hồi tỉnh.
- Không có dấu hiệu động kinh trên điện não đồ.
- Liều 1 g/kg: tăng áp lực dịch não tủy và giảm áp lực tưới máu não ở
bệnh nhân u não.
- Người tình nguyện khỏe mạnh: liều 0,5 g/kg không làm thay đổi lưu
lượng máu não [42].
3.3.6. Ức chế hô hấp
- Gây ức chế hô hấp theo liều kết hợp với giảm đau lâm sàng.
- Ức chế hô hấp đặc biệt được ghi nhận khi dùng phối hợp với thuốc mê
bay hơi.
- Thử nghiệm ở người tình nguyện cho thấy sufentanil ức chế hô hấp ít
hơn fentanyl.


23

3.3.7. Ảnh hưởng đến tim mạch và nội tiết
- Trên động vật thử nghiệm, sufentanil gây giãn mạch theo cơ chế thần
kinh giao cảm, nhưng cũng có thể là do tác động trực tiếp lên cơ trơn.

- Nhiều thử nghiệm cho thấy sufentanil duy trì huyết động ổn định khi
gây mê cân bằng hoặc gây mê với sufentanil đơn thuần liều cao (hơn
30g/kg).
- So với fentanyl, sufentanil ít gây ức chế hô hấp hơn và giảm đau tốt
hơn ở giai đoạn ngay sau mổ [42].
- Sufentanil giúp giảm nhẹ các đáp ứng đối với nội tiết và biến dưỡng
trong lúc mổ.
3.3.8. Dược động học
- Sufentanil rất tan trong mỡ nên dược động học tương tự như fentanyl.
- Do sufentanil có mức độ ion hóa cao hơn ở pH sinh lý và mức độ gắn
kết với protein trong huyết tương cao hơn, nên nó có thể tích phân phối nhỏ
hơn và thời gian bán thải ngắn hơn fentanyl.
3.3.9. Liều lượng và cách dùng sufentanil
- Sufentanil chủ yếu được như một thành phần trong gây mê cân bằng,
và đặc biệt là dùng đơn thuần liều cao trong phẫu thuật tim mạch. Liều cần
thiết để gây mất ý thức khi khởi mê là 1,3 – 2,8 g/kg.
- Sufentanil được tiêm tĩnh mạch với liều 0,3 – 1 g/kg trước khi đặt ống
nội khí quản, 1 – 3 phút có thể hủy bỏ được các thay đổi huyết động đối với
việc đặt nội khí quản. Hiện tượng co cứng cơ đặc biệt hay xảy ra ở người già
ngay cả khi dùng liều thấp.


24

- Để duy trì mê trong gây mê cân bằng, liều sufentanil cần thiết tiêm lặp
lại là 0,1 – 0,5 g/kg hoặc truyền tĩnh mạch liên tục 0,35 g/kg/giờ.
- Cork và cộng sự tiêm mạch liều ban đầu là 0,5 g/kg, sau đó truyền
tĩnh mạch với liều 0,5 g/kg/giờ, thay đổi tùy theo nhu cầu bệnh nhân.
- Phối hợp sufentanil với N2O/O2 (70: 30) với nồng độ trong huyết tương
khoảng 0,15 – 0,25 g/ml cho phép duy trì huyết động ổn định.

- Trong gây mê cân bằng, sufentanil có thể được tiêm liều nhắc lại hoặc
truyền tĩnh mạch liên tục với liều khoảng 0,3 – 1 g/kg/giờ.
- Để gây mê hoàn toàn, liều sufentanil toàn phần thay đổi trong khoảng 8
– 50 g/kg.
- Sufentanil 0,3 – 0,5 g/ml phối hợp với bupivacain trong tê ngoài màng
cứng để giảm đau sau mổ sản khoa, hay tê tủy sống phối hợp sufentanil 5 – 10
g với bupivacain nhằm làm tăng tác dụng giảm đau, ít liệt vận động [43].
3.4. Pethidine (meperidin)
3.4.1. Đặc điểm
Meperidine (hay pethidine) được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1939,
với vai trò là thuốc có tác dụng kháng cholinergic, nhưng nó sớm được phát
hiện là có đặc tính giảm đau [44]. Những năm 1990, meperidine là opioid
được sử dụng rộng rãi nhất ở Mỹ, khoảng 60% cho điều trị đau cấp tính, 22%
cho điều trị đau mạn tính [44]. Công thức hóa học: C15H21O2 HCl. pKa: 8,59


25

Meperidine là chất chủ vận của receptor mu và có ái lực nhiều hơn với
receptor kapa so với morphin, yếu hơn 10 lần so với morphin,về mặt cấu trúc
pethidin tương tự atropin nên ngoài tác dụng giảm đau pethidin còn có 1 số tác
dụng giống atropin như làm tăng nhẹ nhịp tim, chống co thắt, ít gây nôn, không
gây táo bón [44, 45]. Pethidine có chung nhiều đặc tính tác dụng giống
morphin, ngoài ra meperidine có tác dụng như một loại thuốc tê [46].
3.4.2. Tác dụng giảm đau
- Sau khi uống 15 phút, pethidin đã có tác dụng giảm đau mặc dù không
mạnh bằng morphin (kém 7 - 10 lần). Ít gây nôn, không gây táo bón. Không
giảm ho, pethidin cũng gây an thần, làm dịu, ức chế hô hấp như morphin.
- Pethidin làm giảm huyết áp, nhất là ở tư thế đứng, do làm giảm sức cản
ngoại vi và làm giảm hoạt động của hệ giao cảm.

Khi dùng qua đường tĩnh mạch, pethidin làm tăng lưu lượng tim, làm tim
đập nhanh, do đó có thể nguy hiểm cho người bị bệnh tim.
- Ở đường mật, thuốc làm co thắt cơ oddi, vì vậy khi đau đường mật phải
dùng thêm atropin.
3.4.3. Dược động học
Thuốc tan trong lipid mạnh hơn morphin 30 lần, 60 % gắn với protein
huyết tương, thuốc có thời gian bán thải khoảng 3 giờ.
Meperidine được chuyển hóa ở gan thành axít meperidinic và