NGHIÊN cứu NỒNG độ ACID HYALURONIC và PROCOLLAGEN TYPE III n TERMINAL PEPTIDE HUYẾT THANH ở BỆNH NHÂN BỆNH GAN mạn TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN THỊ THANH NHÀN

NGHI£N CøU NåNG §é ACID HYALURONIC
Vµ PROCOLLAGEN TYPE III n-TERMINAL PEPTIDE
HUYÕT THANH ë BÖNH NH¢N BÖNH GAN M¹N
TÝNH
Chuyên ngành : Hóa sinh
Mã số

: 8720101

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Phạm Thiện Ngọc

HÀ NỘI – 2019
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


BGM

: bệnh gan mạn

ECM

: chất nền ngoại bào

HA

: hyaluronic acid

HCC

: ung thư biểu mô tế bào gan

HSC

: tế bào sao ở gan

NAFLD

: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

NC

: nhóm chứng

PIIIP NP : procollagen type III N-terminal peptide
VGM

: viêm gan mạn

VGVR

: viêm gan virut mạn

XGR

: xơ gan rượu

XHG

: xơ hóa gan


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh gan mạn là một quá trình bệnh đan xen sự phá hủy và tái tạo dần
dần nhu mô gan với diễn biến trên 6 tháng, bao gồm một loạt các bệnh lý gan
gồm viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. BGM là một
vấn đề sức khỏe toàn cầu nghiêm trọng tuy nhiên chưa được đánh giá cao do
sự tiến triển thầm lặng [1]. BGM được ước tính khoảng 844 triệu người mắc
trên toàn thế giới trong đó 2 triệu người tử vong mỗi năm [2]. Theo Hiệp hội

Nghiên cứu Gan mật Châu Âu năm 2013, 4 nguyên nhân chính gây BGM bao
gồm cả xơ gan và ung thư gan là virút viêm gan B, C, rượu và NAFLD [3].
Tần suất bệnh gan mạn trên thế giới ngày càng tăng không
chỉ ở Châu Âu mà cả ở Châu Á do tần suất bệnh gan nhiễm
mỡ không do rượu ngày càng gia tăng, trong khi đó bệnh gan
mạn do rượu và vi-rút viêm gan B, C vẫn chưa giảm [4]. Theo
Younossi ZM tại Hoa Kỳ (2011) : từ 1998 đến 2008 tần suất
bệnh gan mạn là 11,78% (1988-1994), 15,66% (1999-2004)
và 14,78% (2005-2008) [5]. Việt Nam được xếp vào vùng dịch tễ lưu
hành cao của vi-rút viêm gan B. Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm vi-rút
viêm gan B từ 16% - 20% [6], [7], [8]. Tần suất nhiễm vi-rút viêm gan C ở
nước ta cũng khá cao (6,1%) [9]. Hầu hết bệnh gan mạn do bất cứ nguyên
nhân gì nếu không được điều trị đều dẫn đến xơ hóa gan, cuối cùng tiến triển
đến xơ gan và ung thư gan. Đánh giá mức độ xơ hóa gan rất cần
thiết trong chỉ định điều trị, theo dõi và tiên lượng bệnh gan
mạn, góp phần quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ
gan và ung thư gan [10].


7

Có nhiều phương pháp chẩn đoán bệnh gan mạn trong đó sinh thiết gan
được coi là tiêu chuẩn vàng. Tuy nhiên, sinh thiết gan là một thủ tục xâm lấn
có nhiều nguy cơ biến chứng và độ nhạy của nó trong chẩn đoán xơ gan là
tương đối [11]. Do vậy, việc sử dụng các xét nghiệm hay thủ thuật ít/không
xâm lấn được ưu tiên hơn vì dễ thực hiện và thuận tiện cho việc đánh giá giai
đoạn đầu sử dụng thuốc cũng như theo dõi đáp ứng điều trị. Chẩn đoán xơ
gan không xâm lấn bao gồm các yếu tố lâm sàng, xét nghiệm máu, hình ảnh
học và đặc biệt là các chất đánh dấu xơ hóa gan trong máu như axit hyaluronic,
PIIIP NP, α2-macroglobulin, haptoglobin, γ-globulin, apolipoprotein A1, TIMP1, …đang là khuynh hướng được chú ý và nghiên cứu nhiều hiện nay [12],

[13], [14], [15]. Tại Việt Nam, nghiên cứu về vai trò của HA trong hỗ trợ chẩn
đoán xơ hóa gan còn rất sơ sài trong khi đó chưa có nghiên cứu về PIIIP NP,
vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với hai mục tiêu sau:
1.

Khảo sát sự thay đổi nồng độ HA và PIIIP NP huyết thanh ở bệnh nhân
bệnh gan mạn tính.

2.

Tìm hiểu mối liên quan của nồng độ HA, PIIIP NP huyết thanh với
một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác.


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Bệnh gan mạn tính
1.1.1. Khái niệm
Bệnh gan mạn là một quá trình bệnh gồm sự phá hủy và tái tạo dần dần
nhu mô gan dẫn đến xơ hóa gan và xơ gan. Bệnh diễn biến trên 6 tháng, bao
gồm một loạt các bệnh lý gan gồm viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư biểu
mô tế bào gan. BGM được ước tính khoảng 844 triệu người mắc trên toàn thế
giới trong đó 2 triệu người tử vong mỗi năm [2]. So sánh với một số vấn đề
sức khỏe toàn cầu khác như đái tháo đường (422 triệu người mắc trong đó 1,6
triệu người chết mỗi năm) [16], bệnh phổi (650 triệu người mắc trong đó 6,17
triệu người chết mỗi năm) [17], bệnh tim mạch (540 triệu người mắc trong đó
17,7 triệu người chết mỗi năm) [17,18]. Như vậy có thể thấy BGM cũng là

một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng trên thế giới tuy nhiên chưa được đánh giá
đúng đắn do sự tiến triển âm thầm, các triệu chứng khởi phát muộn và khi
phát hiện thường ở giai đoạn tiến triển của bệnh. Hầu hết bệnh gan mạn do
bất cứ nguyên nhân gì nếu không được điều trị đều dẫn đến xơ hóa gan, cuối
cùng tiến triển đến xơ gan và ung thư gan.


9

Hình 1.1. Trình tự gây bệnh của tiến triển bệnh gan mãn tính.
Các loại tổn thương khác nhau đối với tế bào gan kích hoạt phản ứng
viêm. Những sự kiện này kích hoạt HSC để chuyển hóa thành ma trận tạo ra
MFB, dẫn đến xơ hóa gan. Xơ hóa gan là quyết định, bởi vì sự tiến triển của
nó sẽ dẫn đến xơ gan và cuối cùng là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) hoặc
quá trình hồi phục của nó sẽ cho kết quả tốt [19].
1.1.2. Nguyên nhân
Theo Hiệp hội Nghiên cứu Gan mật Châu Âu năm 2013, 4 nguyên nhân
chính gây bệnh gan mạn là nhiễm virút viêm gan B, C; lạm dụng rượu và
NAFLD [3]. Tần suất bệnh gan mạn trên thế giới ngày càng
tăng không chỉ ở Châu Âu mà cả ở Châu Á do tần suất bệnh
gan nhiễm mỡ không do rượu ngày càng gia tăng, trong khi
đó bệnh gan mạn do rượu và vi-rút viêm gan B, C không giảm
[4]. Sự tiến triển của BGM phụ thuộc vào sự kết hợp các nguyên nhân khác


10

nhau [1].
Việt Nam được xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao của vi-rút viêm gan B.
Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm vi-rút viêm gan B từ 16% - 20% và tỷ lệ

nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính được ước tính khoảng 8,8% ở phụ nữ và
12,3% ở nam giới [6], [7], [8]. Tần suất nhiễm vi-rút viêm gan C ở nước ta
cũng khá cao khoảng 6,1% [9]. Tỉ lệ lạm dụng rượu của người Việt cũng tăng
ở mức báo động, xếp thứ 2 ở các nước Đông Nam Á, chỉ sau Thái Lan. Kết
quả phân tích số liệu cho thấy trong số 60% dân số hiện có sử dụng rượu bia,
trung bình một ngày một người đã tiêu thụ 14,7g cồn nguyên chất, mặc dù
con số trung vị chỉ là 3,7g [20]. Vì vậy có thể ước tính nguyên nhân chủ yếu
gây BGM ở Việt Nam là tình trạng nhiễm virut viêm gan B mạn tính và lạm
dụng rượu. Bài nghiên cứu sẽ tập trung hai nhóm bệnh nhiễm virut viêm gan
mạn tính và xơ gan do rượu.
1.1.3. Chẩn đoán
Chẩn đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, xét
nghiệm máu và sinh thiết gan.
1.1.4. Viêm gan virut mạn tính
-Viêm gan mạn (VGM) là tình trạng tổn thương của gan ở
nhiều mức độ, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó tình
trạng viêm và hoại tử kéo dài liên tục ít nhất 6 tháng [21],
[22].
1.1.4.1. Viêm gan virut B mạn [23]


Khái niệm:
- Viêm gan vi rút B là một bệnh phổ biến toàn cầu, do vi rút viêm gan B
(HBV) gây ra. Bệnh có thể lây truyền qua đường máu, đường tình dục, từ mẹ
truyền sang con. Nếu mẹ nhiễm HBV và có HBeAg (+) thì khả năng lây cho


11

con là hơn 80% và khoảng 90% trẻ sinh ra sẽ mang HBV mạn tính.

12

- Viêm gan vi rút B có thể diễn biến cấp tính, trong đó hơn 90% số
trường hợp khỏi hoàn toàn, gần 10% chuyển sang viêm gan mạn tính và hậu
quả cuối cùng là xơ gan hoặc ung thư gan.
- HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA. Dựa vào trình tự các
nucleotide, HBV được chia thành 10 kiểu gen khác nhau ký hiệu từ A đến J.
HBV có 3 loại kháng nguyên HBsAg, HBeAg và HBcAg, tương ứng với 3
loại kháng nguyên trên là 3 loại kháng thể anti-HBs, anti-HBc và anti-HBe.
Sự hiện diện của các kháng nguyên, kháng thể này quan trọng trong việc xác
định bệnh, thể bệnh cũng như diễn biến bệnh.
- Hiện nay đã có vắc xin dự phòng nên làm giảm rõ rệt số người nhiễm
mới HBV.


Chẩn đoán xác định:
- HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+).
- AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.
- Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác
định bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ số
APRI) mà không do căn nguyên khác (Phụ lục 1)
1.1.4.2. Viêm gan virut C mạn [24]



Khái niệm:
Bệnh viêm gan vi rút C là bệnh truyền nhiễm do vi rút viêm gan C (HCV)
gây ra. HCV có cấu trúc di truyền là sợi đơn RNA, thuộc họ Flaviviridae. HCV

có 6 kiểu gen: 1, 2, 3, 4, 5, 6. Mỗi kiểu gen lại chia thành nhiều dưới nhóm như
a, b,... Ở Việt Nam, các kiểu gen thường gặp là 1, 6, 2 và 3.
Tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới khoảng 1-3% dân số. HCV có thể gây
viêm gan cấp, viêm gan mạn, tiến triển thành xơ gan, ung thư tế bào gan.
HCV là một trong những căn nguyên hàng đầu gây bệnh gan mạn tính. Bệnh


13

lây nhiễm qua đường máu, tình dục, mẹ truyền sang con.
 Triệu chứng

Lâm sàng
- Phần lớn không có triệu chứng lâm sàng cho đến khi có biểu hiện xơ
gan, đôi khi có mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn
tiêu hóa, đau cơ;
- Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo;
- Có thể có các biểu hiện ngoài gan như: đau khớp, viêm khớp, tóc dễ
gãy rụng, Cryoglobulinemia (globulin lạnh trong máu), đau cơ, bệnh cơ tim,
viêm cầu thận tăng sinh màng,...
Cận lâm sàng
- Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàng lọc nhiễm HCV, nhất là ở
những người có nguy cơ cao (tiêm chích ma túy, tiền sử truyền máu, quan hệ
tình dục không an toàn, quan hệ đồng tính nam, lọc máu chu kỳ, xăm trổ,
ghép tạng, trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HCV)...
- HCV RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang nhiễm HCV.
Tất cả người có anti-HCV dương tính cần được làm xét nghiệm HCV RNA.
- Xác định kiểu gen (genotype) của HCV: giúp lựa chọn phác đồ phù hợp
và tiên lượng đáp ứng điều trị.
- Đánh giá xơ hóa gan đối với viêm gan vi rút C mạn giúp xác định giai

14

đoạn xơ hóa gan. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan bao gồm: sinh thiết
gan và các phương pháp đánh giá không xâm nhập như: chỉ số APRI, FIB-4,
Fibroscan, ARFI, Fibro test,... (Phụ lục 1).
- Đánh giá xơ gan còn bù, mất bù dựa vào lâm sàng và xét nghiệm (Phân
loại xơ gan theo Child-Pugh)


15

- Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan, sàng lọc ung thư
gan bao gồm: công thức máu/số lượng tiểu cầu, thời gian prothrombin, INR,
AST, ALT, albumin, bilirubin, AFP, siêu âm gan,...
Chẩn đoán xác định
Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng.
Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng.
Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc HCV core-Ag
dương tính.
Không có/hoặc có xơ hóa gan, xơ gan (Phụ lục 1).
1.1.5. Xơ gan rượu
1.1.5.1. Tổng quan xơ gan
Xơ gan là tổn thương gan mạn tính không hồi phục, gây ra do nhiều
nguyên nhân, đặc trưng trên mô bệnh học bởi sự xơ hóa lan tỏa, đảo lộn cấu
trúc của gan, hình thành các nốt (nodule) có cấu trúc bất thường [25]. Sự phát
triển tự nhiên của xơ gan được đặc trưng bởi một giai đoạn tiềm tàng, không
có triệu chứng, được gọi là xơ gan còn bù, sau đó là giai đoạn tiến triển nhanh
chóng được đánh dấu bằng sự phát triển của các biến chứng của tăng huyết áp

và/hoặc rối loạn chức năng gan, được gọi là xơ gan mất bù [26]. BGM gây ra
xơ gan cho khoảng 633.000 bệnh nhân một năm và tỉ lệ lưu hành từ 4,5 – 9%
trên toàn thế giới [1]. Đã có nhiều sự tiến bộ của y học trong điều trị bệnh
nhưng vẫn có 50% xơ gan rượu và 75% xơ gan do viêm gan virut tử vong sau
5 năm phát hiện bệnh.


16

1.1.5.2. Xơ gan rượu
Xơ gan do rượu gây ra tiên lượng xấu hơn so với xơ gan không liên quan
đến rượu [27]. Ở Trung Quốc, một nghiên cứu về xơ gan trong 10 năm cho
thấy tỷ lệ mắc bệnh là 33/100.000 người/năm. Phân tầng theo độ tuổi và giới
tính, tỷ lệ mắc bệnh cao gấp đôi nam giới so với phụ nữ ở tất cả các nhóm
tuổi. Tỷ lệ tử vong trong 5 năm là 62%, tỷ lệ tử vong cao liên quan đến giới
tính nam, độ tuổi trên 70 tuổi so với độ tuổi 50-59 tuổi, các biến chứng có
trong chẩn đoán và nguyên nhân bệnh rượu hoặc xơ gan mật [28].
Trong bệnh gan do rượu, rượu làm thay đổi quần thể vi khuẩn đường
ruột và ức chế nhu động ruột, dẫn đến sự phát triển quá mức của hệ vi khuẩn
gram âm. Lipopolysacarit tăng trong máu và kích hoạt các tế bào Kupffer
thông qua phức hợp thụ thể CD14 / Toll giống như để tạo ra ROS thông qua
NADPH oxyase [29]. Chất oxy hóa kích hoạt tế bào Kupffer NF-κB, gây ra
sự gia tăng sản xuất TNF-α. TNF-α gây ra sự thâm nhập bạch cầu trung tính
và kích thích sản xuất chất oxy hóa ty thể trong tế bào gan, được nhạy cảm để
trải qua quá trình apoptosis. Acetaldehyd, sản phẩm chuyển hóa rượu chính
và ROS kích hoạt HSC và kích thích các tín hiệu viêm và xơ hóa [30].
1.1.5.3. Chẩn đoán xơ gan rượu [31]
a) Lâm sàng
- Xơ gan còn bù: triệu chứng nghèo nàn, chủ yếu dựa vào khai thác bệnh
sử viêm gan virut, nghiện rượu…

- Xơ gan mất bù: triệu chứng lâm sàng thể hiện
+ Hội chứng suy tế bào gan
+ Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa
b) Cận lâm sàng
- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi
- Đông máu cơ bản (PT%)


17

- Sinh hóa máu: Albumin, billirubin TP/TT, AST, ALT, GGT, αFP, glucose,
ure, creatinin, điện giải đồ, canxi, NH3 (khi tiền hôn mê, hôn mê gan).
- Xét nghiệm virus: HbsAg, Anti HCV.
- Nước tiểu: tổng phân tích nước tiểu, điện giải niệu (khi có cổ trướng)
- Siêu âm ổ bụng.
- Soi thực quản dạ dày phát hiện giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày
- Nếu có cổ trướng: xét nghiệm sinh hóa, tế bào.
c) Chẩn đoán xác định
Dựa trên lâm sàng và xét nghiệm có:
- Hội chứng suy tế bào gan
- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa
d) Chẩn đoán nguyên nhân: rượu [32]
+ Tiền sử sử dụng rượu nhiều: >30g/ngày
+ GGT tăng nhiều, tăng hơn AST, GGT>AST>ALT
+ Loại trừ các nguyên nhân khác: viêm gan B, C, tự miễn, nhiễm độc,…
e) Chẩn đoán phân biệt: viêm gan, tắc mật, xơ gan tim, tăng áp lực tĩnh
mạch cửa do các nguyên nhân khác
1.1.5.4. Các biến chứng của xơ gan
- Xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, là biến chứng hay
gặp, rất nguy hiểm

- Cổ trướng
- Bệnh não – gan
- Hội chứng gan-thận
- Nguy cơ nhiễm trùng: viêm phúc mạc, nhiễm khuẩn huyết, lao phổi
- Cường lách
- Rối loạn đông máu


18

- Ung thư gan trên nền gan xơ
1.1.5.5. Tiên lượng của xơ gan
Cho đến nay, yếu tố tiên đoán nhất quán và mạnh mẽ nhất về tử vong
trong bệnh xơ gan là điểm Child - Pugh và/hoặc các thành phần của nó
(albumin, bilirubin, cổ trướng, bệnh não – gan và thời gian prothrombin).
Bảng 1.1. Child – Pugh 1991
Điểm

1

2

3

Rối loạn thần kinh –
tinh thần

Không

Nhẹ

Hôn mê

Cổ chướng

Không

Tính chất

Ít, dễ kiểm soát Nhiều, khó kiểm soát

Bilirubin huyết thanh
(mg/ml)

< 35

35 – 50

>50

Albumin huyết thanh

>35

28 – 35

<28

PT%

>64

44 – 64

<44

Child – Pugh A: 5 – 6 điểm
Child – Pugh B: 7 – 9 điểm
Child – Pugh C: 10 điểm
1.2. Xơ hóa gan
1.2.1. Khái niệm
Hầu hết VGM đều dẫn đến XHG và tiến triển đến xơ gan.
Xơ

hóa

là

hậu

quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ
chất

gian

bào,

trong khi đó những tổn thương gan cấp tính tự giới hạn không
gây

xơ

hóa,

trừ

khi tổn thương diễn tiến thành mạn tính. Xơ hóa gan có liên quan đến


19

những thay đổi lớn về cả số lượng và thành phần của ECM [33]. Ở giai đoạn tiến
triển, gan chứa ECM nhiều hơn khoảng 6 lần so với bình thường, bao gồm
collagens (I, III và IV), fibronectin, undulin, elastin, laminin, hyaluronan và
proteoglycan.
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Khởi phát XHG thường yên lặng, âm ỉ, không có triệu
chứng và diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị. XHG
xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái
hóa cơ chất gian bào. Cơ chất gian bào được sản xuất chủ yếu
bởi tế bào sao của gan. Tế bào sao nằm trong khoảng Disse,
giữa tế bào gan và tế bào nội mạc xoang gan. Bình thường, tế
bào sao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính vitamin
A. Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa
để tăng sản xuất và giảm thoái hóa cơ chất gian bào.
Quá trình hoạt hóa tế bào sao gồm 2 giai đoạn [34]:
- Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm
trong biểu hiện gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các
cytokine và những kích thích khác. Khởi đầu chủ yếu từ sự
kích thích của paracrine, là những chất được tiết ra từ các tế

bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, Kupffer, tế bào gan
và tiểu cầu.
- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo
dài

nhằm

duy

trì

kiểu hình đã hoạt hóa. Hậu quả lâu dài này liên quan đến
autocrine

(chất

được

tiết ra từ tế bào và tác động lên chính thụ thể của tế bào đó)


20

cũng như paracrine.
Hoạt hóa tế bào sao kéo dài làm thay đổi các đặc tính riêng
biệt của nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt, giảm
thoái hóa cơ chất… (hình 1.1). Hậu quả của những thay đổi này
là nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào.

Hình 1.2. Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa

1.2.3. Các giai đoạn và mức độ xơ hóa
Có nhiều hệ thống điểm mô bệnh học để phân độ giai
đoạn

XHG

như

Knodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak
(Knodell cải tiến), Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến),
Metavir... Hệ thống điểm Metavir đơn giản và được sử dụng
nhiều nhất. Các phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập
hiện nay hầu hết đều phân độ giai đoạn XHG tương ứng theo
phân loại của Metavir.
Theo Metavir, có 5 giai đoạn XHG bao gồm F0: không xơ
hóa, F1: xơ hóa khoảng cửa, F2: xơ hóa khoảng cửa và vài cầu
nối, F3: xơ hóa với nhiều cầu nối hay xơ hóa bắt cầu, F4: xơ


21

gan. Ngoài ra, hệ thống điểm Metavir còn đánh giá độ hoạt
động (grade of activity) bao gồm A0: không hoạt tính viêm hoại
tử, A: độ hoạt động nhẹ, A2: độ hoạt động trung bình, A3: độ
hoạt động nặng [35].
Dựa vào các giai đoạn, XHG được chia làm 3 mức độ là xơ
hóa

nhẹ

khi

F0, F1; xơ hóa đáng kể (significant fibrosis) khi ≥ F2; xơ hóa
nặng

(advanced

fibrosis) khi ≥ F3 và xơ gan (F4).
1.2.4. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan
Đánh giá XHG có 3 vai trò chính sau đây [36]:
- Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời
điểm

bắt

đầu

điều

trị, tránh tiến triển đến xơ gan, đặc biệt khi có xơ hóa đáng
kể.
- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối
ưu

để

bắt

đầu

tầm soát biến chứng (ung thư gan, giãn tĩnh mạch thực quản)
đối

với

xơ

hóa

nặng và xơ gan.
- Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị.
1.2.5. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
Đánh giá XHG bao gồm các phương pháp xâm nhập và
không xâm nhập.


22

Bảng 1.2. Phân loại các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
Xâm
nhập

Không
xâm
nhập

Sinh thiết gan
Chỉ điểm sinh học
- Các chỉ điểm xơ hóa gián tiếp
- Các chỉ điểm xơ hóa trực tiếp: Không chuyên biệt, chuyên biệt

Chẩn đoán hình ảnh
- Hình ảnh cắt ngang
- Đo độ đàn hồi gan
Tĩnh: Đo độ đàn hồi thời gian thực
(Real-Time Elastography: RTE)
Động: Đo độ đàn hồi thoáng qua
(Transient Elastography : TE)
Đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ
(Magnetic Resonance Elastography: MRE)
Kỹ thuật ARFI
(Acoustic Radiation Force Impulse: ARFI)
Đo độ đàn hồi sóng biến dạng (Shear Wave Elastography : SWE)
hay ghi hình sóng biến dạng siêu thanh (Supersonic Shear wave
Imaging: SSI)

1.2.5.1. Sinh thiết gan
Sinh thiết gan đã được ứng dụng trong lâm sàng từ hơn
một thế kỷ nay. Năm 1883, Paul Ehrlich là người đầu tiên thực
hiện sinh thiết gan qua da để khảo sát hàm lượng glycogen
trong gan ở bệnh nhân bị đái tháo đường tại Đức. Tuy nhiên,
sinh thiết vẫn chưa được áp dụng nhiều vì thời gian lưu kim ở
trong gan kéo dài từ 6 đến 15 phút, do đó có khá nhiều biến
chứng [37]. Cho đến khi Menghini cải tiến kỹ thuật hút mô
gan nhanh bằng kim trong vòng một giây vào năm 1950, đã
giảm đáng kể các biến chứng của sinh thiết gan, kỹ thuật này
mới được áp dụng rộng rãi hơn [37]. Cho đến nay, sinh thiết


23

gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá XHG, hiện
chưa có phương pháp nào có thể thay thế hoàn toàn sinh thiết
gan.
Ngoài ra, sinh thiết còn cung cấp nhiều thông tin quan
trọng khác cho bệnh lýgan mạn như mức độ viêm hoại tử, gợi
ý nguyên nhân…Tuy nhiên, mẫu mô gan qua sinh thiết chỉ đại
diện cho 1/50.000 thể tích của toàn bộ lá an và có các hạn
chế:
- Đây là phương pháp xâm nhập, có thể có biến chứng
nguy hiểm như xuất huyết nội, do đó cả bệnh nhân và thầy
thuốc đều e ngại thực hiện.
- Kích thước mẫu sinh thiết gan và vị trí sinh thiết có thể
ảnh hưởng đến kết quả giải phẫu bệnh (GPB). Đánh giá XHG
không

chính

xác

do

mẫu

sinh

thiết không đạt lên đến 25% [38]. Nghiên cứu của Regev A
(2002)

cho

thấy có sự khác biệt đáng kể về độ hoạt động, giai đoạn xơ
hóa

khi

so

sánh

kết quả của thùy trái với phải [39]. Tiêu chuẩn mẫu sinh thiết
là

một

trong những yếu tố quyết định độ chính xác của sinh thiết
gan.

Mẫu

sinh

thiết đạt chuẩn khi có ít nhất 6 khoảng cửa [40] và hoặc dài
hơn 1cm [41].
- Kết quả sinh thiết gan phụ thuộc nhiều vào nhà GPB. Sự


24

khác biệt về kết quả sinh thiết gan giữa các nhà GPB có thể
lên đến 25% [42].

1.2.5.2. Chẩn đoán hình ảnh
a. Hình ảnh cắt qua gan
Các phương tiện như siêu âm, CT Scanner và MRI không
thể phát hiện XHG ở giai đoạn sớm, chỉ có thể tin cậy đối với
một số biểu hiện xơ gan như nốt tăng sinh và dấu hiệu tăng
áp lực tĩnh mạch cửa (tăng đường kính và giảm vận tốc dòng
chảy tĩnh mạch cửa). Vai trò chính của các phương pháp này
là xác nhận xơ gan ở những bệnh nhân có bệnh cảnh lâm
sàng của bệnh gan mạn tiến triển.


25

b. Đo độ đàn hồi gan
Các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan đều dựa trên một nguyên
lý chung là đo sự biến dạng của mô gan dưới tác động của
một lực. Sự biến dạng này tùy thuộc vào độ cứng của gan.
Kỹ thuật đo độ đàn hồi gồm 3 bước:
(1)

Tạo lực tác động lên mô gan gây ra sự biến dạng: Độ đàn hồi
tĩnh như đo độ đàn hồi thời gian thực (Real-Time Elastography:
RTE), lực được tạo ra bởi sự đè nén cơ học [43]. Trong khi đối
với đo độ đàn hồi động, lực tạo ra do nhiều nguồn khác nhau,
tác động lên mô gan tạo ra sóng biến dạng. Vận tốc sóng biến
dạng (Shear Wave Velocity: SWV) càng cao thì mô gan càng
cứng, tương ứng với độ xơ hóa càng nhiều. Đối với kỹ thuật TE
với máy Fibroscan, lực được tạo ra bởi sự rung cơ học thoáng
qua hay liên tục như đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ
(Magnetic resonance imaging: MRE) [44]. Đối với kỹ thuật ARFI

[45] và ghi hình sóng biến dạng siêu thanh (Supersonic Shear
wave Imaging: SSI) [46] lực được tạo ra bởi xung lực xạ âm.

(2)

Ghi nhận sự biến dạng hay SWV bằng chùm SA theo dõi

(3)

Xử lý và cho kết quả độ cứng của gan: Độ cứng của gan gồm
2 thành phần: tĩnh (độ đàn hồi: elasticity) do mức độ xơ hóa
quyết định và động (độ nhớt: viscosity) liên quan đến áp lực
thủy tĩnh và áp lực thẩm thấu trong mô gan. Hai áp lực này
thay đổi trong trường hợp viêm cấp, phù nề, sung huyết, ứ
mật trong gan và tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm do bệnh lý