HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TIÊN LƯỢNG và dự PHÒNG

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ MAI

HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ:
TIÊN LƯỢNG VÀ DỰ PHÒNG

HÀ NỘI – 2019

BỘ Y TẾ


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACCP

: American College of Chest Physicians.

ASCO

: American society of clinical oncology.

CAT

: cancer- associated thrombosis.

DVT

: deep vein thrombosis.

DOACs

: Direct Oral AntiCoagulants.

HKTMSCD : huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới.
ISTH

: International Society on Thrombosis and Haemostasis.

LMWH

: low molecular weight heparin.

NCCN

: National comprehensive Cancer Network.

PE

: pulmonary embolism.

VTE

: venous thromboembolism.


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................1
1. Dịch tễ học.....................................................................................................2

1.1. Huyết khối tĩnh mạch...............................................................................2
1.2. Huyết khối động mạch.............................................................................3
1.3. Đông máu rải rác nội mạch mạn tính.......................................................4
2. Bệnh học trong “huyết khối liên quan đến ung thư”......................................4
2.1. Cơ chế trực tiếp........................................................................................6
2.2. Cơ chế gián tiếp.......................................................................................6
3. Yếu tố nguy cơ của CAT................................................................................7
3.1. Các yếu tố nguy cơ thuộc về cá thể bệnh nhân........................................7
3.1.1. Tuổi....................................................................................................7
3.1.2. Giới....................................................................................................7
3.1.3. Chủng tộc...........................................................................................7
3.1.4. Bệnh phổi hợp...................................................................................7
3.1.5. Bất động.............................................................................................8
3.1.6. Tiền sử VTE.......................................................................................8
3.2. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư...............................................8
3.2.1. Vị trí ung thư.....................................................................................8
3.2.2. Giai đoạn ung thư..............................................................................8
3.2.3. Mô bệnh học ung thư.........................................................................8
3.2.4. Thời gian sau khi được chẩn đoán.....................................................9
3.3. Yếu tố nguy cơ liên quan đến điều trị......................................................9
3.3.1. Phẫu thuật và nhập viện.....................................................................9
3.3.2. Hóa trị................................................................................................9
3.3.3. Yếu tố ức chế tăng sinh mạch..........................................................10
3.3.4. Catheter tĩnh mạch trung tâm..........................................................10
3.4. Chỉ điểm sinh học của trạng thái tăng đông ở bệnh nhân ung thư.........10
3.4.1. Yếu tố mô của tế bào ung thư và các tiểu phân dương tính có nguồn
gốc mô........................................................................................................11


3.4.2. Vai trò của tiểu cầu..........................................................................12

3.4.3. Chỉ điểm sinh học của sự hoạt hóa tiểu cầu....................................12
3.4.4. Vai trò của bạch cầu.........................................................................12
3.4.5. Bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào..................................................13
3.4.6. Cell –free DNA................................................................................13
3.5. Mô hình đánh giá nguy cơ.....................................................................13
4. Dự phòng nguyên phát huyết khối ở bệnh nhân ung thư.............................15
4.1. Dự phòng huyết khối ở bênh nhân ung thư trong ngoại khoa...............15
4.2. Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân ngoại trú..........................................16
4.3. Bệnh nhân ung thư ngoại trú: dự phòng hay không...............................16
5. Điều trị CAT.................................................................................................17
5.1. Điều trị giai đoạn cấp.............................................................................17
5.1.1. LMWH............................................................................................17
5.1.2. DOAC..............................................................................................18
5.1.3. Kháng vitamin K.............................................................................19
5.2. Điều trị kéo dài (ngoài 6 tháng).............................................................19
5.3. Điều trị nhóm bệnh nhân đặc biệt..........................................................20
5.3.1. Bệnh nhân tái phát VTE trong khi đang sử dụng chống đông.........20
5.3.2. Bệnh nhân giảm tiểu cầu.................................................................21
5.3.3. Bệnh nhân có khối u não.................................................................22
5.3.4. Huyết khối liên quan đến catheter...................................................22
KẾT LUẬN........................................................................................................23
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Chỉ điểm sinh học..................................................................................10
Bảng 2: thang điểm Khorana .............................................................................14
Bảng 3: thang điểm Vienna ...............................................................................14
Bảng 4: thang điểm Ottawa.................................................................................15
Bảng 6: Tổng kết các hướng dẫn điều trị CAT ..................................................23

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lí ác tính là yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới.
Nghiên cứu chỉ ra khoảng 20-30% bệnh nhân ung thư bị huyết khối tĩnh mạch
sâu chi dưới [1]. Bệnh nhân ung thư có nguy cơ huyết khối cao hơn khoảng 4-7
lần và gấp đôi nguy cơ chảy máu nguy hiểm khi dùng chống đông so với bệnh
nhân không ung thư [2]. Và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới là nguyên nhân
gây tử vong thứ hai ở bệnh nhân ung thư, sau tử vong do chính ung thư [3].
Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới và điều trị huyết khối tác động lên chất lượng
cuộc sống, trì hoãn việc điều trị ung thư, và có biến chứng bao gồm tái phát
huyết khối và chảy máu. Vì vậy, phòng tránh và điều trị tối ưu HKTMSCD đóng
vai trò rất quan trọng. Gần đây, nhiều nghiên chỉ điểm sinh học được đưa vào
nghiên cứu như D-dimer, yếu tố mô. Thang điểm đánh giá nguy cơ huyết khối
tĩnh mạch sâu được phát triển dựa trên nghiên cứu hơn 10 000 bệnh nhân ung
thư hướng dẫn thực hành lâm sàng. Heparin trọng lượng phân tử thấp, so với
warfarin, đã chỉ ra giảm tái phát HKTMSCD [4], là điều trị được lựa chọn. Tuy
nhiên, vì LMWH có giá thành cao và sử dụng bất tiện đặt ra câu hỏi trong thực
hành lâm sàng và nghiên cứu DOACs có thể là lựa chọn tốt hơn cho dự phòng
HKTMSCD nguyên phát và thứ phát ở bệnh nhân ung thư. Bài viết trình bày cái
nhìn tổng quan về các rối loạn chính liên quan đến huyết khối, các yếu tố nguy
cơ hình thành CAT, các cơ chế trực tiếp cũng như gián tiếp thúc đẩy CAT, đồng
thời thảo luận về điều trị CAT.

1


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. Dịch tễ học.

Ung thư có nhiều cơ chế dẫn đến trạng thái tăng đông vì vậy là nguy cơ
hình thành huyết khối, mối liên quan chặt chẽ này được mô tả bởi Armand
Trousseau năm 1865 [5] [6]. Các cơ chế này bao gồm hoạt hóa tiểu cầu và các
yếu tố đông máu, can thiệp vào quá trình tiêu sợi huyết bởi nhiều con đường,
quá trình di căn…. Bệnh nhân ung thư có nguy cơ huyết khối cao hơn 6-7 lần so
với nhóm bệnh nhân không ung thư [2] [7]. Theo Shen và Pollak [8], cứ 7 bệnh
nhân ung thư nhập viện thì có 1 bệnh nhân có biểu hiện tắc mạch phổi, và 60%
bệnh nhân nhập viện và tử vong do tắc mạch phổi có ung thư. Ung thư làm tăng
gấp đôi nguy cơ huyết khối sau mổ và tăng gấp ban guy cơ tử vong do tắc mạch
phổi hậu phẫu [9]. Các yếu tố nguy cơ của VTE tồn tại ở bệnh nhân ung thư
như: hóa trị, bất động…. Các tế bào ung thư có khả năng hoạt hóa chuỗi phản
ứng đông máu và các yếu tố tăng đông khác của tế bào chủ, hơn nữa, nhiều liệu
pháp điều trị ung thư tạo cơ chế bổ sung hình thành huyết khối. Vì vậy bệnh
nhân ung thư tăng nguy cơ mắc VTE hơn bệnh nhân không ung thư. Biến chứng
huyết khối ở bệnh nhân ung thư bao gồm: huyết khối tĩnh mạch, động mạch và
DIC [10] [11].
1.1. Huyết khối tĩnh mạch (VTE).
VTE bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu ( DVT) và thuyên tắc động mạch
phổi (PE). Sự hình thành của VTE thường bắt đầu ở vị trí valve tĩnh mạch do
đặc điểm cấu trúc xung quanh những vale này thuận lợi cho hình thành huyết
khối. Các đặc điểm này bao gồm: bất thường và giảm dòng chảy, nồng độ oxy
thấp dẫn đến các tế bào nội mạc nguyên vẹn nhưng rối loạn chức năng [12].
Thêm vào đó, các tiểu cầu và bạch cầu có xu hướng bị mắc kẹt tại các túi valve
[13]. Bệnh nhân ung thư, các khối u có thể chèn ép tĩnh mạch, dẫn đến ứ trệ
dòng chảy tĩnh mạch, thúc đẩy huyết khối hình thành. VTE là nguyên nhân quan
trọng dẫn đến bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân ung thư, tử vong do tắc mạch
phổi ở bệnh nhân ung thư cao gấp 3 lần so với bệnh nhân không bị ung thư [14]
2

[15]. VTE ở bệnh nhân ung thư ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và giảm tỉ
lệ sống sót.
1.2. Huyết khối động mạch.
Mặc dù có ít dữ liệu có sẵn về huyết khối động mạch ở bệnh nhân ung thư
hơn là huyết khối tĩnh mạch, có rất nhiều trường hợp huyết khối động mạch cấp
tính đã được báo cáo liên quan đến ung thư [16]. Navi và cộng sự gần đây đã
tiến hành một nghiên cứu hồi cứu lớn đánh giá mối liên quan giữa ung thư và
huyết khối động mạch, nghiên cứu cho kết quả tỉ lệ huyết khôi động mạch sau 6
tháng là 4.7 ở nhóm bệnh nhân ung thư so với 2.2% ở nhóm đối chứng [17].
Bệnh sinh huyết khối động mạch khác biệt cơ bản với huyết khối tĩnh mạch là
điển hình xảy ra với tổn thương nội mô. Mảng xơ vữa động mạch với lõi giàu
lipid và vỏ xơ mỏng dễ hình thành huyết khối. Huyết khối có thể hình thành trên
bề mặt mảng xơ vữa vỡ bị vỡ hoặc loét nội mạc [18]. Hoạt hóa tiểu cầu và hoạt
hóa các tiểu phân trong phản ứng đông máu do tiếp xúc với lõi mảng xơ vữa
hình thành huyết khối. Hoạt hóa tiểu cầu đống vai trò chính trong huyết khối
động mạch. Kết quả của quá trình này hình thành huyết khối trong long mạch
như trong nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Yếu tố mô hình thành trong mảng xơ
vữa đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành huyết khối sau khi mảng
xơ vữa vỡ [18]. Ở bệnh nhân ung thư, huyết khối động mạch xảy ra ngay cả khi
vắng mặt của mảng xơ vữa, bởi sự tăng đông hệ thống dưới tác động của các
yếu tố tiết ra từ tế bào ung thư ( thrombin, yếu tố phát triển tế bào nội mô
VEGF), thúc đẩy hoạt hóa tiểu cầu và các yếu tố đông máu [19].
Nhiều hóa chất được biết đến là các tác nhân tăng đông, có nhiều ca bệnh
được báo cáo ghi nhận mối liên quan giữa hóa trị và huyết khối động mạch. Hóa
chất chứa platinum (cisplatin), chất ức chế VEGF (bevacizumab), chất ức chế
VEGF tyrosine kinase receptor (sorafenib, sunitinib, paropanib) làm tăng tỉ lệ
huyết khối động mạch [19]. Các yếu tố nguy cơ khác của huyết khối động mạch
bao gồm: tổn thương thành mạch do tăng huyết áp, xơ vữa mạch máu, bất
thường mạch máu; các yếu tố này gây tăng đông thông qua làm rối loạn và thay
đổi dòng chảy động mạch, tạo cơ hội cho tiểu cầu đến kết dính [18]. Hơn nữa,

3


nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy huyết khối động mạch có liên quan đáng kể
với VTE [20]; gợi ý cả hai rối loạn đông máu này được hoạt hóa bởi các kích
thích sinh học.
1.3. Đông máu rải rác nội mạch mạn tính.
Biến chứng đông máu khác gặp ở bệnh nhân ung thư được ghi nhận là DIC
và huyết khối vi mạch (TMA) [21] [22] [23]. DIC là một biến cứng nghiêm
trọng hiếm gặp của ung thư, với đặc điểm tiêu thụ các yếu tố đông máu dẫn đến
tạo huyết khối vi mạch, xu hướng chảy máu nghiêm trọng, giảm tiểu cầu, suy
tạng [24]. Hiện tượng chảy máu được cho là do hiện tượng tiêu hủy fibrin trong
các huyết khối vi mạch [25]. Bằng chứng DIC ở các bệnh nhân có khối u mô
đặc được báo cáo là khoảng 7% [26], ở các bệnh nhân ung thư bạch cầu cấp
nguyên bào tủy lên tới 85% [27]. Điều trị bệnh nhân ung thư kém DIC gặp
nhiều khó khăn, hầu hết bệnh nhân tử vong trong 1-4 tuần [24]. Cơ chế bệnh
sinh liên quan đến sự tổn thương cơ chế bảo vệ chống hình hành huyết khối của
cơ thể: dòng chảy ứ trệ, mất cân bằng giữa các chất đông máu và chống đông
máu trong cơ thể, hoạt hóa thành mạch thúc đẩy hình thành huyết khối [21].
Biểu hiện lâm sàng DIC ở bệnh nhân ung thư thường ở mức độ ít nghiêm trọng
hơn và có thể biểu hiện muộn, nhưng sau đó tiến triển DIC từ từ nhưng mạn tính
[22]. Thậm chí quá trình này dẫn đến cạn kiệt dần các yếu tố đông máu và tiểu
cầu, chảy máu có thể là dấu hiệu lâm sàng đầu tiên chỉ điểm DIC [22].
TMA khác biệt cơ bản với DIC ở biểu hiện ban xuất huyết giảm tiểu cầu và hội
chứng tán huyết ure máu cao [23]. Mặc dù DIC và TMA có nhiều đặc điểm
chung và liên quan chặt chẽ, chẩn đoán và điều trị có nhiều điểm khác biệt [28].
Trong khi DIC chủ yếu hoạt hóa và tiêu thụ các yếu tố đông máu gây ra tiêu
fibrin thứ phát [28]; TMA khởi phát bởi hoạt hóa và tiêu thụ tiểu cầu dẫn đến
hoạt hóa và tổn thương tế bào nội mạch [28].
2. Bệnh học trong “huyết khối liên quan đến ung thư” (CAT)

Nhiều cơ chế bệnh sinh trong CAT đã được nhận diện, phong phú dựa trên
type bệnh lí ác tính. Trước đây, CAT được cho rằng do sự tương tác vào bộ ba
Virchow do ung thư gây đông máu nội mạc rải rác mãn tính, ứ chệ máu tĩnh
4


mạch do đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, tổn thương nội mạc bởi hóa trị liệu
[29]. Những nghiên cứu gần đây gợi ý rằng vi môi trường mạch máu, bao gồm
các yếu tố mô, tiểu cầu, bạch cầu giải thích phần lớn khuynh hướng tăng đông.
Yếu tố mô dẫn xuất từ khối u ( TF) và các TF-tiểu phân dương tính (MP), đặc
biệt các chất từ tế bào ung thư tụy có thể tạo ra huyết khối qua các thử nghiệm
trong ống nghiệm [30]. Các nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu cũng chỉ ra sự liên
quan giữa nồng độ cao của TP- positive MPs và HKTMSCD [31] [32]. Có
những thử nghiệm đang được tiến hành hứa hẹn TP và TP- positive MPs là
những marker sinh học chỉ điểm ở những bệnh nhân ung thư có nguy cơ cao
mắc HKTMSCD [33].
Tăng P- selectin hòa tan- dấu hiệu của sự hoạt hóa tiểu cầu đã được
chứng minh là liên quan đến tỷ lệ cao có HKTMSCD [34]. Tăng biểu hiện nội
mô của P-selectin đóng vai trò quan trọng trong CAT, có thể do tăng kết dính
bạch cầu [30] [35]. sự tương tác giữa bạch cầu và tiểu cầu cũng có thể đóng vai
trò quan trọng vì neutrophil extracellular traps ( NETs) có thể thúc đẩy kết dính
tiểu cầu đồng thời hoạt hóa con đường đông máu [36] [37]. Nghiên cứu lâm
sàng đang được tiến hành để đánh giá vai trò của kháng kết tập tiểu cầu trong dự
phòng CAT.
Cơ chế phân tử dẫn đến tăng đông ở bệnh nhân ung thư vẫn chưa được
hiểu biết đầy đủ. Cơ chế phân tử được chia thành con đường trực tiếp và con
đường gián tiếp ở bệnh nhân ung thư tụy và ung thư dạ dày.

5

2.1. Cơ chế trực tiếp.

Hình 1: Cơ chế trực tiếp hình thành CAT [38].
2.2. Cơ chế gián tiếp.

Hình 2: cơ chế gián tiếp trong CAT [38]
Yếu tố mô (TF).
Microparticles (MP).
Podoplanin.
Yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen -1 (PAI-1).
6


Cancer procoagulant (CP).
Các chất đồng vận tiểu cầu có nguồn gốc khối u.
3. Yếu tố nguy cơ của CAT
3.1. Các yếu tố nguy cơ thuộc về cá thể bệnh nhân.
3.1.1. Tuổi.
Trong cộng đồng, tỉ lệ VTE tăng cấp số nhân theo tuổi [39]. Nghiên cứu
trên bệnh nhân ung thư cho thấy tỉ lệ VTE ở bệnh nhân >= 65 tuổi cao hơn rõ rệt
so với bệnh nhân trẻ hơn [40]. Tương tự, ở những bệnh nhân được tiến hành
phẫu thuật ung thư, tỉ lệ VTE tăng theo tuổi >= 60 so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn.
Nghiên cứu hồi cứu của Vergati và cộng sự trên các bệnh nhân ung thư điều trị
hóa chất, bệnh nhân > 70 tuổi có nguy cơ VTE cao gấp 2 lần so với bệnh nhân <
70 tuổi (11% so với 6%) [41]
3.1.2. Giới.
Có ít nghiên cứu phân tích mối liên quan giữa giới tính và nguy cơ VTE. Một
số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư là nữ có nguy có huyết khối tĩnh
mạch cao hơn [40], trong khi đó bệnh nhân nam có nguy cơ huyết khối động

mạch cao hơn. Ngược lại, Chew và cộng sự không tìm thấy sự liên quan giữa
giới tính và nguy cơ huyết khối [42].
3.1.3. Chủng tộc.
Nghiên cứu hồi cứu tiến hành bởi Khorana và cộng sự [40], có sự liên
quan giữa dân tộc và nguy cơ huyết khối: nguy cơ cao nhất được tìm thấy ở
người da đen (5.1%), sau đó là người da trắng và người Tây Ban Nha (4%), tỉ lệ
thấp nhất ở người châu Á Thái Bình Dương (3.3%) tương tự với nghiên cứu của
Chew và cộng sự [42]. Tuy nhiên, cũng có những nghiên cứu không ghi nhận sự
khác biệt về chủng tộc da đen và da trắng trong tỉ lệ PE và DVT [43].
3.1.4. Bệnh phổi hợp.
Các bệnh phối hợp như suy thận, bệnh lí hô hấp, tim mạch, béo phì, nhiễm
trùng cấp làm tăng nguy cơ VTE ở bệnh nhân ung thư, trong đó nhiễm trùng là
yếu tố liên quan chặt chẽ nhất với nguy cơ VTE [40].
3.1.5. Bất động.
7


Bất động làm tăng nguy cơ VTE thông qua cơ chế gây ứ trệ dòng máu tĩnh
mạch [44]. Nghiên cứu chỉ ra rằng bất động trên 3 ngày làm tăng đáng kể tỉ lệ
VTE [45].
3.1.6. Tiền sử VTE.
Bệnh nhân ung thư có tiền sử VTE có nguy cơ tăng gấp 6-7 lần tái phát
VTE so với bệnh nhân ung thư không có tiền sử VTE trước đây [45].
3.2. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư.
3.2.1. Vị trí ung thư.
Vị trí ung thư là một yếu tố nguy cơ của VTE, nguy cơ VTE tăng đối với
ung thư tụy, tử cung, buồng trứng, phổi, dạ dày, thận, và u não nguyên phát
[46]. Các nghiên cứu không cho kết quả đồng nhất, tuy nhiên nguy cơ VTE
không như nhau ở các loại ung thư khác nhau gợi ý có thể có các cơ chế đặc
hiệu của từng loại ung thư đóng vai trò trong CAT.

3.2.2. Giai đoạn ung thư.
Bệnh nhân ở giai đoạn ung thư tiến triển có nguy cơ hình thành huyết khối
cao hơn [5]. Theo nghiên cứu Danish [47], nguy cơ VTE tăng theo giai đoạn
ung thư là 2.9%, 2.9%, 7.5% và 17.1% tương ứng với giai đoạn I, II, III, IV.
Nghiên cứu còn chỉ ra rằng bện nhân ung thư chưa di căn có nguy cơ VTE cao
gấp 4 lần bệnh nhân không bị ung thư, và nguy cơ này tăng lên đến 58 lần ở các
bệnh nhân ung thư đã di căn xa [48].
3.2.3. Mô bệnh học ung thư.
Nghiên cứu Vienna Cancer and Thrombosis của Ahlbrecht và cộng sự báo
cáo sự liên quan của phân độ mô bệnh học của tế bào ung thư liên quan với nguy
cơ VTE [49]. Bệnh nhân có phân độ ung thư G3, G4 tăng 2 lần nguy cơ hình
thành VTE so với bệnh nhân có phân độ mô bệnh học G1, G2. Ngoài ra nhiều
nghiên cứu cho kết quả khác nhau về mối liên quan dưới type mô bệnh học với
nguy cơ VTE, ví dụ tăng nguy cơ VTE ở bệnh nhân ung thư phổi type biểu mô
tuyến cao hơn so với type ung thư biểu mô tế bào nhỏ và ung thư biểu mô không
tế bào nhỏ [50], tuy nhiên chưa có kết quả rõ ràng.
3.2.4. Thời gian sau khi được chẩn đoán.
8


Giai đoạn ngay sau khi ung thư được chẩn đoán là giai đoạn có nguy cơ
VTE cao nhất [46]. Nguyên nhân có thể do có nhiều can thiệp được thực hiện
tại thời điểm này như hóa trị làm tăng nguy cơ VTE [46]. Nhiều nghiên cứu cho
thấy giai đoạn ngay sau khi chẩn đoán ung thư có nguy cơ VTE cao hơn giai
đoạn 3-6 tháng đầu sau khi được chẩn đoán, trong khi các nghiên cứu khác chỉ
ra guy cơ VTE cao nhất trong vòng 1 năm đầu tiên sau chẩn đoán xác định [11]
[21].
3.3. Yếu tố nguy cơ liên quan đến điều trị.
3.3.1. Phẫu thuật và nhập viện.
Các bằng chứng ghi nhận được cho thấy nguy cơ VTE cao nhất đối với

các bệnh nhân được nhập viện cho phẫu thuật hoặc do các bệnh lí cấp tính [43].
Phẫu thuật ung thư có nguy cơ VTE tăng gấp 2 lần và nguy cơ tủ vong do tắc
mạch phổi tăng 3 lần khi so sánh với bệnh nhân không bị ung thư trải qua thủ
thuật tương tự [45]. Nhờ các tiến bộ về kĩ thuật phẫu thuật, tăng vận động sau
phẫu thuật, cải thiện các biện pháp dự phòng cũng như chăm sóc bệnh nhâ, nguy
cơ VTE giảm theo thời gian [45].Các phẫu thuật tại tầng chậu- bụng và các
phẫu thuật chấn thương chỉnh hình chi dưới là các phẫu thuật có nguy cơ VTE
cao hơn [51].
3.3.2. Hóa trị.
Nghiên cứu của Khorana và cộng sự chỉ ra sự tăng đáng kể nguy cơ VTE
ở bệnh nhân ung thư sau 12 tháng điều trị hóa chất so với bệnh nhân không bị
ung thư [52]. Nhiều loại hóa chất điều trị ung thư liên quan đến nguy cơ hình
thành huyết khối. Bằng chứng chỉ ra cisplatin tăng nguy cơ huyết khối được ghi
nhận vào năm 1986 [53], không lâu sau khi được FDA chập thuận năm 1976.
Các ca bệnh liên quan đến huyết khối động mạch và huyết khối tĩnh mạch liên
quan đến điều trị cisplatin đều đã được báo cáo . Hóa trị sử dụng cisplatin làm
tăng 2 lần biến chứng huyết khối so với hóa trị sử dụng oxaliplatin – phân nhóm
hóa chất khác chứa platinum [54]. Các thuốc ức chế miễn dịch và hóa chất gây
độc tế bào như L- asparganase, thalidomide, lenalidomide, tamoxifen cùng được
báo cáo làm tăng nguy cơ VTE [1].
9


3.3.3. Yếu tố ức chế tăng sinh mạch.
Bevacizumab là kháng thể đơn dòng hướng đến VEGF- chất được giải
phóng từ tế bào ung thư và hoạt hóa tế bòa nội mạch. Trong khi không có bằng
chứng rõ rang về tác động của Bevacizumab đối với VTE [55], một vài thử
nghiệm cho thấy mối liên quan làm tăng nguy cơ huyết khối động mạch so vơi
hóa trị đơn độc .
3.3.4. Catheter tĩnh mạch trung tâm.

Huyết khối liên quan đến catheter - CRT là biến chứng gặp ở khoảng 530% bệnh nhân , gây hậu quả nghiêm trọng có thể cản trở điều trị truyền hóa
chất, truyền chế phẩm máu, và các thuốc đường tĩnh mạch khác, cũng như là
nguyên nhân gây tử vong do PE và hội chứng hậu huyết khối [56].
3.4. Chỉ điểm sinh học của trạng thái tăng đông ở bệnh nhân ung thư.
Bảng 1: Chỉ điểm sinh học [1].
Table 1. Select biomarkers predictive of cancer-associated
Thrombosis
Platelet count ( 350 000/mm3)
Leukocyte count ( 11 000/mm3)
Hemoglobin ( 10 g/dL)
D-dimer
TF (antigen expression, circulating microparticles, antigen, or activity)*
Soluble P-selectin ( 53.1 ng/mL)*
Factor VIII*
Prothrombin fragment F 1 2 ( 358 pmol/L)*
*Investigational or not widely available.
Một số chỉ điểm sinh học được báo cáo trong CAT [57]. Các chỉ điểm
sinh học của trạng thía tăng đông bao gồm phức hợp thrombin- antithrombin
(TATc), đoạn prothrombin 1 + 2 (F1+2) và yếu tố 8. Thêm vào đó, D-dimer là
sản phẩm thoái hóa của fibrin được sử dụng như chỉ điểm sinh học của quá trình
đông máu tiếp diễn. trong nghiên cứu CATS, nhóm tác giả đã đo nhiều chỉ điểm
sinh học của trạng thái tăng đông ở các bệnh nhân mắc các types ung thư khác
10


nhau để xác định các biomarkers có thể sử dụng trong việc tiên lượng hình thành
VTE [58].
D- dimer là thước đo mạnh nhất của trạng thía tăng đông và được sử dụng
trong thực hành lâm sàng khi nghi ngờ VTE. Tuy nhiên độ đặc hiệu của D-dimer
giảm ở bệnh nhân lớn tuổi. Kodama và cộng sự đo nồng độ D-dimer ở 267 bệnh

nhân ung thư phụ khoa 3 ngày sau mổ, kết quả cho thấy giá trị trung bình của Ddimer ở bệnh nhân VTE ( 7.1µg/ ml) cao hơn đáng kể so với bệnh nhân không
mắc VTE (4.7µg/ ml) (P= 0.009) [59]. Theo nghiên cứu CATS phân tích nhiều
loại ung thư khác nhau, nồng độ D-dimer >= 1.44 µg/ ml liên quan đến khả năng
cao hình thành VTE [60].
Nồng độ TATc huyết tương ở bệnh nhân ung thư vùng bụng trước phẫu
thuật tương quan với nguy cơ DVT sau phẫu thuật . Th [61]eo nghiên cứu
Vienna CATS, tăng nồng độ F1+2 là yếu tố nguy cơ độc lập mắc VTE ở bệnh
nhân ung thư (> 358pmol/L) (29). Yếu tố VIII hoạt hóa cũng được xác định là
yếu tố nguy cơ độc lập mắc VTE bệnh nhân ung thư [62]. Trong 6 tháng theo
dõi, 14% bệnh nhân tăng nồng độ yếu tố VIII hoạt hóa mắc VTE so với 4% bệnh
nhân có nồng độ yếu tố VIII hoạt hóa bình thường (P= 0.001).
3.4.1. Yếu tố mô của tế bào ung thư và các tiểu phân dương tính có nguồn gốc
mô (MPs).
Nhiều khối u biểu hiện TF và giải phóng các tiểu phân TF+ vào tuần hoàn
[33]. Nồng độ cao của biểu hiện TF trên mẫu sinh thiết từ ung thư buồng trứng,
tụy, não liên quan đến tăng tỉ lệ VTE [63]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây
không tìm thấy sự liên quan giữa biểu hiện TF ở u não và sự xuất hiện VTE.
Tiến hành thí nghiệm tiêm TF+ MVs tiết ra từ tế bào ung thư tụy người
làm tăng huyết khối tĩnh mạch ở chuột [64], và sự hình thành huyết khối này
dừng lại khi sử dụng chất ức chế TF.
Một nghiên cứu tiến hành đo nồng độ MV TF hoạt hóa cho thấy nồng độ
cao nhất ở bệnh nhân ung thư tụy 0.10pg/ml, dạ dày 0.07 pg/ml, đại trực tràng
0.05pg/ml, não 0.04pg/ml [31]. Tuy nhiên nồng độ cao của MV TF trong ung
thư tuyến tụy liên quan đến VTE nhưng không được ghi nhận với các ung thư
11


khác . TF+ MVs gây tăng đông theo cả con đường trực tiếp và gián tiếp: gắn để
hoạt hóa tế bào nội mô, hoạt hóa tiểu cầu.
3.4.2. Vai trò của tiểu cầu.

Bệnh nhân ung thư có số lượng tiểu cầu cao hơn thì có nguy cơ VTE cao
hơn. Theo nghiên cứu Vienna CATS, PLT > 443 000/ µL có tỉ lệ VTE sau 1 năm
là 34.3% so với 5.9% ở các đối tượng còn lại . Nhóm nghiên cứu Tromso nhận
xét bệnh nhân ung thư có PLT > 295 000/ µL tăng gấp 2 lần nguy cơ mắc VTE
so với bệnh nhân ung thư có PLT < 235 000/ µL [65].
3.4.3. Chỉ điểm sinh học của sự hoạt hóa tiểu cầu.
Các chỉ điểm sinh học này bao gồm: P- selectin, CD40 hòa tan, yếu tố tiểu
cầu 4, thrombospondin-1, và β- thromboglobulin. Hầu hết các biomarker này
tăng ở bệnh nhân ung thư . Tuy nhiên có ít nghiên cứu chỉ ra tăng nồng độ của
những biomarker này tiên lượng VTE bệnh nhân ung thư.
Theo nghiên cứu Vienna CATS, nồng độ P selectin hòa tan > 53.1 ng/ ml
tăng 2.6 lần nguy cơ VTE so với bệnh nhân ung thư có nồng độ P-selectin hòa
tan < 53.1 ng/ml (P= 0.003) [34]. Tất cả những nghiên cứu này cho thấy bằng
chứng gợi ý sự hoạt hóa tiểu cầu ở bệnh nhân ung thư và liên quan đến nguy cơ
VTE, tuy nhiên, sự liên quan giữa các biomarker này và VTE không rõ ràng.
3.4.4. Vai trò của bạch cầu.
Số lượng bạch cầu của bệnh nhân ung thư thường cao hơn bình thường .
Theo Khorana và cộng sự, WBC cao ( > 11*10^9/ L) tăng nguy cơ VTE gấp 2.2
lần so với bệnh nhân có WBC thấp [66]. Theo Vienna CATS, số lượng bạch cầu
là yếu tố nguy cơ độc lập của CAT .
3.4.5. Bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào (NETs) [12] [67] [68].
NETs đóng vai trò trong hệ miễn dịch giúp tiêu hủy protein và giết vi
khuẩn, ngoài ra đóng vai trò quan trọng trong hình thành cục máu đông . NETs
hỗ trợ hình thành huyết khối giàu hồng cầu và kết dính tiểu cầu trong ống
nghiệm . Ngoài ra, NETs tham gia vào hình thành huyết khối tĩnh mạch khi thí
nghiệm trên chuột . Thiếu hụt PAD4 làm giảm khả năng sản xuất NETs tạo ra

12

các huyết khối nhỏ hơn so với nhóm đối chứng. Tuy nhiên cần nhiều nghiên cứu
để khẳng định vai trò của NETs đối với CAT.
3.4.6. Cell –free DNA [69].
Tế bào ung thư giải phòng nhiều DNA, mRNA vào máu . DNA và RNA
được báo cáo đóng vai trò hoạt hóa yếu tố VII. Gợi ý vai trò của cell- free DNA
trong kích thích tăng đông gây ra VTE ở bệnh nhân ung thư.
3.5. Mô hình đánh giá nguy cơ.
Nhiều mô hình đánh giá nguy cơ được phát triển nhằm xác định bệnh
nhân có nguy cơ cao của CAT để đưa ra chiến lược điều trị tối ưu. Thang điểm
nguy cơ Khorana là phương tiện phổ biến giúp đánh giá nguy cơ HKTMSCD ở
bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất. Nhiều nghiên cứu chỉ ra khả năng tiên
lượng nguy cơ của thang điểm này được cải thiện bằng kết hợp với các chỉ điểm
sinh học như D-dimer và P- selectin hòa tan. Thang điểm nguy cơ này không
được áp dụng cho nhiều bệnh lý huyết học ác tính như đa u tủy xương,
leukemia.

13


Bảng 2: thang điểm Khorana [66]

Thang điểm Vienna phát triển từ thang điểm Khorana, thêm vào ung thư
não là vị trí ung thư nguy cơ rất cao cho VTE và chỉ điểm sinh học D-dimer và
sP-selectin.
Bảng 3: thang điểm Vienna [70] [34]

14


Đối với HKTMSCD tái phát, thang điểm Ottawa được áp dụng đánh giá

nguy cơ [71]. Nghiên cứu xác định 4 yếu tố liên quan đến nguy cơ: giới, type
ung thư, giai đoạn ung thư, tiền sử HKTMSCD. Nguy cơ tái phát HKTMSCD
trong vòng 6 tháng thấp ( <= 4.5%) khi thang điểm <0 và nguy cơ cao ( >=19%)
khi >=1.
Bảng 4: thang điểm Ottawa [72].

Một nghiên cứu tiến cứu chỉ ra rằng P- selectin hòa tan liên quan đến tăng
nguy cơ tái phát CAT [73]. Các nghiên cứu khác cũng định danh nhiều yếu tố
nguy cơ thêm vào của CAT như type ung thư, giai đoạn ung thư, liệt chi [74],
tăng yếu tố mô TF, chèn ép tĩnh mạch, ung thư hệ gan mật [75]. Cần tiến hành
nhiều nghiên cứu để xây dựng một công cụ hiệu quả đánh giá nguy cơ tái phát
CAT hỗ trợ lâm sàng .
4. Dự phòng nguyên phát huyết khối ở bệnh nhân ung thư.
4.1. Dự phòng huyết khối ở bênh nhân ung thư trong ngoại khoa.
Nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thực hiện chỉ ra vai trò và thời
gian tối ưu dự phòng huyết khối. Dự phòng huyết khối tĩnh mạch bằng thuốc
cho bệnh nhân ung thư trong ngoại khoa so với dự phòng không dùng thuốc ( dự
phòng cơ học) hoặc không dự phòng làm giảm 50% tỉ lệ huyết khối tĩnh mạch
sâu và làm tăng nguy cơ chảy máu có thể chấp nhận được, tuy nhiên không tạo
sự khác biệt về tỉ lệ tử vong và tắc mạch phổi [76]. Về thời gian dự phòng, so
15


sánh giữa dự phòng trong < 2 tuần với kéo dài trong khoảng 2-6 tuần cho bệnh
nhân sau phẫu thuật ung thư tầng chậu- bụng cho thấy giảm đáng kể tỉ lệ
HKTMSCD ở bệnh nhân được dự phòng 2-6 tuần [77]. Không có sự khác biệt
về tỉ lệ triệu chứng tắc mạch phổi, chảy máu nguy hiểm,và tỉ lệ tử vong cho mọi
nguyên nhân trong vòng 3 tháng [77]. Với những bằng chứng được đưa ra, dự
phòng bằng thuốc ở những bệnh nhân ung thư trải qua phẫu thuật, kéo dài thời
gian dự phòng tới 4 tuần cho những bệnh nhân ung thư phẫu thuật tầng chậubụng [78] [79].

4.2. Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân ngoại trú.
Nhiều nghiên cứu cho thấy dự phòng bằng LMWH cho bệnh nhân ung thư
nhân hóa trị làm giảm nguy cơ HKTMSCD [80]

[81]. Tuy nhiên nhiều

guidelines không khuyến cáo việc dự phòng thường quy cho tất cả các bệnh
nhân ung thư. Nhiều nghiên cứu tiếp tục được tiến hành nhằm đưa ra giới hạn dự
phòng chống đông cho bệnh nhân nhóm nguy cơ cao. Nghiên cứu cho kết quả
sau 12 tháng [82] dự phòng bằng dalteparin cho bệnh nhân ung thư có thang
điểm Khorana >=3 được điều trị hóa chất, có sự giảm không đáng kể tỉ lệ
HKTMSCD (12% với dalteparin và 21% với giả dược, HR 6.9). Chảy máu nguy
hiểm có tỉ lệ thấp ở cả hai nhóm, mặc dù nhóm sử dụng dalteparin có tỉ lệ chảy
máu trên lâm sàng cao hơn. Thử nghiệm Cassini ( liều thấp rivaroxaban vs giả
dược) và Avert ( liều thấp apixaban với giả dược) đang được tiến hành, nếu
dương tính, có thể thay đổi thực hành lâm sàng ở bệnh nhân ung thư có nguy cơ
cao vì chống đông đường uống ít ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống hơn
LMWH.
4.3. Bệnh nhân ung thư ngoại trú: dự phòng hay không.
Dự phòng huyết khối hiện nay được khuyến cáo cho bệnh nhân ung thư
điều trị nội trú không có chống chỉ định thoe ASCO và NCCN guidelines.
Những khuyến cáo này dựa trên những thử nghiệm lâm sàng lớn trên những
bệnh nhân nội khoa chung, bao gồm các bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên chưa có
thử nghiệm lâm sàng nào được tiến hành đặc hiệu trên bệnh nhân ung thư. Hơn
thế,trong điều trị ung thư, phần lớn liệu pháp điều trị được thực hiện ngoại trú,
16


vì vậy phần lớn các biến cố liên quan đến huyết khối xảy ra khi bệnh nhân ngoại
trú, khẳng định vai trò của dự phòng huyết khối trên nhóm bệnh nhân này.

Nhiều nghiên cứu nhận định dự phòng huyết khối ở nhóm bệnh nhân ung
thư ngoại trú sử dụng LMWH, warfarin, DOACs là hiệu quả, an toàn [83] [84]
[85]. Tuy nhiên lựa chọn nhóm bệnh nhân hưởng lợi từ dự phòng huyết khối
chưa được xác định rõ. Nhiều ngiên cứu áp dụng thang điểm nguy cơ huyết khối
hướng dẫn sử dụng chống đông dự phòng cho kết quả khả quan . Tuy nhiên
hướng dẫn điều trị từ ASCO và NCCN chỉ khuyến cáo dự phòng huyết khối
ngoại trú cho nhóm bệnh nhân u tủy nguy cơ cao uống hóa chất nhóm
thalidomide hoặc lenalidomide.
5. Điều trị CAT
5.1. Điều trị giai đoạn cấp (trong 3-6 tháng).
Bảng 5: Các nghiên cứu điều trị giai đoạn cấp [86].

5.1.1. LMWH.
LMWH là điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân CAT cấp. Nhiều nghiên cứu
được tiến hành so sánh giữa điều trị bằng heparin và kháng vitamin K cho bệnh
nhân ung thư HKTMSCD cấp. Theo nghiên cứu CLOT [4], có sự giảm đáng kể
tỉ lệ tái phát HKTMSCD trong khi ba nghiên cứu nhỏ khác cho kết quả không
khác biệt về hiệu quả và độ an toàn [87] [88]. Nghiên cứu được tiến hành gần
đây nhất CATCH [89] cho kết quả giảm không đáng kể tỉ lệ tái phát HKTMSCD
nhưng làm giảm nguy cơ chảy máu không nguy hiểm khi điều trị bằng LMWH.
Nhiều hướng dẫn lâm sàng khuyến cáo LMWH là lựa chọn đầu tay cho điều trị
CAT giai đoạn cấp.

17


5.1.2. DOAC.
Bốn DOACs được chấp thuận trong điều trị HKTMS và/ hoặc tắc mạch
phổi: dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban. Nhiều nghiên cứu gợi ý
DOACs và LMWH có hiệu quả và độ an toàn tương đương đối với bệnh nhân

ung thư, tuy nhiên, đều dựa trên so sánh gián tiếp [90] [91]. Một số nghiên cứu
đơn trung tâm sử dụng rivaroxaban cho CAT cho kết quả khả quan, nhưng có
nhiều giới hạn về phương pháp [90] [92] [93]. Một nghiên cứu gần đây cho kết
quả nhiều hứa hẹn trong sử dụng rivaroxaban cho bệnh nhân ung thư mắc huyết
khối liên quan đến catheter [94].
Nghiên cứu Hokusai VTE Cancer thực hiện trên những bệnh nhân được
chẩn đoán ung thư trong vòng 2 năm, có huyết khối đoạn gần tĩnh mạch sâu
và/hoặc tắc mạch phổi [95]. Kết quả ban đầu về tỉ lệ tái phát HKTMSCD hoặc
chảy máu nguy hiểm trong vòng 12 tháng. Trong số 1046 bệnh nhân, biến chứng
xảy ra ở 67/522 (12,8%) bệnh nhân được điều trị với Edoxaban so với 71/524
(13.5%) bệnh nhân trong nhóm điều trọ với Dalteparin (HR 0.97). Edoxaban cho
kết quả không kém Dalteparin về cả tỉ lệ tái phát huyết khối cũng như biến
chứng chảy máu cho bệnh nhân ung thư ( P=0.06).
Kết quả cảu các nghiên cứu tương tự, thử nghiệm Select- D pilot [96], tiến
hành trên 406 bệnh nhân ung thư ngẫu nhiên điều trị bằng rivaroxaban hoặc
dalteparin. Kết quả ban đầu: tỉ lệ tái phát huyết khối trong vòng 6 tháng xảy ra
trên 3.9% bệnh nhân được điều trị bằng rivaroxaban so với 8.9% bệnh nhân
được điều trị bằng dalteparin, chảy máu lớn xảy ra nhiều hơn ở nhóm nhận điều
trị rivaroxaban (5.4% so với 3.0%).
Một phân tích kết hợp hai thử nghiệm ngẫu nhiên được tiến hành cho kết
quả đáng chú ý, gợi ý DOACs có hiệu quả không kém hơn LMWH trong dự
phòng tái phát HKTMSCD (RR 0.65) nhưng tăng nguy cơ chảy máu lớn ( RR
1.74). Biến chứng chảy máu chủ yếu là xuất huyết dạ dày ruột, hầu hết xảy ra ở
các bệnh nhân ung thư hệ tiêu hóa.
Nghiên cứu Hokusai VTE Cancer chỉ ra rằng mức độ chảy máu ít nghiêm
trọng hơn ở bệnh nhân điều trị bằng DOACs. Do có ít sự khác biệt trong tỉ lệ
18


chảy máu mức độ vừa và nặng, nhiều bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân ưu tiên lựa

chọn DOACs hơn LMWH do giảm gánh nặng về tài chính và chất lượng cuộc
sống. Ở thời điểm hiện tại, có nhều bằng chứng ủng hộ sử dụng edoxaban trong
điều trị CAT. Tuy nhiên có nhiều nghiên cứu đang được tiến hành so sánh các
DOACs khác với LMWH như: nghiên cứu CASTA- DIVA và CONKO-011, sử
dụng rivaroxaban so sánh với LMWH điều trị CAT; nghiên cứu CARAVAGGIO,
so sánh apixaban với dalteparin. Các thông tin bổ bung ( như yếu tố nguy cơ
chảy máu) chắc chắn sẽ được đưa ra trong các thử nghiệm này, hứa hẹn sẽ giúp
ích trong thực hành lâm sàng tối ưu hóa cân bằng lợi ích- nguy cơ khi điều trị
DOACs cho bệnh nhân ung thư, ví dụ như nhóm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh
nhân ung thư dạ dày- ruột.
5.1.3. Kháng vitamin K.
Kháng vitamin K ít hiệu quả hơn LMWH trong dự phòng tái phát CAT.
Thêm vào đó, kháng vitamin K có nhiều nhược điểm như: phải thường xuyên
xét nghiệm để giám sát và điều chỉnh liều, tương tác với nhiều thuốc và thức ăn,
tác dụng khởi phát chậm và bán thải chậm. Vì vậy, kháng vitamin K không được
khuyến cáo là điều trị ưu tiên. Tuy nhiên, kháng vitamin K vẫn được sử dụng
rộng rãi cho bệnh nhân CAT vì giá thành rẻ, dùng đường uống, dễ mua. Một
nghiên cứu gần đây sử dụng dữ liệu y tế và dược phẩm từ nguồn dữ liệu bảo
hiểm lớn cho thấy trong số 2940 bệnh nhân ung thư có HKTMS mới, phần lớn
(47.7%) được điều trị bằng warfarin, 25% được điều trị bằng LMWH và 24.1%
điều trị bằng rivaroxaban [97].
5.2. Điều trị kéo dài (ngoài 6 tháng).
Thời gian tối ưu và lựa chọn loại chống đông giai đoạn ngoài 6 tháng của
CAT không được nghiên cứu kĩ, vì thời gian theo dõi và điều trị chống đông
trong các nghiên cứu lớn trước đây được thực hiện gioái hạn trong khoảng 3-6
tháng. Kết quả sau 6 tháng được mô tả trong nghiên cứu DALTECAN (điều trị
CAT bằng dalteparin) và TICAT (điều trị bằng tinzaparin) trong 12 tháng [98]
[99]. Hai nghiên cứu đều cho thấy nguy cơ tái phát HKTMS và chảy máu lớn
cao hơn trong 3-6 tháng đầu, nguy cơ tái phát huyết khối tiếp tục kéo dài sau 6
19

tháng. Vì vậy, các hướng dẫn điều trị lớn khuyến cáo tiếp tục sử dụng chống
đông khi các yếu tố nguy cơ HKTMS còn hiện diện (u ác tính hoạt động hoặc
đang điều trị ung thư). Nghiên cứu Hokusai VTE Cancer theo dõi bệnh nhân
trên 12 tháng chứng minh nguy cơ tái phát huyết khối kéo dài hơn 6 tháng, hỗ
trợ thực hành lâm sàng điều trị chống đông kéo dài.
Lựa chọn chống đông tối ưu cho bệnh nhân trong điều trị kéo dài CAT,
nghiên cứu hokasai VTE Cancer là nghiên cứu lớn đầu tiên theo dõi bệnh nhân
ung thư ngoài 6 tháng, kết quả dựa trên tỉ lệ tái phát huyết khối và biến chứng
chảy máu lớn cho thấy edoxaban không thua kém dalteparin trong khung thời
gian này. Vì vậy, edoxaban (và các DOACs khác, đang chờ bằng chứng bổ sung)
có thể là thay thế đáng cân nhắc cho LMWH trong điều trị giai đoạn kéo dài
bệnh nhân CAT. Các nghiên cứu trong tương lai nên kiểm tra giả thuyết sử dụng
liều thấp chống đông có thể hiệu quả sau giai đoạn ban đầu dùng liều điều
trị.Nghiên cứu STEP-CAT là một nghiên cứu đa trung tâm, sử dụng enoxaparin
40mg tiêm dưới da hàng ngày cho bệnh nhân CAT sau hoàn thành liều điều trị 36 tháng.
5.3. Điều trị nhóm bệnh nhân đặc biệt.
5.3.1. Bệnh nhân tái phát VTE trong khi đang sử dụng chống đông.
Bệnh nhân ung thư thường tái phát huyết khối ngay cả khi đang điều trị
chống đông. Tuy nhiên không có bằng chứng đủ thuyết phục để hướng dẫn thực
hành lâm sàng. Khuyến cáo từ những hướng dẫn thực hành lâm sàng lớn bao
gồm thay đổi từ chống đông đường uống sang LMWH hoặc tăng liều LMWH
khoảng 20-25% dựa trên các nghiên cứu hồi cứu hạn chế [100]

[101]

[102].Một nghiên cứu được báo cáo gần đây về vấn đề này bao gồm 212 bệnh
nhân ung thư tái phát huyết khối khi đang điều trị chống đông [103]. LMWH
làm giảm nguy cơ tái phát huyết khối so với kháng vitamin K nhưng tăng liều

thuốc chống đông không làm giảm nguy cơ so với liều thấp hơn. Tính hợp lệ của
nghiên cứu nhỏ, quan sát bị hạn chế bởi khả năng của các biến nhiễu vai sai số
chọn. Các nghiên cứu gần đây sử dụng DOACs có thể thay đổi phương thức tiếp
cận các bệnh nhân tái phát huyết khối mặc dù đang sử dụng LMWH, bởi vì cả
20