ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của ACTEMRA TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP tự PHÁT THIẾU NIÊN THỂ đa KHỚP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

ĐẶNG THỊ THÚY NGA

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ
CñA ACTEMRA TR£N BÖNH NH¢N VI£M KHíP Tù
PH¸T
THIÕU NI£N THÓ §A KHíP

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

ĐẶNG THỊ THÚY NGA

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ
CñA ACTEMRA TR£N BÖNH NH¢N VI£M KHíP Tù
PH¸T

THIÕU NI£N THÓ §A KHíP
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 8720106

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy
2. TS. Lê Quỳnh Chi

HÀ NỘI – 2019


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR

: American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Mỹ

ANA

: Anti-nuclear antibody

Kháng thể kháng nhân

ARA

: American Rheumatism Association Hội thấp khớp học Mỹ

CHAQ

: Childhood Health Assessment Questionnaire
Bộ câu hỏi đánh giá sức khỏe của trẻ

CRP

: C-reactive protein
Protein C phản ứng

DMARD

: Disease-modifying antirheumatic drugs
Các thuốc chống thấp làm thay đổi hoạt tính bệnh

ELISA

: Enzyme-linked immunosorbent assay
Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch gắn enzym

ESR

: Erythrocyte sedimentation rate
Tốc độ máu lắng

EULAR

: European League Against Rheumatism
Hiệp hội thấp khớp học Châu Âu

FDA

: Food and Drug Administration
Cục quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ

HLA-B27

: Human leucocyte antigen B27
Kháng nguyên bạch cầu người B27

ILAR

: Internatinal League of Associations for Rheumatology
Hiệp hội thấp khớp học quốc tế

JADAS

: Juvenile Arthritis Disease Activity Score
Điểm đánh giá hoạt tính bệnh Viêm khớp ở trẻ em

MĐHĐ

: Mức độ hoạt động


MHC

: Major Histocompatibility Complex
Phức hợp hòa hợp tổ chức

pJIA

: Polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis
Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp

PGA

: Physician global assessment of overall disease activity
Đánh giá toàn diện hoạt tính bệnh của trẻ bởi bác sỹ

PtGA

: Patient/parent global assessment of overall well – being
Đánh giá toàn diện sức khỏe của trẻ bởi trẻ/bố mẹ

RF

: rheumatoid factor
Yếu tố dạng thấp

SAARD

: slow-acting antirheumatic drugs
Các thuốc chống thấp tác dụng chậm

sJIA

: Systemic juvenile idiopathic arthritis
Viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống

TNF

: Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u

ULL

: Upper limit normal
Giới hạn trên bình thường

VAS

: Visual analogue scales
Thang điểm nhìn để đánh giá

VKTPTN

: Viêm khớp tự phát thiếu niên

VN

: Việt Nam


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Đại cương bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát
thiếu niên thể đa khớp...........................................................................3
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự

phát thiếu niên thể đa khớp.............................................................3
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKTPTN thể đa khớp.........................................4
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKTPTN thể đa khớp......5
1.2. Triệu chứng học bệnh VKTPTN thể đa khớp........................................8
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng......................................................................8
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng..............................................................10
1.2.3. Đánh giá chức năng vận động của khớp theo Steinbrocker..........11
1.3. Chẩn đoán.............................................................................................11
1.3.1. Chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp.................................................11
1.3.2. Chẩn đoán VKTPTN kháng trị......................................................12
1.4. Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS........................................12
1.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh.........................................................12
1.5.1. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm JADAS-27....12
1.5.2. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo ACR.................................14
1.5.3 Tiêu chuẩn ACR cho bệnh không hoạt động và lui bệnh...............15
1.6. Điều trị bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp.....................15
1.6.1. Điều trị triệu chứng.......................................................................15
1.6.2. Điều trị cơ bản...............................................................................17
1.6.3. Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch[52][56].................................18


1.6.4. Các liệu pháp mới trong điều trị Viêm khớp tự phát thiếu niên thể
đa khớp..........................................................................................19
1.7. Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6)...............................21
1.7.1. Đại cương về IL-6.........................................................................21
1.7.2. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của Viêm khớp tự phát
thiếu niên........................................................................................21
1.7.3. Thuốc ức chế IL-6.........................................................................22
1.7.4. Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu.....26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............32

2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................32
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu`......................................32
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................32
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................33
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................33
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................33
2.3.2. Cỡ mẫu..........................................................................................33
2.4. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu..................................33
2.4.1. Các biến cho mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp có chỉ định dùng Actemra.33
2.4.2. Các biến cho mục tiêu 2: Nhận xét hiệu quả của Actemra trong
điều trị viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp........................39
2.5. Kỹ thuật thu thập thông tin...................................................................41
2.6. Xử lý số liệu và các thuật toán trong nghiên cứu.................................41
2.7. Khống chế sai số..................................................................................42
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................42


Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ.................................................................44
3.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân VKTPTN thể
đa khớp có chỉ định dùng Actemra......................................................44
3.1.1. Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.......................44
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp có chỉ
định Actemra tại thời điểm T0......................................................47
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp tại thời
điểm (T0).......................................................................................49
3.1.4. Mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm T0......................................51
3.2. Nhận xét hiệu quả điều trị của Actemra trên bệnh nhân VKTPTN thể
đa khớp................................................................................................52
3.2.1. Hiệu quả điều trị qua số lượng khớp đau......................................52

3.2.2. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS...............................53
3.2.3. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng...............................53
3.2.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp viêm..............................................54
3.2.5. Hiệu quả điều trị qua thay đổi một số chỉ số viêm........................55
3.2.6. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều corticoid...............57
3.2.7. Các chỉ số đánh giá tác dụng không mong muốn của Actemra
trong 6 tháng điều trị....................................................................58
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................61
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................61
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................61
KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU........................................................................62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại bệnh VKTPTN thể đa khớp theo tiêu chuẩn của ILAR....4
Bảng 1.2. Mức độ hoạt động bệnh thể đa khớp...............................................14
Bảng 1.3. Một số thuốc NSAIDs cho trẻ em viêm khớp tự phát thiếu niên
dùng đường uống............................................................................16
Bảng 1.4. Theo dõi chức năng gan khi điều trị với Tocilizumab....................25
Bảng 1.5. Theo dõi số lượng bạch cầu trung tính...........................................25
Bảng 1.6. Theo dõi số lượng tiểu cầu..............................................................26
Bảng 3.1. Đặc điểm giới tính của các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp........44
Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi khởi bệnh của các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp.. .44
Bảng 3.3. Đặc điểm tuổi bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán kháng trị (T0). .45
Bảng 3.4. Thời gian từ khi khởi phát triệu chứng viêm khớp đến khi được
chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp....................................................45
Bảng 3.5. Thời gian từ khi chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp đến khi chẩn
đoán kháng trị..................................................................................46

Bảng 3.6. Chẩn đoán ban đầu của các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp.......46
Bảng 3.7. Tiền sử các thuốc đã điều trị trước khi có chỉ định Actemra..........47
Bảng 3.8. Đặc điểm tổn thương tại khớp của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp. .48
Bảng 3.9. Thời gian CKBS của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp.................49
Bảng 3.10. Các chỉ số đánh giá phản ứng viêm của đối tượng nghiên cứu tại T(0)49
Bảng 3.11. Các đặc điểm trên XQuang khớp tại thời điểm T(0)....................50
Bảng 3.12. Chức năng vận động khớp theo Stein Brocker tại T(0)................50
Bảng 3.13. Mức độ hoạt động bệnh theo JADAS-27 tại thời điểm T(0)........51
Bảng 3.14. Điểm số JADAS-27 trung bình theo hoạt tính bệnh ACR 2011...52
Bảng 3.15. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau................................................52
Bảng 3.16. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm VAS.....................................53


Bảng 3.17. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng...............................53
Bảng 3.18. Hiệu quả điều trị qua số khớp viêm..............................................54
Bảng 3.19. Hiệu quả điều trị qua thay đổi một số chỉ số viêm.......................55
Bảng 3.20. Sự thay đổi các chMĐHĐ theo JADAS -27.................................56
Bảng 3.21. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều, cắt liều corticoid...................57
Bảng 3.22. Tác dụng không mong muốn........................................................58
Bảng 3.23. Các biến chứng sau 6 tháng điều trị với actemra..........................59
Bảng 3.24. Chức năng gan sau điều trị...........................................................59
Bảng 3.25. Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 6 tháng điều trị....................59
Bảng 3.26. Xét nghiệm tiểu cầu sau 6 tháng điều trị......................................60
Bảng 3.27. Xét nghiệm mỡ máu sau 6 tháng điều trị......................................60


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Biểu hiện toàn thân của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp.........47
Biểu đồ 3.2. Vị trí khớp viêm của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp.............48
Biểu đồ 3.3 Mức độ hoạt động bệnh theo ACR 2011 tại thời điểm T(0)........51

Biểu đồ 3.4. Sự thay đổi điểm số JASAS -27 theo thời gian (Số liệu giả định)...56
Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi Hiệu điểm số JADAS – 27 theo thời gian...............57
Biểu đồ 3.6. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều corticoid.............58


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp tự phát thiếu niên là một nhóm bệnh lý khớp mạn tính,
thường gặp ở trẻ em, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch
của khớp, mà căn nguyên chưa được xác định, kéo dài trên 6 tuần, xảy ra ở
trẻ dưới 16 tuổi và là một trong những nguyên nhân gây tàn phế cho trẻ nếu
không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời.[1][2]
Theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm 2001,
VKTPTN bao gồm có 7 thể lâm sàng: Thể ít khớp, thể đa khớp RF (-), thể đa
khớp RF (+), thể hệ thống, thể viêm điểm bám gân, thể viêm khớp vảy nên và
thể viêm khớp không phân loại[3][4]. Trong đó, viêm đa khớp là một trong
những thể lâm sàng với diễn biến bệnh dai dẳng khó kiểm soát, dễ gây nên
bệnh cảnh viêm khớp kéo dài cho đến khi trẻ bước sang tuổi trưởng thành, và
thường có liên quan với các tổn thương hủy khớp[5].
VKTPTN thường có tiên lượng tốt, phần lớn có đáp ứng với thuốc
kháng viêm không Steroids (NSAIDs). Tuy nhiên, khoảng 5 – 10% bệnh
nhân, đặc biệt là thể hệ thống và thể đa khớp có biểu hiện kháng trị, nghĩa là
không đáp ứng với các DMARDs phối hợp với các thuốc kháng viêm hoặc có
đáp ứng nhưng lệ thuộc Corticoids. Tiên lượng của nhóm bệnh nhân này nhìn
chung còn xấu với tỉ lệ tử vong và tàn tật cao do biến chứng của bệnh và các
tác dụng phụ của thuốc[6].
Ngày nay, sự phát triển của công nghệ sinh học, đã cho ra đời nhiều
thuốc điều trị, nhắm vào cơ quan đích, can thiệp tới chính các cytokine gây
viêm, gọi là các tác nhân sinh học, đã mở ra một bước tiến mới trong điều trị

VKTPTN, đặc biệt là pJIA. Trong đó, Tocilizumab (biệt dược là Actemra) là
một thuốc sinh học có kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố viêm interleukin-6
(một yếu tố viêm giữ vị trí trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể
đa khớp). Ở các bệnh nhân này, tại các khớp viêm, IL 6 có vai trò quan trọng
gây viêm bao hoạt dịch, tác động lên các tế bào hủy xương qua quá trình tiêu
xương, hoạt hóa các tế bào Lympho B, biệt hóa tế bào Th17 gây cảm ứng và


2

duy trì phản ứng tự miễn [7]. Tocilizumab ức chế tác động của TL-6 bằng
cách gắn với thụ thể màng và thụ thể hòa tan của IL-6, không cho IL-6 tác
động lên tế bào đích do đó làm ức chế tác dụng sinh học của IL-6 do đó ngăn
cản quá trình viêm và phá hủy sụn khớp[8].
Trên thế giới, Tocilizumab đã được cơ quan quản lý thực phẩm và
thuốc Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều trị cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị
VKTPTN thể hệ thống (2011) hoặc thể đa khớp (2013)[9]. Hiệu quả và tính
an toàn của Actemra đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu trong nước và
trên thế giới như: Nghiên cứu CHERISH (2015)[10] nghiên cứu của Imagawa
T và cộng sự (2012) [11] tiến hành trên các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp,
đáp ứng không đầy đủ với các thuốc chống thấp tác dụng chậm như
Methotrexat. Nghiên cứu của tác giả Tôn Thất Hoàng, Nguyễn Thi Thanh Lan
(2018)[12] nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Yến, Nguyễn Thị Thanh Lan
(2014)[13] các nghiên cứu này đều tiến hành trên những bệnh nhi JIA đang
trong đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs
Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược duy nhất là Actemra) đã có
mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 1/2015, được sản xuất bởi công ty Chugai P
Pharma Manufacturing Co – Nhật Bản, đã được Bộ Y tế thông qua và duyệt
bảo hiểm 50% , chỉ định điều trị VKTPTN. Hiện thuốc đang được sử dụng tại
khoa Miễn dịch – Cơ Xương Khớp Bệnh viện Nhi Trung Ương. Cho đến nay,

ở VN, đã có những nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Tocilizumab
trong điều trị VKTPTN, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả của
Actemra trong điều trị VKTPTN thể đa khớp. Do đó, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị của Actemra trên bệnh
nhân viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp” với các mục tiêu sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp tự
phát thiếu niên thể đa khớp có chỉ định dùng Actemra.

2.

Nhận xét hiệu quả của Actemra trong điều trị viêm khớp tự phát thiếu
niên thể đa khớp.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát
thiếu niên thể đa khớp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát
thiếu niên thể đa khớp
Viêm khớp tự phát thiếu niên là một nhóm bệnh lý khớp mạn tính,
không đồng nhất ở trẻ em với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau đặc trưng
bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà căn nguyên chưa
được xác định, kéo dài trên 6 tuần, xảy ra ở trẻ dưới 16 tuổi, khiến bệnh nhân
trở thành tàn phế nếu không được chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời[2][1].
Theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm 2001, đã

đưa ra cách phân loại bệnh VKTPTN theo 7 thể lâm sàng dựa trên số khớp tổn
thương, các chất chỉ điểm đặc hiệu trong huyết thanh và các biểu hiện toàn
thân trong 6 tháng đầu tiên của bệnh, trong đó VKTPTN thể đa khớp ước tính
chiếm khoảng 1/3 nhóm bệnh lý này[4][3]. Phân loại này phản ánh sự tương
đồng và khác biệt giữa các thể bệnh khác nhau và đã được sử dụng trên toàn
thế giới, giúp xác định đặc điểm lâm sàng của bệnh ở những quần thể khác
nhau, tại các quốc gia khác nhau[1][14][15].
Khái niệm bệnh VKTPTN thể đa khớp
Theo các phân loại về viêm khớp ở trẻ em, số khớp viêm trên 4 khớp
xảy ra trong suốt 6 tháng đầu của bệnh được xác định là viêm đa khớp. Theo
tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội thấp khớp học thế giới (ILAR 2001) VKTPTN
thể đa khớp bao gồm các tổn thương từ 5 khớp trở lên, xảy ra trong suốt 6
tháng đầu của bệnh và phải thỏa mãn các tiêu chuẩn loại trừ. Thể viêm đa khớp
còn được xác định thêm về yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) âm tính hoặc
dương tính. Yếu tố dạng thấp gọi là dương tính nếu được phát hiện ít nhất 2 lần
xét nghiệm huyết thanh trong 3 tháng xa nhau[4][16][17][18][3].


4

Bảng 1.1. Phân loại bệnh VKTPTN thể đa khớp theo tiêu chuẩn của ILAR [3]
[ 19][18]
Thể lâm sàng
Viêm đa khớp RF (-)

Viêm đa khớp RF
(+)

Định nghĩa
Tiêu chuẩn loại trừ

Viêm khớp ≥ 5 khớp trong 6 A, B, C, D, E.
tháng đầu của bệnh với RF (-)
Viêm khớp gây ảnh hưởng ≥ A, B, C, E.
5 khớp trong 6 tháng đầu
của bệnh, với ≥ 2 lần xét
nghiệm RF (+) ở thời điểm
cách nhau ít nhất 3 tháng

Trong đó:
A.Bản thân bệnh nhân mắc bệnh vảy nến hoặc đã mắc bệnh vảy nến, tiền sử có bệnh vảy nến ở
thế hệ 1
B.Viêm khớp với HLA-B27 (+) khởi phát ở trẻ trai ≥ 6 tuổi
C.Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp liên quan viêm điểm bám gân, viêm khớp cùng chậu
với bệnh lý đường ruột, hội chứng Reiter hoặc viêm màng bồ đào trước hoặc tiền sử thế hệ 1
có một trong những bệnh trên
D. RF IgM (+) ít nhất 2 lần trong khoảng thời gian cách nhau 3 tháng
E. Có biểu hiện các dấu hiệu toàn thân của viêm khớp hệ thống

1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKTPTN thể đa khớp
Viêm khớp tự phát thiếu niên là bệnh đứng hàng đầu trong số các bệnh
thấp ở trẻ em, trong đó thể đa khớp ước tính chiếm khoảng 30% tổng số bệnh
nhân mắc JIA[3][4]. Tùy từng quốc gia, từng nghiên cứu mà tỷ lệ các thể
bệnh của JIA có sự khác nhau[20][21] do tính chất của bệnh gồm nhiều thể
lâm sàng không đồng nhất, nguyên nhân gây bệnh gồm nhiều yếu tố, trong
đó có ảnh hưởng bởi gen và yếu tố môi trường [22]. Người ta ước tính tại Mỹ
có 300.000 trẻ bị Viêm khớp, trong đó có 100.000 trẻ mắc một trong các thể
JIA, thể viêm đa khớp đứng vị trí thứ 2 với tỷ lệ 30 - 50%, sau thể phổ biến
nhất là thể viêm ít khớp (50-60%) [23].Trong một nghiên cứu trên trẻ em Mỹ

5

gốc Phi, JIA thường gặp ở lứa tuổi lớn hơn, trong đó thể bệnh Viêm đa khớp
với yếu tố dạng thấp dương tính có tỷ lệ mắc cao[24].
Theo một số tác giả, VKTPTN khởi phát với tần suất cao ở nhóm trẻ từ
0- 3 tuổi và nhóm tuổi dậy thì, nhưng tuổi khởi phát bệnh cũng phụ thuộc rất
nhiều vào thể bệnh ban đầu[25]. Dùng tiêu chuẩn phân loại của ACR cho các
trẻ em VKTPTN thể đa khớp thấy phân bố tuổi lúc khởi bệnh theo 2 pha, với
đỉnh thứ nhất xảy ra sớm lúc trẻ từ 1 - 4 tuổi, và đỉnh thứ hai xảy ra ở tuổi 6 –
12 tuổi, giống như viêm khớp dạng thấp ở người lớn[1].
Viêm đa khớp là bệnh gặp chủ yếu ở trẻ gái với tỷ lệ nữ/nam là 3,5:1
khi dùng tiêu chuẩn phân loại của ACR. Nhưng tỷ lệ này cũng có thể là 4,5: 1
nếu dùng phân loại của châu Âu[3].
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKTPTN thể đa khớp
Bất thường của hệ thống miễn dịch đặc hiệu có thể dẫn đến các biểu
hiện của VKTPTN thể đa khớp. Tự miễn dịch là kết quả của phản ứng miễn
dịch được gây ra bởi các yếu tố môi trường ở những cá nhân mang yếu tố di
truyền nhạy cảm với bệnh. Cơ chế bệnh sinh gây bệnh bao gồm các tế bào gây
bệnh và các hóa chất trung gian gây viêm được thể hiện trong hình 1.1[26].

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể đa khớp


6

1.1.3.1. Yếu tố kích hoạt
Liên quan di truyền
Một vài nghiên cứu đã chỉ ra có nhiều mối liên quan giữa thể viêm đa
khớp và các gen HLA –DR4.[27][28]
Các yếu tố môi trường

Nhiễm trùng.
Tác nhân nhiễm trùng khác nhau đều là các yếu tố khởi phát gây sự
phát triển bệnh VKTN trong một số nghiên cứu. Nhiễm cúm A được cho rằng
có liên quan với sự khởi đầu của thể lâm sàng viêm đa khớp. Nhiễm
parvovirus B19, các nhiễm khuẩn như Mycoplasma pneumoniae và nhiễm
liên cầu khuẩn nhóm A được chứng minh là có liên quan với sự khởi đầu và
làm cho bệnh nặng lên của thể bệnh này
Những yếu tố nguy cơ khác.
Căng thẳng thần kinh, yếu tố tâm lý, bà mẹ hút thuốc, thay đổi thời tiết
và tiêm chủng được coi là yếu tố nguy cơ liên quan với sự khởi đầu hay làm
tăng mức trầm trọng của VKTN thể đa khớp. Stress là một kích thích của hệ
thần kinh giao cảm gây tăng sản xuất IL-6 bởi tế bào bạch cầu, một trong
những cytokin viêm quan trọng nhất trong bệnh VKTN.
Cơ chế bệnh sinh nhiều yếu tố
VKTPTN là một bệnh tự miễn dịch gây ra bởi nhiều yếu tố, trong đó
phản ứng miễn dịch được gây nên bởi sự tương tác phức tạp của một vài yếu
tố môi trường trên những cá thể mang gen nhạy cảm.
1.1.3.2. Các tự kháng nguyên có nguồn gốc từ sụn.
VKTN thể đa khớp là một bệnh tự miễn, đáp ứng miễn dịch qua trung gian
của tế bào lympho khởi đầu từ một kháng nguyên. Các bằng chứng cho thấy các
bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp có đặc trưng bởi sự tích tụ chọn lọc các tế bào
TCD4 + đã hoạt hóa ở màng hoạt dịch. Hơn nữa, phá hủy khớp làm xuất hiện các
tự kháng nguyên mới - là mục tiêu mới cho các tế bào T tự phản ứng.


7

1.1.3.3. Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào
điều hòa
Các tế bào Th1

Các tế bào Th1 bài tiết ra IFN-γ là những tế bào chiếm ưu thế trong các
khớp của bệnh nhân thể đa khớp. Mức tăng của các chemokin thu hút các tế
bào Th1, như CCL2, CXCL8 và CXCL10, đã được tìm thấy trong các dịch
khớp của bệnh nhân VKTN thể đa khớp.[29][30]
Tế bào Th17.
Gần đây những bằng chứng mới từ nghiên cứu ở người cho thấy rằng tế
bào Th17, có thể sản xuất ra cytokin tiền viêm IL-17 và IL-22 sau khi được
kích hoạt, đóng một vai trò quan trọng trong việc khởi bệnh và duy trì bệnh
viêm khớp tự miễn thể đa khớp. Một số lượng lớn tế bào Th17 và mức độ cao
của IL-17, IL-22 đã được tìm thấy tại các khớp của bệnh nhân VKTN thể đa
khớp.[31]
Khi hiệu ứng viêm của tế bào Th1 và Th17 mạnh hơn những tác dụng
kháng viêm của các tế bào T điều hòa thì sự mất cân bằng giữa yếu tố gây
viêm và yếu tố chống viêm sẽ làm phát triển bệnh VKTN thể viêm đa khớp.
[32][33]
Các tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3 + và tế bào điều hòa tạo ra bởi
các tự HSP
Trong VKTN đa khớp có diễn biến lâm sàng nhẹ và tiên lượng thuận
lợi tương quan với sự hiện diện và chức năng của hai loại tế bào điều hòa
trong bao hoạt dịch: tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3+, tế bào điều hòa do các
tự protein (HSP) gây ra cho thấy vai trò quan trọng của các tế bào T điều hòa
kiểm soát tình trạng viêm các bao hoạt dịch khớp ở thể viêm đa khớp.
1.1.3.4. Mất dung nạp của tế bào T
Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào điều
hòa dẫn đến mất dung nạp của tế bào T với các tự kháng nguyên. Hoạt hóa cả
hệ miễn dịch bẩm sinh và mắc phải phát triển thành một vòng lặp lại của phản
ứng viêm góp phần gây viêm bao hoạt dịch của thể đa khớp.


8

1.2. Triệu chứng học bệnh VKTPTN thể đa khớp
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Trẻ em viêm đa khớp thường có biểu hiện lâm sàng chủ yếu là tổn
thương tại khớp, biểu hiện lâm sàng nặng hơn ở thể RF (+) so với thể RF(-),
có thể hình thành nốt thấp và hiếm hơn là triệu chứng viêm mạch.[4][18]
Biểu hiện ở khớp
Khởi đầu có thể là cấp tính, nhưng thường xảy ra từ từ, tiến triển liên
quan với tổn thương khớp mở rộng.
- Cứng khớp buổi sáng, hoặc vận động khó khăn sau nghỉ ngơi là dấu
hiệu quan trọng của viêm khớp hoạt động có thể xảy ra trong vài giờ hoặc có
khi cả ngày.
- Đau khớp xảy ra từng cơn hoặc cả ngày, có xu hướng đối xứng,
thường liên quan với khớp lớn như đầu gối, cổ tay, khuỷu tay, cổ chân. Cột
sống cổ và khớp thái dương hàm cũng thường có liên quan. Các khớp nhỏ ở
tay hoặc chân có thể xảy ra sớm hoặc muộn theo tiến triển của bệnh. Đau
khớp thường kèm theo hạn chế vận động khớp.
- Sưng, nóng đỏ đau các khớp và giới hạn vận động khớp trong giai
đoạn hoạt động của bệnh.
- Các khớp cứng và biến dạng gặp ở giai đoạn muộn.
- Tổn thương khớp đối xứng ở đầu gối, cổ tay, mắt cá chân gặp nhiều
nhất. Tuy nhiên, tổn thương các khớp cũng có thể không đối xứng.
Biểu hiện ở trẻ nhỏ dưới 10 tuổi:
- Khởi đầu của viêm đa khớp thường giống như bệnh viêm khớp thể ít
khớp với một hoặc hai khớp bị ảnh hưởng. Bệnh sau đó lan rộng đến năm hoặc
nhiều khớp trong sáu tháng đầu tiên sau khi khởi phát bệnh. Các khớp viêm
thường tiến triển không ngừng theo thời gian (từng ngày hay từng tuần), sau đó
tái phát với số lượng ngày càng tăng của các khớp liên quan.
- Hiếm gặp viêm đa khớp ở trẻ em <10 tuổi với một yếu tố dạng thấp
dương tính. Nếu phát hiện RF (+) ở một đứa trẻ nên xem xét chẩn đoán khác,

9

chẳng hạn như viêm nội tâm mạc do vi khuẩn hoặc bệnh mô liên kết hỗn hợp,
hoặc lỗi trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, trẻ nhỏ đôi khi cũng gặp viêm đa
khớp, nếu dương tính với yếu tố dạng thấp (RF), làm thêm kháng thể kháng CCP.
Ở trẻ lớn và thanh thiếu niên
- Những bệnh nhân này thường nhanh chóng có biểu hiện viêm nhiều
khớp từ lúc bắt đầu, thường gặp các khớp nhỏ ở bàn tay, bàn chân trong vòng
hai đến ba tháng sau khi khởi bệnh. Đau trong các khớp nhỏ là một biểu hiện
thường gặp của viêm đa khớp và có thể có cứng khớp.
Trẻ em bị viêm đa khớp khởi phát sau 10 tuổi có thể được chia theo thể
lâm sàng RF (-) hay RF (+).Viêm đa khớp với RF(+) thường khởi phát muộn
ở trẻ em và tuổi thanh thiếu niên. Những bệnh nhân này thường biểu hiện
viêm các khớp lớn và nhỏ đối xứng giống như viêm khớp dạng thấp, có các
nốt thấp, dấu hiệu bào mòn xương sớm, tồn tại kéo dài sẽ chuyển sang viêm
khớp ở người lớn. Với thể viêm đa khớp huyết thanh âm tính thì trẻ em có ít
có xu hướng biểu hiện ở nhiều khớp nhỏ đối xứng ở bàn tay, bàn chân hoặc
có liên quan với nốt thấp.
Biểu hiện toàn thân
- Sốt nhẹ, chán ăn, chậm lớn, sút cân, mệt mỏi là dấu hiệu toàn thân
chính đặc biệt ở thể viêm đa khớp huyết thanh (RF+).
- Gan, lách, hạch to có thể từ nhẹ đến vừa, các triệu chứng này không
phổ biến như thể viêm khớp hệ thống.
- Viêm màng bồ đào ít phổ biến hơn so với trẻ em thể viêm ít khớp và phổ
biến hơn ở thể viêm đa khớp huyết thanh âm tính so với thể huyết thanh (+).
- Nốt thấp: Thường xảy ra ở 5 – 10% trẻ em VKTPTN, hầu như chỉ gặp
ở bệnh nhân viêm đa khớp huyết thanh (+). Nốt thường có ở dưới mỏm
khuỷu, nhưng cũng có thể gặp ở vị trí tỳ đè hoặc ở bao gân của ngón tay,

chân, gân Achilles, vùng chẩm, trên cầu mũi khi trẻ đeo kính. Nốt thấp điển
hình thường cứng, chắc, di động, không dễ vỡ, nằm trên mặt da có màu đỏ,


10

đơn độc hoặc nhiều nốt, to nhỏ theo thời gian, tồn tại hàng tháng đến hàng
năm. Thường xuất hiện cùng với RF (+) và là một tiên lượng xấu.
- Viêm mạch: Viêm mạch do thấp hiếm gặp, hầu hết xảy ra ở trẻ lớn
viêm đa khớp huyết thanh (+). Biến chứng này lan rộng phá hủy thường liên
quan đến những mạch máu nhỏ, và trung bình.
-Thay đổi thứ phát ở da đã được mô tả ở trẻ em VKTPTN thể đa khớp.
Đó là sự đổi màu da sậm lại trên mặt da của khớp bàn ngón gần, nó phản ánh
bệnh mạn tính. Những trẻ này khớp đau, dày sừng có thể kích thích vùng da
bị biến màu.
Hội chứng Felty
Hội chứng Felty có biểu hiện lách to, giảm bạch cầu trung tính ở trẻ
viêm đa khớp huyết thanh (+) hiếm gặp ở trẻ em và những người trẻ tuổi.
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng [34]
Các xét nghiệm cận lâm sàng cung cấp các bằng chứng của viêm giúp
chẩn đoán loại trừ các bệnh khác, để phân loại, tiên lượng, hướng điều trị.
- Những chỉ số viêm: CRP, tốc độ máu lắng, globulin miễn dịch, tăng
số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, đặc điểm thiếu máu mạn tính là thiếu
máu nhược sắc hồng cầu bình thường.
- Các tự kháng thể
+ Yếu tố dạng thấp (RF): được phát hiện bởi kỹ thuật cố định latex.
Yếu tố dạng thấp được phát hiện thường xuyên hơn ở trẻ viêm đa khớp so với
những thể lâm sàng khác
+ Kháng thể kháng nhân: Các kháng thể kháng nhân là những kháng
thể không đặc hiệu có mặt phổ biến ở những trẻ viêm đa khớp.

Chẩn đoán hình ảnh: Thay đổi trên Xquang nếu xảy ra sớm, đặc biệt trẻ
có RF (+), thì rất nặng. Thường gặp là khe khớp bị hẹp (giảm khoảng sáng
của khe khớp, cứng khớp, tổn thương khớp cổ tay).


11

1.2.3. Đánh giá chức năng vận động của khớp theo Steinbrocker [35]
Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của
khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:
- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, chỉ sưng phần mềm
quanh khớp, X quang xương khớp bình thường hoặc loãng nhẹ đầu xương.
Bệnh nhân vận động gần như bình thường.
- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương sụn
khớp. Trên X quang có hình mất vôi đầu xương rõ, hẹp nhẹ khe khớp. Bệnh
nhân có teo cơ (+), biến dạng khớp (-), hạn chế vận động một phần.
- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương sụn khớp. Xương mất
chất vôi nặng, khuyết xương, phá hủy đầu xương, hẹp khe khớp, dính khớp
một phần. Bệnh nhân có teo cơ (++), biến dạng khớp (+), bị hạn chế vận động
nhiều, chỉ còn tự phục vụ mình.
- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng khớp trầm trọng. Teo cơ (++),
biến dạng khớp (++), tàn phế.
1.3. Chẩn đoán
1.3.1. Chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp
Chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp là một chẩn đoán loại trừ các nguyên
nhân khác của bệnh viêm khớp, dựa trên sự phát triển của viêm hơn bốn khớp
trong 6 tháng đầu tiên của bệnh, không có một xét nghiệm đặc hiệu nào là tiên
quyết giúp xác định chẩn đoán.[36]
Thể đa khớp RF (-): viêm từ 5 khớp trở lên trong 6 tháng đầu của bệnh,
xét nghiệm RF âm tính.

Thể đa khớp RF (+): viêm từ 5 khớp trở lên trong 6 tháng đầu của
bệnh, trên 2 mẫu thử RF cách nhau ít nhất 3 tháng trong 6 tháng đầu của bệnh
dương tính.


12

Loại trừ:
- Bản thân bệnh nhân mắc bệnh vảy nến hoặc đã mắc bệnh vảy nến, tiền sử
có bệnh vảy nến ở thế hệ 1.
- Viêm khớp với HLA-B27 (+) khởi phát ở trẻ trai ≥ 6 tuổi.
- Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp liên quan viêm điểm bám gân, viêm
khớp cùng chậu với bệnh lý đường ruột, hội chứng Reiter hoặc viêm màng bồ
đào trước hoặc tiền sử thế hệ 1 có một trong những bệnh trên.
- Có biểu hiện các dấu hiệu toàn thân.
1.3.2. Chẩn đoán VKTPTN kháng trị
VKTPTN kháng trị là khi các triệu chứng của bệnh như sốt, viêm khớp,
tăng phản ứng viêm, vẫn tồn tại hoặc tiến triển nặng hơn) dù đã được điều trị
với Methotrexate liều ≥10mg/m²/tuần và/hoặc lệ thuộc Corticoids (Prednisone
≥0,25mg/kg/ngày) trong thời gian ≥ 6 tháng.[37][38]
1.4. Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS [39]
VAS visual analogue scales là thang điểm đánh giá cường độ đau theo
cảm giác chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa,
tùy thuộc mức độ với điểm 0: không đau, điểm 10: rất đau.
1.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh
Hoạt tính bệnh dai dẳng thường dẫn tới những biến chứng nghiêm
trọng, do đó đánh giá thường xuyên hoạt tính bệnh là cần thiết trong quá trình
trị liệu để đánh giá hiệu quả điều trị.
1.5.1. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm JADAS-27
Năm 2008, Tổ chức thử nghiệm quốc tế về thấp nhi đã phát triển một

thang điểm mới, gọi là thang điểm JADAS, được công nhận rộng rãi như
thang điểm đánh giá hoạt tính bệnh trong tất cả các thể VKTPTN, gồm có 3
kiểu JADAS-27, JADAS-71, JADAS-10 phụ thuộc vào cách tính điểm khớp
viêm hoạt động trong 27,71 hoặc 10 khớp. Tuy nhiên trong 3 kiểu JADAS thì
JADAS-27 tỏ ra đơn giản và khả thi hơn khi áp dụng.[40][41][42]


13

Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm JADAS-27 [43]
JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) là một thang
điểm để đánh giá hoạt động bệnh gồm 4 biến:

 Đánh giá hoạt tính (HTB) của bệnh do bác sỹ đánh giá, kí hiệu là PGA
 Đánh giá tình trạng sức khỏe chung của trẻ do bệnh nhân hoặc bố mẹ
đánh giá, kí hiệu là PtGA.[42]
 Số khớp trong giai đoạn viêm hoạt động, kí hiệu là AJC được đánh giá
trên 27 khớp: cột sống cổ, khủy, cổ tay, khớp bàn ngón (từ 1 đến 3),
khớp liên đốt gần (1 đến 5), háng, gối, cổ chân. Khớp viêm được xác
định là khớp sưng (không phải do biến dạng của khớp) hay tràn dịch, hoặc
có ≥ 2 dấu hiệu sau: giới hạn vận động, đau khi thăm khám, đau khi vận
động, tăng nóng ở khớp.
 Tốc độ máu lắng giờ đầu.
Điểm số JADAS được tính là tổng điểm của 4 thành phần riêng lẻ:
JADAS = PtGA + PGA + AJC+ VS hiệu chỉnh
 PtGA: Điểm số HTB được đánh giá bởi cha mẹ / bệnh nhi (0-10)
 PGA: Điểm số HTB được đánh giá bởi bác sĩ thăm khám bệnh nhi
(0-10)
 AJC: Số khớp viêm hoạt động
 VS: Tốc độ lắng máu giờ đầu (mm). VS được chia thành 4 nhóm:

Bình thường: < 20 mm, tăng nhẹ 20-50 mm, tăng vừa> 50-100 mm,
tăng cao > 100 mm. VS được hiệu chỉnh theo công thức sau:
VS (mm/giờ) - 20
10
Trước khi thực hiện việc tính toán, giá trị VS ≤ 20 mm/giờ được chuyển
đổi thành 0 và giá trị VS ≥ 120 mm/giờ được chuyển đổi thành 120, thương
số này gọi là VS hiệu chỉnh, dùng để tính JADAS-27
Tổng của 4 biến này sẽ đưa ra một con số liên tục về hoạt tính bệnh,
nhưng không cho biết ở từng mức độ cao, thấp hay trung bình.


14

Theo Bulatovic, cải thiện bệnh đạt được khi hiệu số điểm JADAS qua
các thời điểm nghiên cứu dưới -5,5 điểm, tiến triển xấu hơn khi trên +1,7
điểm.[44]
1.5.2. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo ACR
Năm 2011 Hiệp hội thấp khớp học Hoa Kỳ đã phát triển và đưa ra
khuyến cáo ACR-2011 về điều trị bệnh VKTPTN, cho phép đánh giá trên
từng thể lâm sàng với các mức độ hoạt động bệnh cao, thấp, hoặc trung bình.
[45] dựa trên các thông số:
• Đếm số khớp viêm hoạt động
• Đánh giá của bác sĩ về hoạt tính bệnh của trẻ (PGA)
• Đánh giá của bệnh nhân/ gia đình về tình hình sức khỏe chung của bệnh
nhân (PtGA)
• Các xét nghiệm: CRP, tốc độ máu lắng.
Từ đó đưa ra đánh giá về các mức độ hoạt động bệnh: cao, thấp, trung bình
Bảng 1.2. Mức độ hoạt động bệnh thể đa khớp [46]
Mức độ hoạt động thấp
(phải thỏa mãn tất cả)

Hoạt động bệnh trung bình
(không thỏa mãn đặc điểm của
hoạt động bệnh cao hoặc thấp

Số khớp hoạt động ≤ 4

Tốc độ máu lắng và CRP

Tốc độ máu lắng

Đánh giá hoạt động bệnh
của thầy thuốc < 4/10
Đánh giá hoạt động

(phải thỏa mãn ít nhất 3)
Số khớp hoạt động ≥ 8

khớp

hoặc CRP bình thường

Hoạt động bệnh cao

Có ≥1 đặc điểm của hoạt động
bệnh thấp và < 3 đặc điểm của
hoạt động bệnh cao

gấp đôi giá trị bình
thường

Đánh giá hoạt động bệnh của
thầy thuốc ≥ 7/10
Đánh giá hoạt động bệnh

bệnh của bệnh nhân/ gia

của bệnh nhân/gia đình ≥

đình < 2/10

5/10

1.5.3 Tiêu chuẩn ACR cho bệnh không hoạt động và lui bệnh


15

* Đánh giá giai đoạn bệnh không hoạt động[35][47]
- Không có biểu hiện của một khớp viêm đang tiến triển (là một khớp
sưng không phải do sự phì đại của xương hoặc nếu không sưng khớp thì đau
khớp kèm với giới hạn vận động thụ động nhưng không do chấn thương.
- Không có sốt, phát ban, hạch to, viêm màng thanh dịch,.
- Không có viêm màng bồ đào đang tiến triển.
- Các xét nghiệm về CRP và tốc độ máu lắng bình thường hoặc tăng
không do VKTPTN.
- Thang điểm đánh giá hoạt tính bệnh do thầy thuốc đánh giá (PGA) cho
điểm số tốt nhất có thể
*Đánh giá đợt lui bệnh[48][49]
- Tình trạng bệnh không hoạt động trên lâm sàng phải đạt tối thiểu 6 tháng
liên tục, được duy trì bằng các thuốc chống thấp.

- Tình trạng bệnh không hoạt động trên lâm sàng phải đạt tối thiểu 12 tháng
liên tục mà không cần duy trì bằng thuốc.
1.6. Điều trị bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp
1.6.1. Điều trị triệu chứng
1.6.1.1. Các thuốc giảm đau
* Paracetamol[46]
Paracetamol nên chia thành liều nhỏ để điều trị những trường hợp đau
vừa phải. Cần sử dụng liều lượng chính xác theo cân nặng của trẻ. Ở trẻ em
thừa cân, dùng trọng lượng cơ thể lý tưởng, chứ không dựa vào trọng lượng
thực để tính toán liều điều trị. Liều nhỏ nhất là 10mg/kg/lần, liều tối đa là 60
mg/kg/ngày cho trẻ nhỏ dưới 6 tháng, với trẻ lớn liều 90 mg/kg/ngày đến tối
đa là 4 g/ngày để điều trị đau dai dẳng.
*Thuốc Opioid yếu[46]