Nghiên cứu sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng xét nghiệm tế bào học, Human Papilloma virus trên nữ công an nhân dân

1

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là bệnh thường gặp và là nguyên nhân
chính gây tử vong ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới. Ung thư CTC hay gặp ở
phụ nữ Việt Nam, hàng năm có trên 510.000 trường hợp mới mắc ung thư cổ
tử cung và 288.000 phụ nữ tử vong do UTCTC, trong đó 80% ở các nước
đang phát triển. Tỷ lệ mới mắc UTCTC ở phụ nữ Việt Nam là 20,3/100.000
phụ nữ. Tỉ lệ mắc ung thư CTC 14,1/100.000 phụ nữ, ước tính mỗi năm trên
cả nước có khoảng 12.000 ca mắc mới UTCTC [1]. Giá trị của sàng lọc phát
hiện sớm UTCTC là ở chỗ tuy rằng UTCTC gây tử vong cao, đặc biệt ở giai
đoạn muộn, nhưng nếu phát hiện sớm thì điều trị có hiệu quả cao. Phát hiện ở
giai đoạn sớm và điều trị thì tỷ lệ sống 5 năm là 100%. Nếu phát hiện muộn
giai đoạn IV thì tỷ lệ sống 5 năm chỉ có 5%. Việc sàng lọc phát hiện sớm
UTCTC có một ý nghĩa hết sức quan trọng trong việc điều trị bệnh, giảm tỷ lệ
tử vong. Hiện nay việc sàng lọc được coi như là một phương pháp phòng
chống ung thư CTC tại các nước đang phát triển và Việt Nam.
Chương trình tầm soát phát hiện tổn thương tiền ung thư qua xét
nghiệm tế bào học (Pap's -Smear) đã góp phần hạ thấp tỉ lệ tử vong và gần
đây đã có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã khẳng định mối liên
quan mật thiết giữa HPV và ung thư cổ tử cung.
Năm 2005, có 123.588 phụ nữ đã được sàng lọc UTCTC tại bệnh viện
Từ Dũ (BVTD). Trong đó tỉ lệ phụ nữ có kết quả tế bào học Ascus là 0,67%
(826), LSIL 0,47% (575), HSIL 0,15% (180) và ung thư là 0,05% (57) [2].
Phương pháp tầm soát ung thư cổ điển bằng xét nghiệm Pap's có độ nhạy
37 - 84%, độ đặc hiệu 86 - 90% và có một số âm tính giả qua tầm soát [3].

2

2
Khi bệnh nhân có kết quả Pap's bình thường hoặc tổn thương không điển

hình Ascus thì vẫn không thể loại trừ hoàn toàn khả năng ung thư cổ tử cung.
Xét nghiệm DNA của HPV là một tiến bộ lớn nhằm phát hiện sớm các
trường hợp nhiễm HPV nguy cơ cao gây ung thư cổ tử cung. Độ nhạy của xét
nghiệm HPV rất cao, dao động 95 - 99%. Giá trị tiên đoán đạt đến 99%.Chủ
yếu nghiên cứu về nhiễm HPV tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh.
Trong một nghiên cứu phối hợp với Tổ chức y tế thế giới, Nguyễn
Trọng Hiếu và cộng sự ghi nhận tỉ lệ nhiễm HPV trong cộng đồng tại Hà Nội
và thành phố Hồ Chí Minh lần lượt là 2,4% và 10,9%.
Nghiên cứu của Phạm Việt Thanh ở 408 trường hợp có phết mỏng cổ tử
cung bất thường tại bệnh viện Từ Dũ cho thấy tỉ lệ nhiễm HPV là 62,1%,
trong đó nhiễm HPV ở típ cao là 71,3% và nguy cơ thấp là 14,2%. Tỉ lệ HPV
tăng theo mức độ tổn thương CTC trên xét nghiệm tế bào cổ tử cung.
Nghiên cứu nhiễm HPV ở phụ nữ tiền ung thư và ung thư cổ tử cung tại
bệnh viện Trung ương Huế của Trương Quang Vinh cho thấy tỉ lệ nhiễm HPV
trong mẫu nghiên cứu là 55,4%, trong đó nhiễm HPV típ có nguy cơ cao, thấp và
phối hợp lần lượt là 41,7%, 4,1% và 9,6%. Lực lượng nữ công an nhân dân cũng
nằm trong đối tượng đó. Xuất phát từ vấn đề trên chúng tôi thực hiện “Nghiên
cứu sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng xét nghiệm tế bào học, Human
Papilloma virus trên nữ công an nhân dân”. Với mục đích.
1. Xác định tỷ lệ tiền ung thư và ung thư cổ tử cung bằng tế bào
học, HPV.
2. Xác định típ nhiễm HPV trong các tổn thương tiền ung thư và
ung thư.

3

3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Giải phẫu và giải phẫu bệnh
1.1.1. Giải phẫu bộ máy sinh dục nữ

`
Hình 1.1. Giải phẫu sinh dục nữ
CTC là một bộ phận trong bộ máy sinh dục nữ. Nó là nơi nối thông
giữa âm đạo và buồng tử cung, là phần cuối của tử cung, có hình trụ hoặc
hình chóp nón cụt, chia làm hai phần được giới hạn bởi âm đạo bám vào CTC


4

4

theo một vòng chếch từ 1/3 dưới ở phía trước lên đến 2/3 trên ở phía sau, do
đó tạo nên vòng cùng đồ trước, cùng đồ sau và hai cùng đồ bên.
Phần dưới nằm trong âm đạo gọi là cổ ngoài, phần trên tiếp nối với thân
tử cung bằng eo tử cung, liên quan với bàng quang và các dây chằng quanh
CTC. Eo tử cung tương ứng với cổ trong. Từ lỗ cổ ngoài đến lỗ cổ trong là
ống CTC.
Kích thước và hình dáng CTC có thể khác nhau phụ thuộc vào tuổi, số
lần sinh và tình trạng nội tiết của người phụ nữ. Cấu tạo bởi 2 lớp cơ: lớp cơ
vòng ở trong và lớp cơ dọc ở ngoài, ở phụ nữ chưa từng sinh con, lỗ ngoài

giống như một lỗ tròn nhỏ, sau khi đẻ CTC trở nên dẹt lại, mật độ mềm hơn,
lỗ ngoài CTC rộng ra theo chiều ngang, người ta gọi là mõm mè. Đẻ càng
nhiều lỗ CTC càng dẹt và rút ngắn lại [2].
Phần đệm của CTC do một tổ chức cơ -xơ chắc chắn và được một
mạng lưới mạch máu, bạch huyết và thần kinh cung cấp cho CTC, các động
mạch của CTC xuất phát từ động mạch chậu trong qua nhánh CTC và
nhánh âm đạo sắp xếp theo hình nan quạt xuống thành bên của CTC ở điểm
3 giờ và 9 giờ.
Các tĩnh mạch chạy song song với động mạch và chảy vào đám rối
tĩnh mạch hạ vị, hệ thống bạch mạch từ CTC đổ vào hạch chậu ngoài và
hạch vùng tổ chức cạnh CTC. Thần kinh chi phối đến từ đám rối hạ vị. Phần
trong của CTC có các đầu dây thần kinh rất nhạy cảm trong khi phần ngoài
của CTC lại rất ít các đầu dây thần kinh chi phối, như vậy một thủ thuật như
sinh thiết và đốt lạnh đối với phần lớn phụ nữ là có thể chịu đựng được.


5

5

1.1.1.1. Hệ thống hạch bạch huyết của cổ tử cung.

Hình 1.2. Hệ thống hạch bạch huyết của cổ tử cung
Hệ thống hạch bạch huyết của CTC cũng được nối thông với nhau qua
đám rối ở niêm mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc phần thấp của tử cung. Hệ
thống bạch huyết tập hợp từ thân tử cung đi ra phía bên từ eo tử cung chia làm
ba nhánh. Nhánh cao ở phía trước và bên của CTC, sau động mạch tử cung,
thỉnh thoảng lại bị ngắt quãng bởi hạch qua tử cung, và tận cùng ở chỗ cao
nhất hạch hạ vị. Nhánh giữa dẫn lưu đến hạch hạ vị ở sâu. Nhánh thấp nhất
chi phối phía thấp và phía trên thuộc mông, xương chậu, phía trước xương

cùng và hạch cạnh động mạch chủ.
1.1.1.2. Cấu trúc mô học cổ tử cung
* Mô học [4],[5],[6]
CTC và phần trên âm đạo có nguồn gốc từ ống Muller, cấu trúc lớp
niêm mạc CTC gồm 2 loại, che phủ mặt ngoài CTC là biểu mô vảy, che phủ
ống CTC là biểu mô trụ. Ranh giới giữa liên bào trụ và liên bào vảy định vị trí
về mô học của cổ trong và cổ ngoài. Tuyệt đại đa số các tổn thương CTC đều


6

6

sinh ra từ mép ranh giới này. Vị trí ranh giới giữa biểu mô trụ và biểu mô vảy
thay đổi theo từng thời kỳ trong suốt cuộc đời người phụ nữ do tác động của
nội tiết sinh dục.
Biểu mô vảy cổ ngoài CTC thay đổi phụ thuộc vào nồng độ estrogen
theo lứa tuổi của người phụ nữ, các lớp biểu mô vảy chứa glucogen khi gặp
iod của dung dịch lugol sẽ bắt màu nâu sẫm (cơ sở của nghiệm pháp shiler).
Biểu mô trụ cổ trong CTC bao gồm biểu mô phủ bề mặt cổ trong và các
tuyến được tạo bởi các khe sâu của biểu mô bề mặt gấp lại vào dưới mô đệm.
Biểu mô tuyến cổ trong CTC bao gồm một hàng tế bào trụ đơn với tế
bào nhân tròn, bầu dục và bào tương chứa Mucin. Bên cạnh các tế bào chế
nhầy là các tế bào trụ có lông ở cực nhọn. Xen kẽ và ở dưới hai loại tế bào
trên là tế bào dự trữ, kích thước nhỏ, bào tương khó xác định ít biệt hoá,
chúng có thể tái tạo biểu mô CTC và thể dị sản trong một số điều kiện nhất
định là nguồn gốc phát sinh loạn sản.
Vùng chuyển tiếp được giới hạn bởi chỗ gặp nhau của tế bào nguồn gốc
vảy - trụ, ranh giới ngoại vi giữa biểu mô vảy dị sản và biểu mô tuyến cổ
trong CTC có thay đổi: lúc bắt đầu tuổi dậy thì hoặc lúc mang thai CTC tăng

lên về thể tích và biểu mô tuyến được lộn ra ngoài, sau khi mãn kinh với sự
thu nhỏ kích thước của CTC biểu mô tuyến tụt vào trong ống CTC.
1.1.2. Xét nghiệm HPV
Trong các yếu tố nguy cơ cao thì virus sinh u nhú ở người HPV
(Human Papilloma Virus) là một đề tài hấp dẫn nhất và có rất nhiều công trình
nghiên cứu về lĩnh vực này, như cơ chế bệnh sinh, sinh học phân tử, tế bào và
mô bệnh học. Người ta đã xác định có mối liên quan chặt chẽ giữa virus HPV
với UTCTC. Trên phạm vi toàn cầu, số lượng người nhiễm HPV thường trực
có thể lên tới 1 tỷ với nhiều trường hợp bệnh tiềm ẩn và bệnh biểu lộ do có tới
trên 150 típ HPV với trên 30 típ gây bệnh [Error: Reference source not


7

7

found], [Error: Reference source not found], [9], [10]. Đi đôi với việc nghiên
cứu về gen gây UTCTC, các nhà khoa học đã nghiên cứu tìm ra vác xin
phòng bệnh, một số vác xin đã được áp dụng rộng rãi nhằm giảm thiểu tối đa
khả năng mắc bệnh này.

Hình 1.3. Cơ chế sinh UTCTC
1.1.2.1. Vai trò của HPV trong cơ chế bệnh sinh gây tổn thương tiền ung
thư và ung thư CTC
HPV có thể xâm nhập vào CTC từ những tế bào bề mặt bị tổn thương,
dù là vết thương rất nhỏ khi quan hệ tình dục.


8

8
Trong chu kỳ tế bào bình thường, gen ức chế khối u P53 và gen Rb

(Retcnoblastoma) kiểm soát bước chuyển tiếp giữa pha G1 (Pha chịu trách
nhiệm sửa chữa ADN bị hư hại) và pha S (chu kỳ tế bào mới bắt đầu với sự
tổng hợp ADN). ADN hư hại không được sửa chữa sẽ dẫn đến sự chết có
kiểm soát của tế bào (apoptosis). Trong ung thư, ADN HPV thường sẽ gắn kết
vào ADN của tế bào ký chủ ở vị trí E 1 và E2. Khi gen E6 được hòa nhập vào
bộ gen cảu tế bào ký chủ thì gen ức chế P53 bị bất hoạt. Điều này sẽ rút ngắn
pha sửa chữa G1 và thúc đẩy sự chuyển tiếp sang pha S kế tiếp. Khi đó hòa
nhập gen E7 thì gen Rb sẽ liên kết với gen E 7 và yếu tố tăng trưởng E 2F được
phóng thích. E2F kích thích sự tổng hợp ADN trong pha S mới. Vì vậy khi tế
bào CTC do tích lũy ADN hư sẽ không còn khả năng sửa chữa hay không còn
khả năng gây chết tế bào theo chương trình. Do đó tế bào sẽ đi vào hết chu kỳ
này đến chu kỳ khác.
1.1.2.2. Các típ nguy cơ ung thư cao và thấp
- Các típ có nguy cơ cao: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,
68, 73, 82.
- Các típ có nguy cơ thấp: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81,
CP6108.
- Các típ tiềm tàng nguy cơ cao: 26, 53, 66.
1.1.2.3. Các yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung và các tổn thương tiền
ung thư
- Nhiễm HPV: 90 - 100% ung thư CTC có HPV dương tính. Nhiễm
HPV típ nguy cơ cao như 16 hay 18 thì nguy cơ phát hiện ung thư CTC tăng
10 - 70 lần.


9

9
- Các yếu tố nguy cơ khác như nhiều bạn tình, phơi nhiễm, các bệnh lây

truyền qua đường tình dục.

1.2. Chẩn đoán
Trong chẩn đoán ung thư nói chung và chẩn đoán UTCTC nói riêng,
chẩn đoán xác định là quan trọng nhất. Khi bệnh nhân đến khám bệnh, qui
trình chẩn đoán ung thư được thực hiện từ đơn giản bằng lâm sàng như khám
qua mỏ vịt, nội soi, phiến đồ PAP và sinh thiết có ý nghĩa quyết định. Để biết
thêm mức độ xâm lấn, di căn, vai trò của chẩn đoán hình ảnh (CT, MRI, PETCT) rất có giá trị giúp phân loại TNM chính xác.
1.2.1. Lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng UTCTC giai đoạn sớm: triệu chứng ban đầu
thường nghèo nàn, nhiều khi không đặc hiệu và thường xuất hiện khi UT đã ở
giai đoạn xâm nhập, có thể không có dấu hiệu hoặc triệu chứng đáng chú ý.
Người phụ nữ nên có sự kiểm tra hàng năm bằng xét nghiệm tế bào âm đạo
(test PAP) để phát hiện những tế bào bất thường ở cổ tử cung. Tiên lượng
bệnh, cơ hội điều trị sẽ tốt hơn khi ung thư được chẩn đoán ở giai đoạn sớm
[11]. Một số dấu hiệu hoặc triệu chứng muộn hơn của UTCTC bao gồm:
1.2.1.1. Triệu chứng cơ năng
Một số triệu chứng cơ năng thường gặp trong UTCTC như sau:
+

Ra máu âm đạo tự nhiên ngoài chu kỳ kinh.

+

Ra máu sau sinh hoạt tình dục, ra khí hư hôi.

+

Ra khí hư nhiều lẫn máu.

+

Ra máu ở phụ nữ đã mãn kinh.


10

10

+

Đau tiểu khung.

+

Muộn có thể có triệu chứng dò bàng quang - âm đạo, dò trực tràng - âm đạo.


11

11

1.2.1.2. Triệu chứng thực thể
Trong giai đoạn đầu: trên một CTC tổn thương như chợt xước lớp niêm
mạc, xung huyết hoặc có một vết loét nhỏ rõ rệt, bề mặt gồ ghề, nhiều huyết
quản, nền rắn. Đặc biệt mô u thường mủn nát, chạm vào dễ chảy máu khi đặt
mỏ vịt hay nắn nhẹ.

Các dạng tổn thương lâm sàng:
+

Thể sùi loét: dễ chảy máu.

+

Thể thâm nhiễm

+

Thể phì đại
- Thăm khám tiểu khung:
Thăm âm đạo: khám âm đạo, túi cùng CTC, eo tử cung, để đánh giá
được tổn thương tại CTC về kích thước, hình dạng vị trí của tử cung. Đồng
thời cũng xem xét về kích thước, hình dạng, vị trí, tính chất của tổn thương và
mức độ xâm lấn của u vào các túi cùng và âm đạo, sự thâm nhiễm vào bàng
quang, vách âm đạo - trực tràng…
- Thăm trực tràng: có thể đánh giá được mức độ xâm lấn xung quanh,
chủ yếu đánh giá sự xâm lấn vào dây chằng rộng, vách trực tràng - âm đạo,
hạch cạnh CTC, thân tử cung, buồng trứng [12]...
Dù tổn thương thuộc loại nào, ung thư cũng gây nên một nền cứng
do tế bào ung thư xâm nhập vào trong mô.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Tế bào học
Ta biết rằng các giai đoạn tiền ung thư có thể tồn tại trong một thời gian
dài trước khi có các biểu hiện lâm sàng của ung thư. Người ta thấy đa số các


12

12

trường hợp phát hiện được UT bằng phương pháp soi CTC và xét nghiệm tế
bào học.
Pap smear: là phương pháp lấy các tế bào bong từ bề mặt và ống của
CTC nhuộm và soi dưới kính hiển vi để tìm những tế bào bất thường.
Phương pháp tế bào học đơn giản, dễ làm, giá thành rẻ có thể làm nhiều
lần trên một bệnh nhân, không gây đau đớn, dụng cụ không phức tạp, ít gây
phiền toái cho người bệnh do vậy được sử dụng trong khám sàng lọc phát
hiện sớm UT.
PAP test đã được tổ chức Y tế thế giới thống nhất áp dụng rộng rãi
trong các chương trình sàng lọc phát hiện sớm UTCTC trên toàn cầu [13],
[Error: Reference source not found], [15], [16], [17], [18], [19], [20].
1.2.2.2. Chẩn đoán mô bệnh học
Xét nghiệm mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và
phân loại mô bệnh học. Việc điều trị hoàn toàn phụ thuộc vào kết quả này.
Chẩn đoán mô bệnh học không những có ý nghĩa xác chẩn kết quả tế bào học
mà còn có thể kiểm tra chẩn đoán của các phương pháp khác vì thế nó mang ý
nghĩa khẳng định chẩn đoán hay như các chuyên gia ung thư nói “mô bệnh
học là tiếng nói cuối cùng”.
* Phân loại mô bệnh học
UTCTC cũng như các loại bệnh ung thư khác phải được phân loại típ
mô bệnh hoc. Phân loại mô bệnh học cần thiết hơn so với phân loại tế bào
học. Kết quả mô bệnh học kiểm chứng cho tế bào học. Định típ mô bệnh học,
cho biết sự xâm nhập và lan tràn của ung thư [21], [22], [23]. Theo mã ICDO
(International Code of Diseases for oncology) - 2003 của Tổ chức Y tế thế
giới UTCTC được chia thành các nhóm sau [20].

13

13

Các u biểu mô

Mã

- Các u biểu mô vảy và tiền u
+ Ung thư biểu mô vảy không xác định rõ khác
+ Ung thư biểu mô vảy sừng hoá

8070/3
8071/3

+ Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa

8072/3

+ Dạng đáy

8083/3

+ Dạng mụn cơm

8501/3

+ Mụn cóc

8051/3

+Nhú

8052/3

+ Giống lympho biểu mô

8082/3

+ Vảy chuyển tiếp

8120/3

+ Ung thư biểu mô tế bào vảy mới xâm nhập (vi xâm nhập)

8076/3

- Tân sản nội biểu mô vảy
+Tân sản nội biểu mô CTC (CIN 3 )

8077/2

+ Ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ

8070/2

- Các tổn thương tế bào vảy lành tính
+ Conđilôm nhọn đỉnh
+ U nhú vảy

8025/0

+Polyp xơ biểu mô
- Các u tuyến và tiền u
+Ung thư biểu mô tuyến

8140/3

+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy

8480/3

+ Cổ trong

8482/3

+ Ruột

8144/3

+ Tế bào nhẫn

8490/3

+ Sai lệch tối thiểu

8480/3

+ Tuyến nhung mao

8262/3


14

14
+ Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung

8380/3

+ Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng
8310/3
+ Ung thư biểu mô tuyến thanh dịch

8441/3

+ Ung thư biểu mô tuyến dạng trung thận

9110/3

+ Ung thư biểu mô tuyến mới xâm nhập

8140/3

+ Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ

8140/2

Loạn sản tuyến
Các tổn thương tuyến lành tính

U nhú ống Muller
Polyp cổ trong CTC
Các u biểu mô khác
+ Ung thư biểu mô tuyến - vảy

8560/3

+ Biến thể ung thư biểu mô tế bào kính mờ

8015/3

+ Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

8200/3

+ Ung thư biểu mô dạng tuyến tế bào đáy
8098/3
- Các u thần kinh nội tiết
+ U cacxinoid

8240/3

+ Cacxinoid không điển hình

8249/3

+ Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

8041/3

+ Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn

8031/3

+ Ung thư biểu mô không biệt hóa

8020/3

- Các u trung mô và tình trạng giống
+ Sacôma cơ trơn

8890/3

+ Sacôma mô đệm dạng nội mạc, độ thấp
8931/3


15

15
+ Sacôma cổ trong không biệt hóa

8805/3

+Sacôma dạng chùm nho

9581/3

+ Sacôma phần mềm

9581/3

+ Sacôma mạch

9120/3

+ U giống thần kinh ngoại biên ác tính

9540/3

+ U cơ trơn

8890/3

+ U cơ vân sinh dục

8905/3

Các u hỗn hợp biểu mô và trung mô
Sacôma biểu mô (u hỗn hợp Muller)
+ Ung thư biểu mô và dị sản

8980/3

+ Sacôma tuyến

8933/3

+ U Wilms

8960/3

+ U xơ tuyến

9013/0

+ U cơ tuyến

8932/0

- Các u tế bào ác tính
+ U hắc tố ác tính
8720/3
- Các u khác - Các u típ tế bào mầm
+ U túi

9071/3

+ U nang dạng bì

9084/0

+ U quái nang thành thục
9080/0
- Các u tạo huyết và dạng lympho
U lympho ác tính
Bệnh bạch cầu
Các u thứ phát

16

16
Có thể làm thêm xét nghiệm hoá mô miễn dịch và siêu cấu trúc, khi chưa

rõ chẩn đoán được coi là giá trị đánh giá sự xâm lấn của u ra vùng thành
khung chậu.

Giai đoạn I: u giới hạn ở cổ tử cung

Giai đoạn II: u vượt ra ngoài cổ tử
cung lan vào dây chằng rộng nhưng
chưa tới thành chậu

Giai đoạn III: ung thư lan rộng sát
thành chậu

Giai đoạn IV: u xâm lấn cơ bàng
quang hoặc trực tràng hoặc xương
chậu

Hình 1.4. Giai đoạn UTCTC [24]
1.2.4.2. Các tổn thương tiền ung thư CTC


17

17

* Tế bào học

- Theo Richard (1973): Cin 1, Cin 2, Cin 3.
- Theo Bethasda (2001): Ascus, AGUS, LSIL, HSIL.

* Giải phẫu bệnh
- Cin 1: Tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày biểu mô lát.
- Cin 2: Tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới biểu mô lát.
- Cin 3: Loạn sản nặng đảo lộn cấu trúc toàn bộ.
* Các xét nghiệm sàng lọc tổn thương tiền ung thư
- Tế bào học: Hiện nay danh pháp Bethasda (2001) được sử dụng rộng
rãi trên thế giới trong việc diễn giải kết quả tế bào CTC.
- Xét nghiệm HPV: Xét nghiệm này ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử
nhằm xác định ADN của vi rút trong mẫu bệnh phẩm lấy từ CTC, cho dù mẫu
bệnh phẩm đó đang ở giai đoạn phát triển nào của bệnh kể cả Ascus chưa có
tổn thương rõ rệt.
* Di căn của UTCTC
- Di căn hạch: di căn hạch trong UTCTC thường đi theo 3 thân bạch
huyết: thân bạch huyết chậu ngoài, thân bạch huyết chậu trong hay hạ vị, thân
sau [25]. Từ các mạch và các hạch bạch huyết vùng chủ bụng, ung thư có thể
di căn đến hạch trung thất, hạch thượng đòn. Hiếm gặp di căn hạch bẹn.
- Di căn xa: có thể gặp di căn phổi, di căn xương chậu, cột sống lưng,
chi dưới, di căn gan, phúc mạc, ống tiêu hoá …
1.3. Những công trình nghiên cứu đã công bố có liên quan [26], [27], [28],
[29], [30], [31], [32],[33]


18

18

1.3.1. Trên thế giới

Một phân tích gồm 157.879 phụ nữ có tế bào cổ tử cung bình thường
cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV trên thế giới là 10%.

* Các típ hay gặp là 16 và 18 [4], [16], [34].
Tỷ lệ nhiễm HPV giảm nhanh ở phụ nữ độ tuổi > 30. Những phụ nữ
nhiễm HPV dai dẳng có nguy cơ cao dễ bị chuyển thành các tổn thương tiền
ung thư mức độ cao hoặc ung thư thâm nhiễm CTC.
* Các típ HPV trong ung thư CTC
Có rất nhiều bằng chứng cho thấy sự liên quan giữa nhiễm HPV với
ung thư CTC, trong đó HPV 16 gặp trong khoảng 50% trường hợp, HPV 18
trong 15 - 20%.
* Các típ HPV trong tổn thương nguy cơ cao (HSIL)
Các típ HPV được phát hiện theo tỷ lệ giảm dần là HPV 16, 31, 58, 33,
52, 35, 51, 56, 45, 39, 66 và 6.
* Các típ HPV trong LSIL
Một nghiên cứu cho thấy HPV 16 là típ phổ biến nhất 26%, HPV 31
(12%), HPV 51 (11%), HPV 53 (10%), HPV 56 (10%), HPV 52 (9%), HPV
18 (9%), HPV 66 (9%), HPV 58 (8%).
* Các típ ở phụ nữ chẩn đoán ASCUS
Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV 16 và 18 trong tổn thương
ACUS lần lượt là 24% và 5%.
1.3.2. Tại Việt Nam


19

19
Chủ yếu nghiên cứu về nhiễm HPV tại Hà Nội và Thành phố Hồ Chí

Minh.

Trong một nghiên cứu phối hợp với tổ chức y tế thế giới Nguyễn Trọng
Hiếu và cộng sự ghi nhận tỉ lệ nhiễm HPV trong cộng đồng tại Hà Nội và TP.
Hồ Chí Minh lần lượt là 2,4% và 10,9%.
Nghiên cứu của Phạm Việt Thanh ở 408 trường hợp có phết mỏng cổ tử
cung bất thường tại bệnh viện Từ Dũ cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV là 62,1%
trong đó nhiễm HPV ở típ cao là 71,3% và nguy cơ thấp là 14,2%. Tỷ lệ HPV
tăng theo mức độ tổn thương CTC trên xét nghiệm tế bào cổ tử cung.
Nghiên cứu nhiễm HPV ở phụ nữ tiền ung thư và ung thư CTC tại bệnh
viện Trung ương Huế của Trương Quang Vinh cho thấy tỉ lệ nhiễm HPV trong
mẫu nghiên cứu là 55,4% trong đó nhiễm HPV típ có nguy cơ cao, thấp và
phối hợp lần lượt là 41,7%; 4,1% và 9,6%.
Năm 2004 Trần Thị Lợi và Nguyễn Thị Mỹ Phượng nghiên cứu khảo
sát tỉ lệ HPV phát hiện qua phết mỏng CTC trên 300 phụ nữ tại khoa phụ
bệnh viện Nhân dân Gia Định kết hợp với soi, sinh thiết nạo kênh CTC ghi
nhận kết quả [3].
- Tỷ lệ HPV phát hiện qua xét nghiệm Pap's là 10,3% và trên kết quả tế
bào bất thường là 8,61%.
- Tỷ lệ HPV phát hiện qua giải phẫu bệnh trên tổng số trường hợp có
kết quả giải phẫu bệnh bất thường là 83,3%.
Năm 2005 tại bệnh viện Từ Dũ, 123.588 phụ nữ được tầm soát bằng
phết tế bào âm đạo - CTC phát hiện Ascus và Agus là 0,67%, LSIL 0,47%,
HSIL 0,15% và ung thư là 0,05% [2]. Trong đó HPV nguy cơ cao chiếm 95%
với 3 típ chiếm đa số là 16, 18 và 58 [2].


20

20

21

21

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
Là phụ nữ từ 30 – 55 tuổi trong lực lượng công an nhân dân khu vực
phía Bắc được huy động tới khám sàng lọc ung thư cổ tử cung. Thời gian triển
khai từ 11/2016 - 12/2018. Các đối tượng được xét nghiệm tế bào, soi CTC
và xét nghiệm HPV.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Chưa có quan hệ.
- Có thai.
- Đã mổ cắt tử cung hoàn toàn.
- Đang điều trị ung thư CTC hoặc tử cung.
- Khi đang có kinh.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Mô tả cắt ngang, khám phụ khoa, lấy tế bào CTC để làm xét nghiệm
tế bào học phát hiện tổn thương nghi ngờ ung thư CTC.
- Xét nghiệm HPV.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
- Cỡ mẫu nghiên cứu:
Cỡ mẫu chọn nghiên cứu cắt ngang, một tỷ lệ, chọn mẫu cụm, phân tầng [35]:


22

22

Trong đó:
- n: Cỡ mẫu xác định chọn ghiên cứu
- Z1-α/2: Giá trị giới hạn tương ứng với độ tin cậy. Ứng với độ tin cậy 95% (α =0,05)
thì Z1-α/2 =1,96

p: tỷ lệ hiện mắc ung thư cổ tử cung của phụ nữ theo nghiên cứu trước, p
= 0,03 [35].
ɛ: sai số tương đối, chọn ɛ= 0,3
DE: hệ số thiết kế mẫu, chọn DE = 2. Thay các giá trị trên vào công thức
tính cỡ mẫu ta được cỡ mẫu cho toàn bộ nghiên cứu là 1380 nữ công an.
Cách chọn mẫu
Phương pháp chọn mẫu là chọn mẫu cụm phân tầng
− Bước 1: chọn 30 huyện phía bắc theo phương pháp PPS.
− .Với cỡ mẫu như trên rải đều 30 huyện thì mỗi huyện sẽ cần lấy khoảng 46
người.
− Bước2: Tại mỗi huyện (cụm), lên danh sách tất cả nữ công an từ 30-55 tuổi và
chọn mẫu ngẫu nhiên đơn bằng phần mềm Excel.
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu
- Bàn khám, đèn khám phụ khoa.
- Các vật liệu làm phiến đồ: Thìa gỡ Ayre, tăm bông, lam kính, kìm kẹp
bông, kìm Pozzi.
- Mỏ vịt, nước muối sinh lý.
- Dung dịch acid acetic 3%.
- Dung dịch Lugol 1%.
- Kính hiển vi quang học.

23

23
- Máy li tâm.
- Dụng cụ và phương tiện xét nghiệm HPV.
- Phiếu điều tra.

2.2.4. Kỹ thuật thu thập số liệu (các bước tiến hành)
2.2.4.1. Bước1: Khám khai thác và ghi nhận về tiền sử, bệnh sử và triệu
chứng lâm sàng.
- Hỏi bệnh:
+ Phần hành chính:
. Họ tên:
. Tuổi
. Địa chỉ:
. Tuổi lập gia đình:
. Tình trạng hôn nhân hiện tại:
+ Tiền sử sản khoa Para.
+ Tiền sử phụ khoa.
+ Các triệu chứng cơ năng:.
. Ra khí hư
. Ngứa âm hộ - âm đạo
. Rong kinh rong huyết
. Ra máu sau giao hợp
- Khám các triệu chứng thực thể


24

24

+ Cổ tử cung trơn láng
+ Viêm lộ tuyến cổ tử cung
+ Cổ tử cung phì đại
+ Polyp CTC
+ Nang naboth CTC
+ Cổ tử cung sùi - loét
Tất cả các thông tin được thu thập bằng bộ câu hỏi, thăm khám trực tiếp

tại cộng đồng.
2.2.4.2. Lấy mẫu tế bào CTC
Tổ chức khám phụ khoa, lấy mẫu từ ngoài và trong cổ tử cung, cố định
bằng cồn 900. Đọc kết quả:
Bước 1:Lấy bệnh phẩm làm phiến đồ
- Lấy tế bào bằng que bẹt. Ayre cải tiến hoặc chải cải tiến (Cytobrus) cổ
tử cung tại vùng chuyển tiếp.
- Dàn lên lam kính.
- Cố định bằng dung dịch cồn - ether.
Bước 2: Nhuộm
Phiến đồ được nhuộm theo phương pháp (Hematoxylin - Eosin)
Bước 3: Đánh giá kết quả
- Không có tổn thương bất thường hoặc ác tính.
- Bất thường tế bào biểu mô (Đọc kết quả theo danh pháp Bethesda
(2001)).
* Tế bào vảy:


25

25
+ Tế bào vảy không điển hình:

. Asc-us: Tế bào vảy không điển hình ý nghĩa chưa xác định.
. Agus: Tế bào vảy không điển hình không loại trừ HSIL.
+ Tổn thương nội biểu mô vảy độ thấp: LSIL (Cin I, loạn sản nhẹ)
+ Tổn thương nội biểu mô vảy độ cao (HSIL).
(Bao gồm loạn sản vừa và nặng, CINII, CINIII)
Với hình ảnh nghi ngờ ung thư xâm nhập.
+ Ung thư tế bào biểu mô vảy.
* Tế bào tuyến
+ Tế bào tuyến cổ tử cung không điển hình.
+ Tế bào tuyến nội mạc tử cung không điển hình.
+ Tế bào tuyến không điển hình.
+ Ung thư tế bào biểu mô tuyến cổ tử cung tại chỗ.
+ Ung thư tế bào biểu mô tuyến xâm nhập.

2.2.4.3. Sinh thiết CTC: Kết quả soi nghi ngờ sinh thiết làm xét nghiệm mô học
Bước 1: Làm test VIA (và test Lugol để định vị và xác định mức độ tổn
thương qua soi CTC.
Bước 2: Sử dụng kìm bấm sinh thiết để lấy mô từ vùng nghi ngờ.
Bước 3: Cố định bệnh phẩm trong dung dịch Formal 10% gửi đọc kết
quả mô học.
Phân loại:
- Tổn thương lành tính cổ tử cung.
- Các tổn thương tiền ung thư Cin I, Cin II, Cin III.
- Loạn sản tuyến.
- Ung thư biểu mô vảy.
- Ung thư biểu mô tuyến.
- Các u biểu mô khác.
2.2.4.4. Xét nghiệm HPV