Nghiên cứu nguyên nhân viêm gan cấp và đặc điểm dịch tế học lâm sàng của viêm gan cấp do các virus không thuộc nhóm alpha bet ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương

1

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan cấp tính là một bệnh truyền nhiễm khá phổ biến ở người lớn
cũng như trẻ em, mang tính toàn cầu thu hút sự quan tâm nghiên cứu của nhiều
nhà khoa học, không chỉ bởi tỷ lệ mắc bệnh cao mà còn do hậu quả nặng nề của
bệnh tới bệnh nhân nói riêng và tới sức khỏe của cộng đồng nói chung.
Có nhiều nguyên nhân gây viêm gan cấp tính như căn nguyên virus, vi
khuẩn, độc chất, thuốc, tự miễn, bệnh chuyển hóa,... Viêm gan cấp có thể khỏi
hoàn toàn, nhưng cũng có thể dẫn đến tử vong, hoặc viêm gan mạn, ung thư
gan, xơ gan[1].
Việt nam tỷ lệ viêm gan cấp ở trẻ em thường hay gặp và gây hậu quả
nặng nề, hơn người lớn. Theo một thông kê gần đây chỉ tính riêng tỷ lệ nhiễm
virus viêm gan B đã là 15-20%[2],[ 3]
Trẻ em bị viêm gan cấp có nhiều nguy cơ biến chứng hơn so với người
lớn vì lứa tuổi này các triệu chứng đôi khi không điển hình, nhất là đối với trẻ
nhỏ và trẻ sơ sinh có thể lây từ mẹ, nếu không được làm các xét nghiệm cần
thiết thì sẽ bỏ sót hoặc chẩn đoán nhầm với một bệnh lý khác, nhiều bệnh
nhân khi đến viện đã trong tình trạng nguy kịch đe dọa tính mạng.
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, viêm gan cấp luôn đứng hàng thứ hai
(sau viêm não) trong số bệnh nhân nằm điều trị ở khoa truyền nhiễm, trong đó
có nhiều trường hợp tiến triển cấp tính trở thành viêm gan tối cấp, diễn biến
và điều trị khó khăn, phức tạp, bệnh cảnh có thể đột nhiên xấu đi nhanh
chóng, trẻ dần đi vào hôn mê rồi tử vong [2],[4]
Tính phổ biến của viêm gan cấp và những biến chứng nặng nề của nó
đối với trẻ em đòi hỏi phải phát hiện sớm, tiên lượng được các yếu tố nguy cơ

2

2

nặng của bệnh để từ đó có hướng xử trí sớm và đúng đắn để hạn chế biến
chứng, tử vong. Các xét nghiêm cận lâm sàng để chẩn đoán sớm bệnh là rất
quan trọng đối với trẻ em vì những biến đổi hóa sinh trong viêm gan xuất hiện
sớm trước khi có triệu chứng vàng da và cũng vì triệu chứng lâm sàng ở trẻ
em nhiều khi không điển hình.
Hiện nay viêm gan cấp thuộc nhóm virus alphabet có rất nhiều nghiên
cứu và các giải pháp điều trị, còn một số các căn nguyên khác không thuộc
nhóm alphabet chưa được nghiên cứu đầy đủ. Vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu nguyên nhân viêm gan cấp và đặc điểm
dịch tế học lâm sàng của viêm gan cấp do các virus không thuộc nhóm
alpha bet ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương” thời gian từ ngày 01-092015 đến hết ngày 31-08-2016 nhằm hai mục tiêu sau:
1. Xác định căn nguyên gây viêm gan cấp ở trẻ em hiện nay.
2. Mô tả đặc điểm dịch tế học lâm sàng của viêm gan cấp trẻ em do
các virus không thuộc nhóm alpha bet


3

3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP

- Virus viêm gan là một bệnh khá phổ biến, có một lịch sử lâu đời, diễn

biến qua nhiều thế kỷ. Ngày nay nhờ có sự tiến bộ của y học hiện đại đã biết
thêm nhiều về chúng nhưng những bí ẩn của virus viêm gan vẫn chưa khám
phá hết.
- Đầu thế kỷ thứ V trước công nguyên Hypocrat đã mô tả một chứng
bệnh “Vàng da truyền nhiễm”. Đến những năm đầu của thế kỷ XV và những
thế kỷ sau đó sự bùng nổ bệnh vàng da đã được thông báo, đặc biệt ở những
trại lính quân đội, nhưng nguyên nhân vàng da thì chưa được phát hiện. Đen
đại chiến thế giới thứ II Backel và cộng sự đã dựa trên quan sát lâm sàng, dịch
tễ đã phân biệt hai loại viêm gan “Viêm gan truyền nhiễm” và “Viêm gan
huyết thanh” nhưng chưa có một chứng cứ sinh học nào để phân biệt hai loại
viêm gan này [5].
Năm 1883, Botkin đã chứng minh hoàng đảm là một nhiễm trùng toàn
thân lan qua máu vào nhu mô gan gây hoại tử tế bào gan.
- Đầu thế kỉ XX, nhiều trường hợp viêm gan sau truyền máu, dùng kim
tiêm, bơm tiêm không vô trùng được mô tả.
- Năm 1942, một đợt viêm gan sau chích ngừa trong quân đội đồng
minh, làm ảnh hưởng 20% quân số. Nhưng nguyên nhân virus viêm gan B,
virus viêm gan A chưa được phân biệt rõ ràng.
- Mãi đến năm 1964 Blumberg B.S. và cộng sự tìm thấy một kháng
nguyên đặc biệt trong huyết thanh một thổ dân châu Úc và đặt tên là Australia
antigen (KN Au). Sau này, “Kháng nguyên Au” được xác định chính là kháng


4

4

nguyên bề mặt của virus viêm gan B, ký hiệu là HBsAg [5]. Sự khám phá này
đặc biết quan trong vì lần đầu tiên tìm ra một dấu ấn huyết thanh đặc hiệu cho
một loại virus viêm gan. Từ đó có thể phân biệt về mặt dịch tế, huyết thanh và

lâm sàng với các loại viêm gan khác. Sau này phát hiện thêm virus viêm gan
A (1973) [5],[6].
- Năm 1970, Dan mô tả được virus hoàn chỉnh với các thành phần
kháng nguyên của chúng được gọi là “Virion Dane, genome DNA”[7].
- Năm 1898, nhóm nghiên cứu ở Mỹ đã tìm được DNA clon hoá bổ
sung cho RNA của HCV là loại viêm gan non A - non B, phát triển xét
nghiệm tìm anti - HCV giúp chẩn đoán HCV dễ dàng hơn[8].
- Năm 1990, người ta đã tìm thấy virus viêm gan E xuất hiện tại Ấn Độ,
genome RNA, Tiếp theo khoa học đã lần lượt tìm được căn nguyên của những
trường hợp virus viêm gan D, virus viêm gan G, năm 1994 VRVG F được
thông báo ở Mỹ nhưng chưa đầy đủ.
Ngoài ra các nhà khoa học còn phát hiện các virus khác cũng gây viêm
gan cấp tính như: Cytomegalovirus(CMV), Epstein Barrvirus(EBV), Sốt xuất
huyết Dengue(SXHD), Herpes simplex virus, Vi khuẩn: Leptospira, Lao,
Giang mai,... Do ngộ độc: Acetaminophen, nấm, hóa chất,...Do ký sinh trùng:
sán lá gan lớn, do rối loạn chuyển hóa và do nguyên nhân tự miễn. Gần đây,
các nhà khoa học còn phát hiện thêm các virus TT, virus GB, tuy nhiên vai trò
của chúng trong bệnh viêm gan không rõ ràng [5],[9],[10],[11].
Các phòng xét nghiệm miễn dịch tại các nước tiên tiến trên thế giới đã
có thể xác định được các tự kháng thể (KT) như KT kháng nhân (ANA), KT
kháng vi thể gan thận (anti-Liver Kidney Microsomal 1, viết tắt là anti-LKM
1), KT kháng cơ trơn (ASM), KT kháng KN gan hòa tan (anti-SLA), nhờ đó
phân typ được các trường hợp viêm gan tự miễn.


5

5

1.2. DỊCH TẾ HỌC VIÊM GAN CẤP

1.2.1. Trong nước
Việt nam là nước ở khu vực Đông nam Á, nơi có tỷ lệ viêm gan virus
lưu hành cao. Tuy nhiên Việt nam là nước đang phát triển điều kiện sinh hoạt
còn khó khăn, nên dễ mắc virus viêm gan A. Khoảng 400 triệu người mang
HBV tiến triển thành mãn tính, 150 - 200 triệu người mang HCV tiến triển
thành mãn tính (3%)[9]. Hơn nữa tệ nạn tiêm chích ma túy còn nhiều ở lứa
tuổi thanh thiếu niên nên sự lây nhiễm các virus viêm gan khác theo đường
máu là không thể tránh khỏi. Theo Trịnh Thị Ngọc và cộng sự, tỷ lệ viêm gan
B chiếm 55,1%; viêm gan A chiếm 12,8%; viêm gan C chiếm 2,9%; viêm gan
E chiếm 4,3%; nhiễm hai virus chiếm 17,6%; nhiễm ba virus chiếm 1,4%;
không dâu ấn 6,8% trong số bệnh nhân viêm gan vào điều trị tại Viện y học
lâm sàng các bệnh nhiệt đới[12]. Trẻ em là đối tượng rất dễ mắc viêm gan
virus, số lượng trẻ vào viện điều trị chỉ đứng thứ hai sau viêm Não[2].
Theo kết quả nghiên cứu của PGS.TS. Phạm Nhật An 1994 thì trong
các mẫu máu bệnh nhân viêm gan virus, viêm gan A chiếm 38,09%; viêm gan
B là 34,32%; viêm gan phối hợp A,B là 9,52%; chưa xác định virus là
38,10%[1].
1.2.2. Thế giới
Viêm gan virus do nhiều loại virus viêm gan gây ra đó là: A, B, C, D ,
E, G. Tỷ lệ nhiễm các virus viêm gan khác nhau tùy theo khu vực địa lý và
điều kiện kinh tế xã hội. Mặc dù đã được khống chế nhưng viêm gan virus là
bệnh nhiễm trùng vẫn được quan tâm nhiều ở các nước phát triện và đang
phát triển[13],[14],[15],[16].
Viêm gan virus A có thể xẩy ra thành dịch ở những nước đang phát
triển vì liên quan đến điều kiện sống và trình độ dân trí. Ở các nước phương


6

6

tây viêm gan cấp do HVA hay gặp ở tuổi thiếu niên hoặc tuổi trẻ ( 50% gặp
dưới 30 tuổi)[17].
Tại Mỹ trong một nghiên cứu về huyết thanh được tiến hành từ năm
1989-1991 có 33% những người được nghiên cứu có bằng chững đã nhiễm
virus viêm gan A[18]. Viêm gan B đã và đang là một thách thức lớn đối với
tất cả cộng đồng, gặp nhiều ở các nước đang phát triển (cận Sahara, Châu Phi,
và hầu hết các nước châu Á Thái Bình Dương)[19].
Viêm gan virus C có tỷ lệ nhiễm cao ở những người truyền máu nhiều
lần, tiêm chích ma túy. Tỷ lệ nhiễm xấp xỉ 2,5% ở châu Mỹ, châu Phi, châu
Âu, Đông nam Á; Tây Thái bình Dương từ 2,5-4,9%; Đông Địa Trung Hải từ
1-12% [20].
Virus viêm gan D có tỷ lệ măc cao ở các nước vùng tây Âu như Italia
và nhất là ở nhóm người tiêm chích ma túy và luôn đồng hành cùng HBV[17].
Virus viêm gan E lây qua đường tiêu hóa, hay gặp nhất là Ấn Độ, bệnh
hay gặp ở tuổi trung niên[12].
Virus viêm gan G được tìm ra năm 1995, lây qua đường máu, đường
tình dục, đường mẹ truyền sang con. Tỷ lệ phát hiện ở Nhât Bản là 0,7%, Đài
Loan 2%, Pháp là 4,2%[21].
Đa số viêm gan cấp, được chẩn đoán nguyên nhân kịp thời, khỏi bệnh
sau ngừng tác nhân gây bệnh.
1.3. NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN CẤP Ở TRẺ EM

1.3.1. Nhóm nguyên nhân do nhiễm trùng
- Nguyên nhân do virus: các virus viêm gan A, B, C, D, E, G và các
virus khác virus sốt xuất huyết (Dengue virus), CMV, EBV, Herpes simplex
virus,...

7

7

- Nguyên nhân do vi khuẩn: Leptospira, Lao, Giang mai,...
- Kỷ sinh trùng: sản lả gan lớn, nẩm albicans, kỷ sinh trũng sốt rét,...
1.3.2. Nhóm nguyên nhân không do nhiễm trùng
Viêm gan do ngộ độc: Acetaminophen, Isoniazid, Halothan,...
Chuyển hóa: Willson, gan nhiễm mỡ, rượu, thiếu hụt citrin,...
Viêm gan tự miễn[22].
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN CẤP

1.4.1. Viêm gan virus
Cơ chế bệnh sinh của viêm gan virus cấp trong các nghiên cứu đều
thống nhất rằng, các hình thái tổn thương tế bào gan cũng như các biểu hiện
bệnh lý gặp trên lâm sàng, không phải do bản thân virus gây ra mà chính bởi
đáp ứng miễn dịch của cơ thể người bị nhiễm, mà hàng đầu là đáp ứng tế bào
Lympho T độc tế bào đối với các tế bào gan bị nhiễm có kháng nguyên virus
trên bề mặt màng tế bào. Các kết quả nghiên cứu gần đây mô tả rằng, tế bào
nhiễm virus và các tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp kháng nguyên
virus và chuyển chúng từ tương bào vào hệ thống lưới nộ bào, ở đó chúng
được gắn với phân tử chuỗi nặng của MHC lớp I, phức hợp này sau đó
chuyển tới mặt tế bào, trở thành protein hòa hợp màng. Tại đây, MHC lớp I
xác định kháng nguyên để trình diện với thụ thể của tế bào Lympho T (tế bào
trình diện kháng nguyên và kích hoạt chúng). TCD8 có tác dụng gây độc đổi
với tế bào trình diện kháng nguyên có phân tử MHC lớp I. Tế vào TCD8 được
hoạt hóa cũng tiết ra một số cytokyn như IL-4, IL-6, ILF-y và TNF-ß nhung
không đủ mạnh và lâu dài như dòng Th, cho lên khi IL-2 giảm thì độc tế bào
cũng giảm theo và tế bào đi vào con đường chết theo chương trình. Các tế bào
lympho T có thể sản xuất INF-y gây nhiều biểu hiện thứ phát trên cơ thể trong

8

8

đó có thể gây hoạt hóa đại thực bào, các yếu tố ly giải tế bào không đặc hiệu
như TNF-a, có thế góp phần phá hủy tế bào gan. Sự điều hòa của TCD8 trên
TCD4 đến nay cũng chưa biết rõ nhưng do chúng sản xuất ra IL-4 và IL6, là
những cytokin dưới nhóm Th2 cũng sản xuất, có thể suy ra đó là một biện
pháp tăng cường đáp ứng dịch thể và tự ức chế[6].
Tổn thương hình thái học điển hình của viêm gan virus thường tương tự
nhau, gồm có thâm nhiễm tiểu thùy gan các tế bào đơn nhân to, hoại tử tế bào
gan, tăng sản các tế bào kuffer, và ứ mật ở các mức độ khác nhau. Tái sinh tế
bào gan có chứng cứ bằng nhiều hình ảnh gián phân, các tế bào đa nhân hình
thành “hoa hồng” và “giả thuyết nang”. Thâm nhiễm tế bào đơn phân gồm
chủ yếu tế bào lympho, đôi khi thấy bào tương và bạch cầu ái toan. Tổn
thương tế bào gan gồm thoái hóa và hoại tử tế bào gan, tế bào biến mất, tế bào
phồng to và thoái hóa ưa acid tế bào gan[6].
Một tổn thương mô hoặc nặng hơn, hoại tử gan bắc cầu cũng được gọi
là hoại tử hợp lưu hoặc bán cấp, đôi khi thấy ở một vài bệnh nhân bị viêm gan
cấp. “Bắc cầu” giữa các tiểu thùy là do biến mất những vùng lớn tế bào gan,
với xẹp mạng lưới reticulin. cầu gồm có mô lưới đặc lại, các mảnh vụn viêm
và các tế bào gan đang thoái hóa đã bắc cầu qua vùng cửa kề bên, tĩnh mạch
cửa tới tĩnh mạch trung tâm hoặc tĩnh mạch trung tâm tới tĩnh mạch trung
tâm. Tổn thương này có ý nghĩa tiên lượng, ở nhiều bệnh nhân được mô tả có
tổn thương này tiến trình đã kết thúc bằng tử vong trong vòng vài tuần đến vài
tháng. Trong viêm gan tối cấp (hay hoại tử gan đám lớn) nét nổi bật khi khám
nghiệm tử thi là thấy kích thước gan thu nhỏ, co lại và mềm. Xét nghiệm mô
học phát hiện hoại tử lớn và mất tế bào gan của đa số tiểu thùy với xẹp rộng

và cô đặc dưới reticulin[6].


9

9

1.4.2. Thuốc và nhiễm độc
Tổn thương gan có thể do hít phải, ăn uống hoặc tiêm thêm một sổ tác
nhân gây độc. Các tác nhân gây độc có thể là các độc tố công nghiệp, một số loại
nấm và phổ biến hơn là các tác nhân dược học dùng trong điều trị nội khoa.
Các tác nhân gây viêm gan nhiễm độc thường là những chất độc toàn
thân, hoặc được chuyển hóa trong gan thành các sản phẩm chuyển hóa độc.
Có hai loại nhiễm độc gan: loại độc trực tiếp và loại đặc ứng.
- Loại gây độc trực tiếp: gây tổn thương hình thái học đặc trưng như do
acetaminophen gây hoại tử trung tâm tiểu thùy gan, do phospho gây tổn
thương vùng xung quanh tĩnh mạch cửa, ngộ độc nấm amanita gây hoại tử
gan lớn [6].
- Loại gây đặc ứng: xảy ra viêm gan thường không nhiều và không
đoán trước được, do không phụ thuộc vào liều và có thể xảy ra bất cứ thời
gian nào (có thể ngay sau tiếp xúc hoặc một khoảng thời gian sau đó). Biểu
hiện một tình trạng quá mẫn cảm như phát ban, đau khớp, tăng bạch cầu, tăng
bạch cầu ưa acid [6].
Đa số các phản ứng được cho là do sự khác nhau trong các phản ứng về
chuyển hóa đối với tác nhân đặc hiệu, tính dễ cảm thụ của cơ thể qua trung
gian chất chuyển hóa độc. Sự phát sinh này khac nhau ở từng cá thể.
1.5. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY
VIÊM GAN CẤP

1.5.1. Căn nguyên nhiễm trùng

1.5.1.1. Một số virus gây viêm gan cấp
Các virus viêm gan xâm nhập vào cơ thể gây tổn thương chủ yếu ở tế
bào gan cho tới nay người ta đã tim ra 6 loại virus viêm gan: A, B, C, D, E, G.


10

10

Virus viêm gan A (HAV: Hepatitis A virus)
Năm 1973 Feistone phát hiện ra HAV từ phân bệnh nhân bị viêm gan
lây qua đường tiêu hóa qua kính hiển vi điện tử.
Năm 1979 Provost và Hilleman đã cấy được HAV trên tế bào gan khỉ
và tế bào thận bào thai khỉ[23],[24],[25].
- Virus học
+ HAV thuộc họ virus đường ruột (Enterovirus), nhóm Picornavirus
+ HAV có hình cầu, đường kính 27nm, không có vỏ bọc ngoài
+ Bộ gen HAV là 1 chuỗi mạch đơn, có 7474 nucleotid. Hạt virus toàn
vẹn có 4 polypeptid ở capsid bao quanh RNA virus, được đánh số từ VP1 đến
VP4. Protein thứ 4 (VP4) cũng đã được mô tả trọng lương phân phối (7-14
kDa) khác với dự đoán trước đây (1,5 hoăc 2.5 kDa)[6],[26],[27].

Hình 1.1: Hình ảnh viru viêm gan A


11

11

- Dịch tễ học HAV

Viêm gan do virus viêm gan A xảy ra tản phát hặc thành dịch và có 1
thời gian ủ bệnh 15-30 ngày. Bệnh thường lan truyền bằng con đường phân
miệng [26],[28].
HAV phân bố khắp nơi trên thế giới, một điều tra trên 1297 người ở các
nước châu Âu, châu Phi, châu Á, Mỹ. cho thấy sự phân bố của anti HAV như
sau:
Sự lưu hành HAV cao nhất là Sierra Leone 97% trẻ em ở độ tuổi đến
trường và Pune (Ấn Độ) 100% trẻ em đã từng nhiễm HAV.
Vùng lưu hành trung bình ở Địa Trung Hải Carribean có 63-70% người
nhiễm HAV
Vùng lưu hành thấp như Italia có 27% người từ 3-19 tuổi nhiễm HAV
Vùng lưu hành rất thấp là các nước phát triển như Đan Mạch, Thụy Sỹ,
tỷ lệ người nhiễm HAV là 2%[29].
Tại Việt Nam một nghiên cứu dịch tễ học ngẫu nhiên, cắt ngang theo cụm
về tình hình nhiễm HAV đã được nghiên cứu trong cộng đồng tại huyện Tân
Châu, tỉnh An Giang. Kết quả cho thấy có tần suất nhiễm IgG anti-HAV khá cao
97±1,5%. Lứa tuổi từ 0-9 tuổi có tỷ lệ nhiễm 81,8%, 10-19 tuổi là 97,6%, 44 49 tuổi là 93,7%. Ngoài ra các lứa tuổi khác đều bị nhiễm 100% [30].
HAV lây truyền theo đường tiêu hóa, có thể tìm thấy HAV trong phân
bệnh nhân virus viêm gan A hai tuần trước khi có hoàng đản, tồn tại kéo dài
3- 4 tuần. HAV có thể lan truyền trực tiếp theo đường phân, miệng hoặc qua
đường thức ăn, nước uống bị nhiễm virus. Đây là con đường chủ yếu làm lây
truyền HAV [24],[31],[32]. Ở nhiệt độ 100oC HAV bị tiêu diệt trong vài phút,
nhiệt độ -25oC HAV tồn tại được 6 tháng. HAV có mặt trong phân, gan, mật


12

12

và máu của bệnh nhân viêm gan A, nhưng HAV chỉ có mức độ ít trong máu

trong thời gian ngắn, cuối thời kỳ tiền hoàng đản (7-10) ngày, nên ít khi phân
lập được HAV trong huyết thanh bệnh nhân và hiếm khi HAV lây truyền theo
đường máu[31],[33].
Việc chẩn đoán HAV dựa vào việc tìm và định lượng IgM anti-HAV
bằng phương pháp miễn dịch phong xạ RIA hoặc miễn dịch gắn enzym EIA
hoặc ELISA[13],[16] [26],[31],[34].
Dấu ấn của huyết thanh virus viêm gan A: HAV được bài tiết trong
phân của bệnh nhân ở cuối thời kỳ hoàng đản. Kháng thể IgG Anti-HAV (+)
khi bắt đầu có triệu chứng lâm sàng và kéo dài 3-6 tháng. Tuy nhiên có 10 30% bệnh nhân có HAV (+) sau 6-12 tháng, hầu hết về âm tính sau khi nhiễm
virus 1 năm[24],[26],[33].
IgG anti-HAV có thể phát hiện được trong vòng 1-2 tuần đầu ở giai
đoạn cấp của viêm gan A và sẽ thay thế dần IgM anti-HAV, IgG anti-HAV tồn
tại nhiều năm sau khi nhiễm.
Virus viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus)
Năm 1964 Blumberg tìm thấy kháng nguyên Au ở những người thổ dân
Australia được truyền máu nhiều lần, sau đó người ta xác định đó chính là
kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B.
Năm 1970 Dane mô tả những hạt hình cầu dưới kính hiển vi điện
tử[13],[35].
- Virus học
HBV thuộc họ hepadnaviridae một họ gây viêm gan cho nhiều loài
động vật hệ gen là 1 DNA xoắn kép không hoàn toàn[6],[13],[27]. Có hình
cầu đường kính 42nm, có vỏ, cấu tạo virus gồm 3 lớp :


13

13
•
•

Lớp vỏ là lớp lipoprotein dày 7nm mang KN bề mặt HbsAg
Một nucleocapsid trung tâm cấu tạo nên KN đặc hiệu là KN lõi của

•

HBV (HBcAg và HBeAg)
Bộ gen HBV là ADN có cấu trúc kep[13].

Hình 1.2: Hình ảnh virus viêm gan B
Có 3 loại kháng nguyên đặc hiệu cho HBV là: HBsAg, HBcAg, HBeAg
và có 3 kháng thể tương ứng là anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe [6],[13],[25],
[29],[35].


14

14

+ HBsAg (hepatitis B surface antigen)
HBsAg là KN bề mặt (KN vỏ) của HBV Các nghiên cửu cho thấy nó
xuất hiện rất sớm trong huyết thanh, trước khi có biểu hiện lâm sàng hoặc sự
gia tăng của transaminase và thường biến mất sau 4—8 tuần (trong giai đoạn
bình phục)[6],[26].
Có 5-10% viêm gan B không thấy có HBsAg, nguyên nhân chưa biết,
có khả năng HBsAg ở mức rất thấp mà các kỹ thuật đang sử dụng không phát
hiện được do HBsAg bị trung hòa bởi lượng kháng thể anti-HBs trội hơn
trong huyết tương[16].
Thời kỳ bình phục của bệnh, kháng thể xuất hiện 2-16 tuần sau khi
HBsAg biến mất, Anti-HBs (+) và HBsAg (-), chứng tỏ có viêm gan hoặc

bệnh nhân đã được tiêm phòng có hiệu quả. IgM anti-HBs xuất hiện trong giai
đoạn cấp, IgG anti-HBs xuất hiện trong giai đoạn muộn hơn và tồn tại lâu
hơn[6],[36]. Jules L. Dienstag gọi giai đoạn HBsAg mất đi trong khi anti-HBs
chưa xuất hiện là “giai đoan cửa sổ miễn dịch”. Trong viêm gan mạn, HBsAg
tồn tại kéo dài thường không thấy anti-HBs[6],[36].
+ HBcAg (Hepatatis B core Antigen): HBcAg là kháng nguyên lõi của
HBV, chỉ xuất hiện trong nhân của tế bào gan và chỉ có thể phát hiện được khi
làm sinh thiết tế bào gan của người nhiễm HBV. Khi có mặt của HBcAg trong
gan thì bao giờ cũng có mặt của mặt của HBsAg trong màng tế bào gan và trị
số ADN polymerase luôn tăng cao [29],[31],[37],[38].
- Anti-HBc (kháng thể kháng HBcAg): xuất hiện sớm ở thời kỳ ủ bệnh,
trước anti-HBs và tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời, nhưng nó không có tác
dụng bảo vệ chống tái nhiễm HBV. Có 2 loại anti-HBc: IgM và IgG. AntiHBc IgM (+) ở giai đoạn nhiễm HBV cấp tính và tiến triển đến giai đoạn mạn


15

15

tính hoặc phục hồi thì mất dần thay vào đó là anti-HBc IgG, xuất hiện muộn
hơn sau 6 tháng và tồn tại nhiều năm[6],[25],[37],[38].
+ HBeAg (Hepatitis Be Antigen): là kháng nguyên nhân tồn tại ở tương
bào, sát màng nhân, xuất hiện sớm cùng lúc hoặc HBsAg(+) vài ngày. HBeAg
(+) chứng tỏ HBV đang hoạt động nhân lên trong máu và khả năng lây truyền
của HBV lúc này rất lớn, đặc biệt lây truyền từ mẹ sang con[6],[13],[25],[38].
- HBeAg (+): kéo dài trên 12 tuần có thể tiên lượng chuyển sang mạn
tính của viêm gan cấp. Khi HBeAg biến mất, đó là dấu hiệu báo trước bệnh
đang được cải thiện và lui dần[13],[25],[38].
-

Anti-HBe (kháng thể kháng HBe): xuất hiện ở thời kỳ bình phục

trước khi HBsAg biến mất và khi anti-HBe xuất hiện là dấu hiệu của bệnh
thuyên giảm và sau đó HBsAg giảm dần xuống. Anti-HBe xuất hiện muộn ở
giai đoạn cuối của viêm gan B cấp HBeAg chuyển từ (+) sang (-) và anti HBe
chuyển từ (-) sang (+) ở thòi kỳ bệnh toàn phát là dấu hiệu đáp ứng miễn dịch
tốt tiên lượng sẽ khỏi[13],[25],[38].

Hình 1.3 Dấu ấn huyết thanh của viêm gan B cấp


16

16

- Phân bố bệnh, lây truyền và nhóm cảm thụ
 HBV lưu hành trên toàn thế giới: người ta ước tính trên thế giới có hơn 50
triệu người nhiễm HBV mới hàng năm và khoảng 1 triệu người chết hàng
năm có thể liên quan đến các tác động của nhiễm virus này[14],[20],[38].
 Dựa vào sự hiện diện của HBsAg và Anti-HBs người ta chia làm 3 khu vực:
- Khu vực lưu hành dịch cao
Có trên khoảng 10% người nhiễm HBV mạn và trên 70% dân số có
bằng chứng huyết thanh của nhiễm HBV hiện tại và trưởc đó. Những vùng
này gồm đa số các nước châu Á, trong đó có Việt Nam (loại trừ Nhật và Ấn
Độ), châu Phi, Trung Đông, vùng Châu thổ Amazone Nam Mỹ, hầu hết các
nhóm quần đảo Thái Bình Dương và một số dân địa phương như người Ét-kimô [26].
Trong các vùng dịch lưu hành như Đông Á, vùng Sahara hạ ở châu Phi
và lưu vực sông Amazone, tỷ lệ người mang HBV từ 8-25% và tần xuất anti
HBs từ 60 đến 85%. Vì thế phơi nhiễm đối với HBV trong các vùng dịch lưu
hành có thể đạt đến 100%[14].

- Khu vực lưu hành dịch trung bình: tần xuất của người nhiễm HBV
mạn từ 2 đến 7% và từ 20 đến 50% người lớn đã từng nhiễm HBV. Những
vùng này gồm Ấn Độ, một phần Trung Đông, miền Tây Á, Nhật, đông nam
Châu Âu và hầu hết miền trung và Nam Mỹ[14],[26].
- Khu vực lưu hành thấp: tần xuất người mang HBV dưới 2% và tần
xuất người lớn đã từng nhễm virus dưới 20%. Những vùng này bao gồm Mỹ,
Canađa, Tây Âu,úc[14],[26].
Việt nam nằm trong khu vực lưu hành viêm gan cao. Báo cáo của bộ Y
tế từ năm 1978 đến năm 1990 số mắc viêm gan khoảng 20000/năm và tỉ lệ tử
vong khoảng 0,7% - 0,8%. Tuy vậy các thống kê chưa thật đầy đủ do có


17

17

những trường hợp không điển hình nên điều trị ở nhà, kỹ thuật xác định chẩn
đoán mới được áp dụng trong năm gần đây và thường chỉ được làm trong một
số bệnh viện. Kết quả nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức, Bùi Hiền
và cộng sự[23], thấy tỉ lệ người mang HBsAg (+) ở thành phố Hồ Chí Minh là
10%, Hà Nội là 14%, ở người khám tuyển đi nước ngoài là 24,7%, nhiễm
HBV trong cộng đồng dân cư là 15-25%.
 HBV lây truyền theo 4 phương thức
- Đường máu: lây do các tiếp xúc xuyên qua da và niêm mạc với các
vật phẩm của máu hoặc dịch tiết của cơ thể như châm cứu, xăm thẩm mỹ,
xiên tai, tiêm chích, dụng cụ y tế không được tiệt trùng kỹ[6],[13],[25].
- Lây qua đường tình dục: do tiếp xúc với tinh dịch, dịch tiết âm đạo, tỉ
lệ lây nhiễm giữa vợ chồng khoảng 15-30%, lây nhiễm từ nam sang nữ cao
gấp 3 lần từ nữ sang nam[13],[26].
- Lây truyền từ mẹ sang con: chủ yếu lây truyền trong giai đoạn chu

sinh hơn là qua rau thai. Mức độ nặng và tiên lượng khả năng lây nhiễm phụ
thuộc vào 2 yếu tố:
+ Mức độ nhân đôi của virus ở mẹ: mẹ có HBeAg (+) nguy cơ lâv cho
con khoảng 80-100%, mẹ có HBeAg (-) nguy cơ lây cho con khoảng 2-20%
[39]. + Thời gian bị nhiễm HBV cấp của mẹ: khoảng 10% sẽ lây cho con nếu
mẹ bị nhiễm HBV ở 3 tháng đầu và 3 tháng giữa của thời kỳ thai nghén[40].
- Lây truyền giữa những người sống chung trong gia đình
Việc chẩn đoán HBV dựa vào xét nghiệm huyết thanh
+ Viêm gan B cấp tính : HBsAg (+), IgM anti-HBc (+), có thể
HBeAg(+) hoặc (-).
+ Viêm gan B mãn tĩnh: HBsAg (+), IgG anti-HBc (+), HBV DNA (+).


18

18

+ Đã nhiễm HBV trước đó và đã khỏi: Anti-HBs (+), IgG anti-HBc (+),
anti-HBe(+), HBsAg(-), HBeAg(-).
+ Người mang HBV: HBsAg (+), IgG anti-HBc (+), anti-HBe (+).
+ Mới được tiêm vắc xin: Anti-HBs (+).
Virus viêm gan C (HCV: Hepatitis C virus)
- Lịch sử phát hiện và đặc điểm của HCV
Viêm gan không A, không B sau truyền máu được biết đến từ những
năm 1970, nhưng phải đến năm 1989 tại California (Mỹ) Houghton mới tìm
ra căn nguyên gây ra căn bệnh này. Sau khi làm các xét nghiệm huyết thanh
học một cách hệ thổng trong lĩnh vực truyền máu, để loại trừ các mẫu máu có
nhiễm virus viêm gan B, người ta phát hiện còn khoảng 90% trường hợp viêm
gan không A, không B sau truyền máu. Đặc tính nguy hại của viêm gan này là
khả năng để chuyển sang viêm gan mạn tính. Theo những nghiên cứu khác

nhau 50- 70% trường hợp nhiễm virus có thể tiến triển thành mạn tính[6].
- Virus học
HCV được xếp vào nhóm Flavivirus, có đường kính 80nm, là một virus
có bộ gen ARN chuỗi đơn, một dây xoắn vòng gồm khoảng 9500 nucleotid,
có vỏ lipoprotein bao bọc[6],[41],[42].
Hiện khoa học đã tim ra 12 genotyp khác nhau của HCV, trong đó có 6
genotyp đã được nghiên cứu và xếp vào các typ I, II, III, IV, V, VI [13],[35],
[41],[43].


19

19

Hình 1.4: Hình ảnh virus viêm gan C
- Phân bố bệnh
Kỹ thuật chẩn đoán HCV chưa được triển khai rộng rãi và đồng đều, do
đó các số liệu về dịch tễ học của bệnh viêm gan C chưa được thật đầy đủ và
toàn diện. Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan C trên thế giới thay đổi tùy theo từng
quốc gia và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như kinh tế, xã hội, y tế. Trong cùng
một quốc gia, tỉ lệ nhiễm cũng thay đổi tùy theo vùng và theo nhóm người.
Theo sổ liệu thống kê tại hội nghị quốc tế HCV lần thứ nhất tổ chức tại
Rome năm 1990, tỉ lệ nhiễm HCV trong nhóm người cho máu là 0,51%. ở
Pháp thủ đô Paris có tỉ lệ nhiễm là 0,9%, trong khi đó ở vùng nông thôn là
0,45%. Cũng tương tự tại Anh, tỉ lệ nhiễm HCV ở London cao hơn ở vùng
khác. Các nước có tỉ lệ nhiếm HCV thấp dưới 0,5% gồm Scandinavie, Đan


20

20

Mạch, Thụy Sĩ, Canada, úc. Vùng có tỷ lệ nhiễm HCV cao trên 1% gồm các
nước phía Nam và phía tây châu Âu: Hungari (1.7%), Nam Tư (1,4%). Tây
Ban Nha, Ý và ở Mỹ là khoảng 0,5-1%[39].
Tại Việt Nam trong một nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức và
các chuyên gia Nhật Bản cho thấy, tỉ lệ nhiễm virus viêm gan C trong nhóm
người cho máu tại thành phố Hồ Chí Minh là 20,6%[44], trong khi đó tại Hà
Nội chỉ là 0,8%, như vậy có sự khác nhau rất lớn. Nghiên cứu tại Hải Phòng tỉ
lệ nhiễm HCV ở nhóm cho máu là 5,73%[23].
- Phương thức lây truyền
+ Lây truyền bằng đường máu: virus viêm gan C chủ yếu lây truyền
bằng đường máu, do sử dụng máu hoặc các chế phẩm của máu có nhiễm
HCV, do sử dụng kim chích, các dụng cụ phẫu thuật không được vô trùng tốt
và đặc biệt do dùng chung bơm kim chích trong nhóm người tiêm chích ma
túy[12].
+ Lây truyền qua đường tình dục: HCV cũng có hể lây truyền qua
đường tình dục, nhưng so với HIV và HBV thì dường như ít hơn, có thể vì
nồng độ virus trong các dịch sinh học thấp[6],[41],[42].
+ Lây truyền từ mẹ sang con: ở trẻ bình thường khỏe mạnh không có
những ỵếu tố để nhiễm trùng với HCV, khả năng lây truyền từ mẹ sang con
không giữ vai trò quan trọng đổi với HCV[6].
+ Lây nhiễm trong gia đình: HCV có thể lây truyền giữa những người
sống chung trong gia đình[6].
- Diễn biến bệnh: sau khi nhiễm HCV
+ 70-80% trường hợp viêm gan C cấp không có triệu chứng [6],[31],
[41].
+ 20-30% trường hợp viêm gan C tiến triển thành viêm gan mạn [6],
[31],[41].

21

21

Viêm gan C cấp sẽ tiến triển thành viêm gan mạn với tỉ lệ 50-91%,
trong số viêm gan C mạn tính có 3-10% bệnh nhân dẫn đến ung thư gan.
Trong số viêm gan C cấp có khoảng 8 -25% sẽ tiến triển thành xơ gan
trong vòng 10-20 năm[6].
- Dấu ấn huyết thanh
HCV tồn tại trong huyết thanh thấp, 102 - 5*107/ml, nên khó xác định
được kháng nguyên của virus trong máu. Do vậy việc phát hiện kháng thể
anti-HCV thuận tiện hơn trong chẩn đoán nhiễm HCV[6],[31].
IgM, anti-HCV thuận tiện hơn, xuất hiện sớm khoảng 4 tuần sau khi ủ
bệnh và 54% - 91% bệnh nhân nhiễm trùng mạn[45]. Tuy nhiên sự hiện diện
của IgM không thể phân biệt được nhiễm trùng cấp hay mạn tính hoặc có bao
gồm virus máu không, ích lợi của IgM anti-HCV vẫn đang được nghiên cứu.

Tuần sau phơi nhiễm

Hình 1.5: Diễn biến dấu ấn huyết thanh trong viêm gan C cấp
Virus viêm gan D (HDV: Hepatitis D virus)
-Virus học


22

22

Virus viêm gan D do Rizzetto và cộng sự phát hiện 1976 là một virus

không hoàn chỉnh vì chỉ có thể tăng sinh khi có mặt của HBV.
HDV còn gọi là virus delta, thuộc họ viroide, có hình cầu, đường kính
36nm, axit nhân là một sợi RNA khoảng nửa triệu dalton. HDV chỉ có phần
nhân RNA còn phần vỏ bọc là HBsAg của HBV hoặc hepadna virus khác. Do
vậy HDV muốn nhân lên phải có HBsAg để làm vỏ mới thành virus hoàn
chỉnh được. Chính vì thế mà không bao giờ HDV lại có thể độc lập gây bệnh
được. Có thể HDV cùng xâm nhập vào cơ thể người bệnh cùng lúc với HBV
gọi là đồng nhiễm (comfection). Khi đồng nhiễm HDV và HBV có nguy cơ
thành viêm gan ác tính cao. Khi bội nhiễm HDV ở người nhiễm HBV sẽ có
nguy cơ thành viêm gan mạn tính[6],[26],[31],[46],[47].

Hình 1.6: Hình ảnh virus viêm gan D
- Dịch tễ học
HDV phân bố trên toàn thế giới, ước tính khoảng 5% người mang
HBsAg nhiễm HDV (khoảng 15 triệu người)[26],[47]. Dịch tễ học của HDV
phụ thuộc vào dịch tễ học HBV, do đó dịch tễ học HDV thường song hành với
dịch tễ học HBV.


23

23

Vùng nhiễm HDV rất thâp: có anti HDV ở người mang HBV không
triệu chứng dưới 3% và ở bệnh gan mạn nhỏ hơn 10%. Ở một số nước Châu
Á như: Trung Quốc, Mông cổ, Thái Lan, Miến Điện, Nhật Bản, Philippine,
Indonesia.
Vùng nhiễm HDV thấp: có tần xuất Anti-HDV (+) ở người mang HBV
không triệu chứng là 3-9% và viêm gan mạn 10-25%. Ở khu vực một số nước
phát triển châu Phi và Đài Loan[26].

Vùng nhiễm HDV trung bình: có anti HDV ở người mang HBV không
triệu chứng là 10-19% và ở người bệnh gan mạn 30- 60%. Ở một số nước khu
vực Trung Đông, châu Phi, một số quần đảo Thái Bình Dương và miền đất
châu Á thuộc Nga[26].
Vùng nhiễm HDV cao: tỉ lệ người nhiễm HDV cao người mang HBV
không triệu chứng có Anti-HDV lớn hơn 20%, bệnh gan mạn lớn hơn 60%.
Xuất hiện chủ yếu ở khu vực Nam Mỹ và châu phi[26].
- Phương thức lây truyền
HDV lây truyền chủ yếu qua đường máu, một phần qua đường tình dục
và đường nhiễm khác như các điều kiện sống, vệ sinh kém, sống đông đúc,
người tiêm chích ma túy, người bị HIV...[6],[13],[26]. Viêm HDV thường có
các dạng sau :
+ Người nhiễm HDV thường gặp ở dạng phối hợp với nhiễm HBV
những người này có nguy cơ tiến triển thành thể tối cấp rất cao.
+ Người nhiễm HBV mạn tính nhiễm thêm HDV có nguy cơ tiến triển
thành xơ gan và có tỉ lệ tử vong rất cao[13],[26],[47].
+ Chẩn đoán HDV dựa vào việc phát hiện kháng thể kháng virus delta
(loại IgM) bằng phương pháp RIA hoặc EIA.
Virus viêm gan E (HEV: Hepatitis E virus)
- Lịch sử và đặc điểm của HEV
Nhiễm HEV thường gặp ở châu Á, châu Phi, trung Mĩ, những nước đang
phát triển mà điều kiện vệ sinh không đầy đủ. Bùng nổ dịch viêm gan E có thể
lan tới vài ngàn người. Đã có báo cáo liên quan tới trên 100.000 người viêm gan


24

24

E ở tây bắc Trung Quốc năm 1986-1988 có 1-1,5% dân số trong vùng bị nhiễm

HEV, chiếm 3-20% người lớn và 0,2-10% ở trẻ em dưới 10 tuổỉ.
Quốc gia phát triển như Châu Âu, Bắc Mỹ 1-5% dân số có kháng thể
kháng HEV.
Quốc gia đang phát triển như Châu Á, Châu Phi tỉ lệ dân số có kháng
thể kháng HEV ở trẻ nhỏ hơn 10 tuổi là 5%, người trưởng thành là 10-40%.
Việt Nam, vụ dịch viêm gan E tháng 6 năm 1994 tại huyện An Phủ, tỉnh
An Giang, một công trình nghiên cứu tần suất người mang dấu ấn IgG, antiHEV trong cộng đồng Huyện Tân Châu, Tỉnh An Giang. Nhưng không có
dịch, kết quả cho thấy tần suất người mang dấu ấn IgG, anti-HEV trong cộng
đồng là 9,2±2,2%. Tỉ lệ này tăng dần theo tuổi, không khác biệt theo giới
tính[30].
- Virus học
HEV thuộc họ togaviridae, là một virus RNA mạch đơn, khoảng 7,5
Kb, có 3 khung dọc mở riêng biệt[48].

Hình 1.7: Hình ảnh virus viêm gan E
- Dấu ấn huyết thanh
Giai đoạn cấp IgM anti-HEV xuất hiện 90-100% và biến mất sau 8-12
tháng. Ngược lại, IgG anti-HEV tồn tại lâu hơn tới 12 tháng đến 10 năm[48].
- Đường lây truyền: bệnh lây truyền theo đường tiêu hóa, thường bởi
nước nhiễm bẩn chất thải[6],[48].


25

25

Hình 1.8: Hoạ đồ vi khuẩn viêm gan E
Hoạ đồ vi khuẩn viêm gan E vẫn tiếp tục xuất hiện trong phân 3 đến 8
tuần lễ sau khi triệu chứng của bệnh viêm gan E cấp tính bộc phát. Vì thế,
bệnh vẫn tiếp tục lây cho người khác đến 2 tháng sau khi gan bị viêm cấp

tính. Một khi lành bệnh, cơ thể chúng ta sẽ có kháng thể chống lại vi khuẩn
viêm gan E trong một thời gian lâu dài. Hóa chất ALT tăng cao đánh dấu viêm
gan cấp tính.
Virus viêm gan G (HGV: Hepatitis G virus)
- Virus học
Không có phương pháp xác định và dự phòng đặc hiệu đổi với viêm gan G.
HGV thuộc họ Flaviviradae, có vỏ bọc, bộ gen là ARN
HGV truyền qua đường máu và các thủ thuật chăm sóc sức khỏe [6],
[21],[49].
- Phân bố bệnh và đường lây truyền
Trên thế giới tỉ lệ nhiễm HGV là 0,5-5%, đối với những người tiêm
thuốc qua đường tĩnh mạch thì có khoảng 25-40% có HGV ARN (+)[49].