ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ sốc NHIỄM KHUẨN có hội CHỨNG ĐÔNG máu rải rác TRONG LÒNG MẠCH

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

B Ộ Y TẾ

PHẠM THANH BẰNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN
CÓ HỘI CHỨNG ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG
LÒNG MẠCH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ


2

HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

B Ộ Y TẾ

PHẠM THANH BẰNG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN
CÓ HỘI CHỨNG ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG
LÒNG MẠCH

Chuyên ngành : Truyền nhiễm
Mã số
: 60720153

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS. Nguyễn Văn Kính
TS. Trần Văn Giang


3

HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và thực hiện luận văn, tôi đã đ ược s ự quan
tâm, giúp đỡ rất nhiều của thầy cô, bệnh viện, gia đình, bạn bè và đ ồng
nghiệp.
Trước tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu
sắc tới:
GS.TS. Nguyễn Văn Kính- Giám đốc Bệnh viện Bệnh nhiệt đới
Trung ương, Chủ nhiệm bộ môn Truyền nhiễm trường Đại học Y Hà Nội,
người thầy đã chỉ bảo và hướng dẫn tôi những bước đầu tiên trong công
tác nghiên cứu và đóng góp, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá
trình học tập- nghiên cứu, giúp đỡ tôi rất nhiều trong giải quyết các khó
khan, vướng mắc để tôi hoàn thành luận văn này.
TS. Trần Văn Giang - giảng viên bộ môn Truyền nhiễm- Đại học Y
Hà Nội, người tiền bối đã giúp đỡ tôi rất nhiều, chỉ dạy thêm cho tôi cả
về kiến thức và thực hành nghiên cứu, giúp tôi thêm tự tin và kỹ năng để

hoàn thành nghiên cứu của mình.
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
- Thầy, cô giáo bộ môn Truyền nhiễm- trường Đại học Y Hà Nội đã
tận tình chỉ bảo, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt th ời gian
học tập, nghiên cứu.
- Các bác sỹ, điều dưỡng Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương đã
tạo điều kiện và giúp đỡ nhiệt tình trong suốt quá trình học tập.
- Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà
Nội đã tạo điều kiện để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành
luận văn này.
Đặc biệt, tôi xin dành tình cảm sâu sắc đến gia đình, người thân và
bạn bè đã hỗ trợ tôi mọi mặt, là chỗ dựa vững chắc cho tôi cả về v ật
chất và tinh thần để tôi thực hiện và hoàn thành luận văn.
Hà Nội, ngày tháng năm


4

Tác giả luận văn

Phạm Thanh Bằng


5

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, t ất c ả
số liệu do chính tôi thu thập, phân tích. Kết quả lu ận văn này là trung
thực và chưa từng được công bố.

Tôi xin cam đoan tính khách quan, trung thực của số liệu và kết quả
xử lý số liệu trong nghiên cứu này.
Học viên thực hiện luận văn

Ph ạm Thanh B ằng DANH MỤC CÁC

CHỮ VIẾT TẮT

APTT

: Activated partial thromboplastin time
(Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần)

DIC

: Disseminated intravascular coagulation

ĐMRRTLM

: Đông máu rải rác trong lòng mạch

FDP

: Fibrinogen Degradation Products
(Sản ph ẩm giáng hóa c ủa fibrinogen)

LPS

: Lypopolysacharide

PAF

: Platelet Agaregation Factor (yếu tố ngưng tập tiểu
cầu)

PT %

: Tỷ lệ Prothrombin

RLĐM

: Rối loạn đông máu


6

SIRS

: Systemic Imflamatory Responde Symdrome

SLTC

: Số lượng tiểu cầu

SNK

: Sốc nhiễm khuẩn

TNF

: Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

MAP

: Mean arterial pressure

HATT

: Huyết áp tâm thu

ROTEM

: Rotational thromboelastometry

ML

: Maximum lysis

Li30

: Lysis index at 30 min

Ax

: Amplitude x time after CT

MCF

: Maximum clot firmness

CFT

: Clot formation time

CT

: clotting time

ICU

: Khoa Hồi sức tích cực


7

MỤC LỤC


8

DANH SÁCH BẢNG


9

DANH SÁCH BIỂU ĐỒ


10

DANH SÁCH HÌNH VẼ


11

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn là tình trạng đáp ứng của toàn cơ thể đối với vi
khuẩn và độc tố vi khuẩn gây bệnh dẫn đến tình tạng tụt huyết áp đi đôi
với tình trạng suy đa cơ quan, phủ tạng do thiếu máu, thiếu oxy tổ chức dù
đã bù đủ khối lượng tuần hoàn. Sốc nhiễm khuẩn là một hội chứng lâm
sàng nặng, thường gặp và là một trong những nguyên nhân gây tử vong cho
các bệnh nhân điều trị tại khoa cấp cứu và hồi sức tích cực [4],[5],[11],[25],
[27],[28],[29],[49].
Ngày nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ về khoa học kỹ thuật và sinh
bệnh học cũng như áp dụng các phương pháp điều trị mới, toàn diện,
chuyên sâu với hệ thống máy móc hiện đại nhưng sốc nhiễm khuẩn vẫn
có tiên lượng nặng, tỷ lệ tử vong cao lên tới 45-80% [4],[5],[11],[27],
[28],[29]. Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn và các rối loạn đi kèm ở giai đo ạn
sớm sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ t ử vong c ủa bệnh.
Kết quả điều trị phụ thuộc vào kết quả kiểm soát nhiễm khuẩn, đảm
bảo huyết động, điều chỉnh các rối loạn chức năng, trong đó có r ối lo ạn
chức năng của hệ thống đông máu. Tuy nhiên việc đi ều ch ỉnh r ối lo ạn
đông máu chỉ đem lại hiệu quả khi đánh giá chính xác và đầy đ ủ r ối loạn
này [1],[7],[21].
Sốc nhiễm khuẩn là một trong những yếu tố gây ra sự ứ trệ tuần
hoàn tạo điều thuận lợi cho quá trình rối loạn đông máu phát tri ển.
Nhiều tác giả trên thế giới đã chứng minh được rằng ở bệnh nhân s ốc
nhiễm khuẩn có hiện tượng tăng hoạt hóa hệ thống đông máu và ức ch ế
hệ thống các yếu tố chống đông dưới tác dụng của vi khuẩn và đ ộc t ố
của nó thông qua vai trò của tế bào nội mạc, bạch cầu, ti ểu c ầu và các

12
cytokine…Mặt khác, rối loạn đông máu lại gây nên tình trạng ch ảy máu
và giảm tưới máu các cơ quan trong cơ thể gây ra bệnh cảnh suy đa ph ủ
tạng tạo điều kiện cho sốc phát triển và duy trì, tạo thành một vòng
xoắn bệnh lý nặng nề. Việc điều chỉnh đúng các rối loạn đông máu đi
kèm trong sốc nhiễm khuẩn sẽ góp phần cắt đứt vòng xoắn bệnh lý,
nâng cao khả năng tỷ lệ điều trị thành công và sống sót c ủa bệnh nhân
[22],[24],[43],[44],[48],[51],[53]. Trong đó, ROTEM là một xét nghiệm
tiên tiến khắc phục các nhược điểm của các xét nghiệm đông máu c ổ
điển mang lại và đưa ra các chỉ định điều trị đúng đắn, giúp ngăn c ản và
phục hồi các rối loạn đông máu một cách chuẩn xác.
Tại khoa Cấp cứu và khoa Điều trị tích cực Bệnh viện Bệnh Nhiệt
đới trung ương hằng ngày đều có các bệnh nhân sốc nhiễm khu ẩn đi ều
trị. Với mong muốn được góp một phần nhỏ vào việc thúc đ ẩy và tăng
cường khả năng chẩn đoán và điều trị thành công các bệnh nhân sốc
nhiễm khuẩn có rối loạn đông máu, chúng tôi tiến hành nghiên c ứu đ ề
tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết qu ả đi ều tr ị s ốc nhi ễm
khuẩn có hội chứng đông máu rải rác trong lòng m ạch” với hai mục
tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân sốc nhiễm
khuẩn có hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch.
2. Nhận xét kết quả điều trị tình trạng rối loạn đông máu trên
bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn dựa trên hệ thống ROTEM.


13

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Từ xa xưa, con người đã bắt đầu có những khái ni ệm đ ầu tiên v ề
bệnh nhiễm trùng. Khái niệm về nhiễm trùng - Sepsis lần đầu tiên xuất
hiện trong các bài thơ của Homer từ 2700 năm trước, xuất phát tr ực tiếp
từ một thuật ngữ cổ của Hy Lạp là Sepo có nghĩa là s ự th ối r ữa. Thu ật
ngữ này cũng được tìm thấy trong các tác phẩm của nhà bác h ọc
Hipocrates những năm 400 BC [16]. Từ hơn một thế kỷ trước,
Schottmueller đã báo cáo về việc vi trùng gây bệnh xâm nhập vào cơ th ể,
vào máu và là thủ phạm gây ra các triệu chứng toàn thân và nh ững dấu
hiệu thay đổi cơ thể. Thuật ngữ “ nhiễm trùng” đã được hiểu là s ự đáp
ứng của hệ thống cơ thể đối với vi trùng [16],[27],[54].
Trong vài thập niên gần đây, SNK ngày càng gặp nhiều và là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở các khoa Hồi sức cấp cứu, đ ứng hàng th ứ
13 trong những nguyên nhân gây tử vong tại Mỹ. Tỷ lệ tử vong liên quan
đến mức độ trầm trọng của SNK và bệnh lý nền kèm theo. Tỷ lệ tử vong
của SNK ở Mỹ khoảng 35- 50% [11],[16],[28],[29],[38].
1.1. Sốc nhiễm khuẩn
1.1.1. Nguyên nhân sốc nhiễm khuẩn
- Kinh điển SNK được coi là hậu quả của nhiễm khuẩn huy ết Gram âm.
Tuy vậy ngày nay, người ta còn thấy SNK do vi khuẩn Gram d ương, các vi
khuẩn kỵ khí, vi khuẩn không điển hình gây nên [16],[54].
- Hầu hết các loại vi khuẩn đều có thể gây bệnh cảnh nhiễm khuẩn huy ết
và có khả năng dẫn tới nhiễm khuẩn huyết. Trong đó, hầu hết các
trường hợp do vi khuẩn Gram âm gây ra chiếm 60-80% các tr ường h ợp,
các vi khuẩn Gram dương chiếm khoảng 20-30% các tr ường h ợp [50].


14
Ngoài ra còn các vi khuẩn kỵ khí, các vi khuẩn không đi ển hình … cũng
gây nên bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết.

- Các vi khuẩn Gram âm hay gặp là: Escherichia Coli, Klebsiella Enterobacter,
Salmonella, Pseudomonas Aeruginods, Burkholderia Pseudomallei.
- Các vi khuẩn Gram dương gây bệnh thường gặp là: Streptococcus
Pneumonia, Staphylococcus Aereus, Streptococcus Suis.
- Các vi khuẩn kỵ khí như Clostridium Perfringens, Bacterodies Fragilis…
1.1.2. Khái niệm và tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn
1.1.2.1. Khái niệm
Theo cập nhật của Surviving Sepsis Campaign 2016 đã đ ưa ra định
nghĩa lần thứ 3 về tình trạng nhiễm khuẩn (Sepsis) và Sốc nhiễm khuẩn
(Septic shock) và bỏ qua định nghĩa về nhiễm khuẩn n ặng (Severe
Sepsis) của các định nghĩa trước đây [1],[13],[31],[37],[40],[45],[47].
- Nhiễm khuẩn huyết (Sepsis) được định nghĩa đáp ứng của cơ th ể đối
với nhiễm trùng bị mất kiểm soát, gây nên rối loạn các tạng đe d ọa tính
mạng.
- Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock) là tình trạng nhiễm trùng (sepsis) có:
+ Tụt huyết áp kéo dài (HATT < 90 mmHg hoặc giảm > 40mmHg so
với huyết áp cơ bản của bệnh nhân) đòi hỏi phải dùng thuốc vận mạch
để duy trì một huyết áp trung bình (MAP) ≥ 65 mmHg.
+ Bất thường của tế bào và chuyển hóa với lactat > 2 mmol/l
(>18mg/dl) đe dọa nguy cơ tử vong mặc dù đã bồi phụ dịch đ ầy đ ủ.
1.1.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết
Theo khuyến cáo năm 2016 của tổ chức Surviving Sepsis Campaign
(Chiến dịch cải thiện sự sống sót cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
nặng) đã đưa ra định nghĩa mới về NKH và các tiêu chuẩn ch ẩn đoán
NKH [1],[12],[40],[45],[47]. Các tiêu chuẩn chẩn đoán NKH bao g ồm:
- Bằng chứng của nhiễm khuẩn: cấy máu …


15

- Rối loạn chức năng các cơ quan được đánh giá bằng thang điểm SOFA
thay đổi cấp tính ≥ 2 điểm
- Các bệnh nhân tại ICU nghi ngờ nhiễm khuẩn có thể nhận biết nhanh chóng
tại giường với quick SOFA (qSOFA) hay HAT với ≥ 2 các triệu chứng sau:
+ Hypotension - Hạ huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg
+ Altered mental status - Trạng thái tinh thần thay đổi (Glasgow < 15
điểm)
+ Tachypnoea - Thở nhanh, nhịp thở ≥ 22 lần/phút.
- Định nghĩa mới của Sepsis-3 (SSC 2016) được s ử dụng thay thế cho các
định nghĩa trước đây, có độ tin cậy cao hơn cho các nghiên c ứu d ịch t ễ và
các thử nghiệm lâm sàng, giúp cho các bệnh nhân NKH hoặc có nguy c ơ
bị NKH được phát hiện sớm hơn và xử lý kịp thời hơn.
Bảng 1.1. Cách tính thang điểm SOFA
SOFA
PaO2/FiO2
mmHg
(kPa)
Tiểu cầu
(10^3 /µl)
Bilirubin
mg/dl
(µmol/l)

0

1

≥ 400

< 400

(53,5)

(53,5)

≥ 150

<150

<100

< 1,2

1,2-1,9
(20-32)

2,0-5,9
(33-101)

(20)

2
< 300 (40)

3
< 200 (26,7)
với sự hỗ
trợ hô hấp

sự hỗ trợ hô hấp

<50

<20

6,0-11,9
(102-204)

>12,0 (204)

Dopamine 5,1Dopamine <5
Chức năng

MAP ≥

tim mạch 70mmHg

MAP < 70
mmHg

µg/kh/ph
Hoặc
Dobutamine

Điểm
Glasgow
Creatinin
mg/dl
(µmol/l
Nước tiểu

ml/ngày

15
<1,2
(110)

13-14
1,2-1,9
(110170)

4
< 100 (13,3) với

15µg/kh/ph
hoặc
epinephrine ≤

Dopamine
>15 µg/kh/ph
hoặc Epinephrine
> 0,1 µg/kh/ph

0,1µg/kh/ph

hoặc

Norepinephrin ≤ Norepinephrin >
0,1 µg/kh/ph
0,1µg/kh/ph

10-12

6-9

<6

2,0-3,4

3,5-4,9

>5,0

(171-299)

(300-440)

(440)

<500

<200


16

Hình 1.1. Cập nhật chẩn đoán NKH (Sepsis)
(theo Surviving Sepsis Campaign 2016)
1.1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán Sốc nhiễm khuẩn
Năm 2016, Surviving Sepsis Campain đã đưa ra định nghĩa và tiêu
chuẩn chẩn đoán mới cho Sốc nhiễm khuẩn [1],[12],[40],[45],[47]

+ Nhiễm khuẩn huyết (sepsis)
+ Tụt huyết áp kéo dài (HATT < 90 mmHg hoặc giảm > 40mmHg so
với huyết áp cơ bản của bệnh nhân) đòi hỏi phải dùng thuốc vận mạch
để duy trì một huyết áp trung bình (MAP) ≥ 65 mmHg.
+ Bất thường của tế bào và chuyển hóa với lactat > 2 mmol/l (>18
mg/dl) đe dọa nguy cơ tử vong mặc dù đã bồi phụ dịch đầy đ ủ.
1.2. Sinh lý quá trình đông máu
Đông máu là quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành th ể đặc, do s ự
chuyển Fibrinogen thành Fibrin không hòa tan làm máu đông l ại. C ục
máu đông có tác dụng bịt kín tổn thương một cách vững ch ắc. Sự cân
bằng giữa những yếu tố đông máu và các yếu tố ức chế đông máu là r ất
cơ bản, khi bị phá vỡ sẽ làm chảy máu hoặc gây huy ết khối.[2],[15],[19].


17
1.2.1. Các yếu tố đông máu
Đa số các yếu tố đông máu có mặt trong huyết tương dưới dạng tiền
chất chưa hoạt động, chúng sẽ được hoạt hóa và chuy ển thành dạng men
hoạt động bởi các kích thích gây đông máu. Theo đề nghị của Koller, năm
1954, Ủy ban Danh pháp Quốc tế đã dùng các số La mã đ ể đ ặt tên và ký
hiệu từ I đến XIII, thứ tự các chữ số này có ý nghĩa l ịch s ử ch ứ ko có ý
nghĩa chức năng. Tuy nhiên về sau đã có sự thay đổi nh ư bỏ yếu tố số VI
do trùng lặp, nhưng bên cạnh đó lại có một số yếu tố đ ược phát hiện
thêm như Prekallikrein, Kininogen trọng lượng phân tử cao [15],[19].
Bảng 1.2. Các yếu tố đông máu
Danh pháp quốc
tế

Tên thông thường

Nơi khu
trú

Yếu tố I

Fibrinogen

Huyết
tương

Yếu tố II

Protrombin

Huyết
tương

Yếu tố III

Thromboplastin của mô

Mô

Yếu tố IV

Calci

Huyết
tương

Yếu tố V

Proaccelerin
Yếu tố không bền

Huyết
tương

Yếu tố VII

Proconvertin
Yếu tố bền vững

Huyết
tương

Yếu tố VIII

Yếu tố chống Hemophilia A

Huyết
tương

Yếu tố IX

Yếu tố chống Hemophilia B
Yếu tố Christmas

Huyết
tương

Yếu tố X

Yếu tố Stuart
Yếu tố Stuart - Power

Huyết
tương

Yếu tố XI

Yếu tố chống Hemophilia C
Huyết
Tiền throboplastin huyết tương tương
(PTA)


18

Yếu tố XII

Yếu tố Hageman
Yếu tố tiếp xúc

Huyết
tương

Yếu tố XIII

Yếu tố ổn định Fibrin

Huyết
tương

Yếu tố tiểu cầu

Yếu tố III cuả tiểu cầu

Tiểu cầu

Prekallikrein

Yếu tố Fletcher

Huyết
tương

Kininogen
cao Yếu tố Fitzgerald, HMWK
phân tử
(high molecular weight kininogen)
1.2.2. Cơ chế đông máu

Huyết
tương

Quá trinh đông máu diễn theo 2 con đường đó là:
* Con đường đông máu nội sinh: Là con đường đông máu có sự tham
gia của đa số các yếu tố đông máu và theo quy luật diễn tiến m ở r ộng do
vậy mà rất cơ bản và bền vững.[15],[19],[21],[32].

- Giai đoạn tiếp xúc:
Đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội sinh. Quá trình
đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố XII, XI,
Kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm (tổ chức dưới nội mạc, thủy
tinh, kaolin, polymer…). Bắt đầu là sự tiêu protein của yếu tố XII tạo ra
yếu tố XIIa (yếu tố XI hoạt hóa). Yếu tố XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để
chuyển Prekallikrein Kallikrein, sự hoạt hóa này đóng vai trò trung gian
của HMWK. Kallikrein xúc tác sự chuyển yếu tố XII thành yếu tố XIIa
nhiều hơn . Nhờ sự khuếch đại này mà trong thời gian rất ngắn tạo ra rất
nhiều yếu tố XIIa. Đồng thời, yếu tố XIIa lại xúc tác sự chuyển yếu tố XI
thành yếu tố XIa, Dưới tác động của yếu tố XIa và sự có mặt của ion Ca 2+,
yếu tố IX chuyển thành yếu tố IXa. Yếu tố IX sẽ cùng với yếu tố VIII hoạt
hóa (VIIIa) cùng với sự có mặt của ion Ca 2+ và phospholipid (yếu tố 3 của
tiểu cầu) chuyển yếu tố X thành Xa.


19
- Giai đoạn hoạt hóa prothrombin:
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (yếu tố IIa)
được thực hiện do một phức hợp gọi là prothrombinase gồm Xa,Va, Ca 2+
và phospholipid. Sự hoạt hóa này xảy ra ở bề mặt tiểu cầu đã hoạt hóa
và bề mặt huyết quản đã tổn thương vì ở đó có nhiểu phospholipid và
yếu tố V. Kết quả của sự hoạt hóa này là prothrombin chuy ển thành
thrombin. Thrombin tạo ra có vai trò cực kỳ quan trọng trong việc thúc
đẩy hoạt đông mở rộng của quá trình đông máu. Thrombin có tác d ụng
lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va.
* Con đường đông máu ngoại sinh[15],[19],[21],[32]
Xảy ra do máu tiếp xúc với các yếu tố tổ chức (tissue factor-TF). Con
đường đông máu ngọai sinh xảy ra rất nhanh do các bước hoạt hóa đ ể
tạo thrombin ngắn và trực tiếp hơn so với con đường đông máu nội sinh.

- Phức hợp yếu tố tổ chức - yếu tố VIIA (TF-VIIa)
Do TF có ái tính cao với yếu tố VII, cho nên khi tổn th ương m ạch
máu với sự có mặt của Ca2+ thì TF kết hợp với VII tạo nên phức hợp (TFVII) đẳng phân. Nhờ sự kết hợp này mà yếu tố VII được hoạt hóa (VIIa).
- Hoạt hóa yếu tố X và yếu tố IX
Phức hợp yếu tố tổ chức và VIIa (TF-VIIa) có thể xúc tác đ ể hoạt
hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX. Tuy nhiên, ái tính v ới y ếu t ố X hay IX
là phụ thuộc vào nồng độ TF.
+ Khi nồng độ TF cao thì phức hợp TF-VIIa sẽ hoạt hóa trực tiếp yếu tố
X.

+ Khi nồng độ TF thấp thì phức hợp TF-VIIa sẽ hoạt hoá y ếu tố IX.
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion Ca 2+ sẽ kết hợp

với yếu tố VIIIa để hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa. Yếu tố Xa kết h ợp
với yếu tố Va với sự có mặt của ion Ca 2+ và phospholipid sẽ hoạt hóa yếu
tố II thành yếu tố IIa (thrombin).


20
* Sự tạo thành Fibrin
Thrombin được tạo ra qua 2 con đường nội sinh và ngoại sinh là
một enzyme chuyển fibrinogen thành fibrin. Thrombin đã cắt các m ối
liên kết peptid của fibrinogen để tạo ra chuỗi fibrin monomer. Các fibrin
monomer sẽ liên kết với nhau để tạo thành các fibrin polymer. Đây v ẫn
còn là các liên kết chưa bền vững do có sự chuy ển đ ổi di ễn ra theo c ả
hai chiều và vẫn còn một số fibrin monomer còn tồn tại ở dạng t ự do.
Dưới tác dụng của thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa thành y ếu
tố XIIIa nhờ sự xúc tác của Ca2+. Chính yếu tố XIIIa làm cho các fibrin
polymer trở thành không tan. Mặt khác, yếu tố XIIIa còn tạo ra m ối liên
kết không phục hồi giữa fibrin với các protein khác nh ư fibronectin, αantiplasmin nhờ đó mà cục máu đông vững chắc hơn.

* Điều hòa quá trình đông máu
Cơ chế điều hòa đông máu thông qua một việc khống chế các ch ất
đông máu đã hoạt hóa bằng cách hòa loãng chúng trong tu ần hoàn, r ồi
bất hoạt bằng các chất ức chế sinh lý trong huyết tương hay trong tế
bào.
- Antithrombin III (AT-III) có khả năng bất hoạt được phần l ớn các y ếu tố
đông máu đã được hoạt hóa bằng con đường nội sinh (XIIa, XIa, IXa, Xa,
thrombin, kallikrein) plasmin và cả urokinase.
- Chất ức chế con đường yếu tố tổ chức (tissue factor pathway inbihitor TFPI) có tác dụng ức chế yếu tố Xa và yếu tố VIIa trong ph ức h ợp TFVIIa. TFPI được tổng hợp ở tế bào nội mô chính và ở gan.
- α2-macroglobilin (α2-MG) có khả năng ức chế thrombin và kallikrein.
- Hệ thống protein C, protein S và thrombomodulin: có tác dụng bất ho ạt
Va và VIIIa, do đó gián tiếp kiểm soát sự tạo thành Xa và thrombin.


21

Hình 1.2. Cơ chế đông máu
(Theo M.A. Laffan và A.E.Bradshaw, Practical haemtology 8th edition;
1994)
1.2.3. Quá trình tiêu sợi huyết
Tiêu sợi huyết xảy ra ngay sau khi hình thành cục máu đông. Đây
cũng là một phản ứng sinh lý của cơ thể, làm tan cục máu đông làm khai
thông dòng máu bị tắc nghẽn.[15],[19],[21],[33]
1.2.3.1. Các yếu tố tham gia trong hệ thống tiêu fibrin
- Plasminogen: được tổng hợp ở gan, có mặt trong huy ết tương, tế
bào, bạch cầu đoạn trung tính, tiểu cầu và bề mặt tế bào n ội mạc.
Plasminogen là tiến tố bất hoạt của plasmin. Khi có s ự tác đ ộng c ủa
plasmin tự do thì glu-plasminogen có thể tách ra m ột s ố peptid nh ỏ và
tạo thành lys-plasminogen, dễ bị hoạt hóa và có ái tính cao hơn với
fibrin.

- Plasminogen là một enzyme tiêu giống trypsin có tác d ụng tiêu hóa
các sợi fibrin mà còn tiêu hóa cả các chất khác nh ư fibrinogen, y ếu t ố V,


22
yếu tố VIII, yếu tố II, yếu tố XII, yếu tố Von-willerbrand, m ột s ố thành
phần bổ thể và hệ liên võng nội bào.
- Các chất hoạt hóa plasminogen: Plasminogen muốn phát huy tác
dụng thì phải được hoạt hóa để chuyển thành plasmin. Có r ất nhiều
chất tham gia quá trình hoạt hóa này:
+ Chất hoạt hóa plasminogen tổ chức (tissue plasminogen activator:
t-PA) t-PA là một serin protease được sản xuất chủ yếu ở tế bào nội
mạc của tĩnh mạch, mao mạch, động mạch phổi …. Nó được thải tr ừ qua
gan chủ yếu dưới dạng có liên kết với yếu tố ức chế hoạt hóa
plasminogen-1 (PAI-1). Ngoài ra, t-PA còn được thải trừ bởi các tế bào
thuộc hệ liên võng nội mô.
+ Urokinase (human-urokinase - type plasminogen activator: u-PA)
được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào thận dưới dạng tiền chất là prourokinase và được bài xuất ra nước tiểu. Urokinase có tác dụng hoạt hóa
plasminogen.
Tác dụng này xảy ra dù có hay không fibrin.

1.2.3.2. Quá trình hoạt hoá plasminogen thành plasmin
Khi fibrin của cục máu đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng
kích hoạt plasminogen. Fibrin là chất kích thích ch ủ y ếu và quan tr ọng
nhất để khởi phát sự hoạt hóa plasminogen và từ đó sẽ dẫn đ ến quá
trình tiêu fibrin. Các chất hoạt hóa plasminogen (t-PA, u-PA) ho ạt đ ộng
theo cơ chế cắt mối liên kết peptid ở vị trí ARG 561và Val 562 để tạo
thành plasmin.
Do cấu trúc đặc thù nên cả t-PA và plasminogen đều cùng g ắn lên
fibrin nên phản ứng hoạt hóa plasminogen thành plasmin xảy ra ngay t ại

23
chỗ. Plasmin tạo thành chỉ để tiêu chính sợi fibrin đó, vì vậy không có
plasmin tự do lưu hành.
+ Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin
Plasmin làm phân hủy fibrin không hòa tan và tạo thành các s ản
phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp hòa tan. Plasmin không ch ỉ
có tác dụng với fibrin mà còn cả tác dụng với fibrinogen. S ự thoái hóa
fibrin diễn ra qua nhiều giai đoạn.
Giai đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y. Các sản ph ẩm này ức ch ế
sự trùng hợp các monomer của fibrin.
Giai đoạn muộn (sau 24 giờ) tạo ra các sản phẩm D và E. Chất D và
E có tác dụng tăng hiệu lực xúc tác của các chất hoạt hóa plasminogen.
Tất cả các FDPs đều có hiệu lực chống ngưng tập tiểu cầu.
Quá trình tiêu fibrin được điều hòa bởi các chất hoạt hóa
plasminogen 1 và 2 (PAI-1 và PAI-2) các chất kháng plasmin sinh lý nh ư
α2-antiplasmin (α2-AP).
1.3. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân SNK
1.3.1. Thay đổi hệ thống đông máu ở bệnh nhân SNK
1.3.1.1. Cơ chế bệnh sinh
Bình thường trong cơ thể, hệ thống đông máu và tiêu fibrin ở tr ạng
thái cân bằng động giữa toàn bộ các enzyme tiêu protein, các đồng y ếu
tố enzyme và các chất ức chế. Một khi có s ự tác động của các y ếu t ố
bệnh nguyên: nội độc tố cuả vi khuẩn Gram âm hay ngoại độc tố của vi
khuẩn Gram dương… vào bất kỳ một khâu nào của hệ th ống này thì đều


24
có thể xảy ra RLĐM. Nếu sự tác động này tạo ra được một số lượng l ớn

thrombin và plasmin và với một phạm vi lan tỏa thì c ố th ể dẫn đ ến r ối
loạn đông máu trầm trọng như đông máu rải rác trong lòng m ạch ho ặc
tiêu sợi huyết [3],[8],[17],[48],[52],[53].
Nhiều thực nghiệm tiêm nội độc tố chiết xuất từ vi khuẩn vào máu
của động vật thực nghiệm cho thấy sự xuất hiện tình trạng RLĐM, tình
trạng SNK trên động vật thực nghiệm và động vật chết. Kiểm tra giải
phẫu bệnh thấy có hiện tượng đông máu nội mạc ở vi tuần hoàn hoặc ở
nội tạng. Một số tác giả khác còn chiết xuất được nội đ ộc t ố của vi
khuẩn trong huyết tương của bệnh nhân DIC do nhiễm khuẩn huy ết,
đây là bằng chứng chứng minh vai trò của nội độc tố vi khuẩn kh ởi đ ộng
quá trình đông máu ở bệnh nhân SNK. [3],[48],[52]. Qua thực nghiệm,
các tác giả nhận thấy RLĐM xảy ra do có sự can thiệp của nhiều y ếu t ố
và có thể chia làm 2 nhóm:
- Nhóm các yếu tố phát động cần thiết như: nội độc tố của vi khu ẩn Gram
âm, ngoại độc tố của vi khuẩn Gram dương, các chất trung gian do vi
khuẩn tiết ra…có vai trò khởi động con đường đông máu n ội sinh và
ngoại sinh hoặc phát động quá trình ngưng tập tiểu cầu…
- Nhóm các yếu tố thuận lợi như: sự ứ trệ vi tuần hoàn, sự suy giảm ch ức
năng tổng hợp các yếu tố đông máu và các chất ức chế đông máu trong
bệnh gan, sự suy giảm chức năng thực bào của hệ liên võng nội mô.
1.3.1.2. Quá trình phát động đông máu trong SNK
* Khởi động con đường đông máu nội sinh
Khi vi khuẩn xâm nhập vào tuần hoàn, các độc tố của vi khuẩn nh ư
nội độc tố của vi khuẩn Gram âm (lipopolysaccharide) n ằm trong vách
tế bào của vi khuẩn, hoặc phức hợp lypoteichoic acid peptidoglycan c ủa
vi khuẩn Gram dương, có tác động hoạt hóa trực tiếp yếu tố XII (y ếu t ố


25
Hageman) thành XIIa, từ đó khởi động đường đông máu nội sinh. M ặt

khác nội độc tố của vi khuẩn làm tổn th ương tế bào nội mạc cũng thúc
đẩy quá trình chuyển prekallikrein thành kallikrein, có tác động gián ti ếp
hoạt hóa yếu tố XII thành yếu tố XIIa… khởi động dòng thác đông máu
theo con đường đông máu nội sinh [20],[52].[21]
* Khởi động con đường đông máu ngoại sinh
Đây là đường quan trọng vì nó xảy ra rất nhanh, do việc t ạo ra
thrombin ngắn và trực tiếp hơn đường đông máu nội sinh. Nội độc tố
hoặc ngoại độc tố của vi khuẩn khởi động đường đông máu ngo ại sinh
qua việc bộ lộ yếu tố tổ chức có mặt ngay trên màng tế bào monocyte
hoạt hóa hoặc ở ngay trên các tế bào nội mạc bị tổn th ương.[21],[52]
* Vai trò của các monocyte hoạt hóa trong việc khởi động con đường
đông máu ngoại sinh
Dưới tác động kích hoạt của độc tố vi khuẩn (nội độc tố vi khẩn
Gram âm và ngoại độc tố vi khuẩn Gram dương), tế bào monocyte đ ược
hoạt hóa đã bộc lộ yếu tố tổ chức có ngay trên màng tế bào c ủa mình,
tạo điều kiện thuận lợi cho việc gắn phức hợp prothrombinase vào đó,
thúc đẩy quá trình chuyển prothrombin thành thrombin trong huy ết
tương bệnh nhân.
Qua các đầu tiếp nhận lipopolysaccharide của hệ thống thực bào là
CD14, sau khi đã kết hợp với một glycoprotein bình thường vẫn có trong
huyết tương (LPS bindingprotein), monocyte được hoạt hóa tiết ra m ột
số chất trung gian trong đó có 2 cytokine quan trọng là yếu tố hoại tử u
(TNF) và interleukin-1 (IL-1), từ đó lại hoạt hóa kích thích các yếu tố trung
gian khác như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), bổ thể, hệ thống đông máu
kellikrein-kinin …