Nghiên cứu nồng độ IL 17 trong máu bệnh nhân vảy nến thể đặc biệt và mối liên quan với mức độ bệnh

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vảy nến là bệnh da viêm mạn tính, tiến triển thành từng đợt xen kẽ
những giai đoạn ổn định [1],[2]. Bệnh không gây tử vong nhưng ảnh hưởng
lớn đến hoạt động, thẩm mỹ và chất lượng sống của người bệnh. Bệnh rất
thường gặp ở Việt Nam cũng như trên thế giới. Tỷ lệ bệnh chiếm khoảng 23% dân số [3],[4].
Bệnh vảy nến được mô tả đầu tiên từ thời cổ đại trong y văn của
Hyppocrates. Khi đó, tác giả đã thống kê các tổn thương giống như bệnh vảy
nến ngày nay nhưng được gọi với các tên khác nhau. Năm 1801, Robert
Willan là người đã mô tả những nét đặc trưng của bệnh và đặt tên là
“psoriasis” rút ra từ chữ Hylạp “psora” [1],[4]. Ở Việt Nam, giáo sư Đặng Vũ
Hỷ là người đầu tiên đặt tên cho bệnh là “vảy nến” [5],[6].
Hiện nay, căn nguyên của bệnh chưa được biết rõ. Một số giả thuyết cho
rằng tổn thương vảy nến được hình thành do sự kết hợp của ba yếu tố: di
truyền, miễn dịch và có sự tác động của các yếu tố khởi phát trong môi trường
[7],[8],[9]. Về cơ chế miễn dịch, nhiều tác giả hiện nay cho rằng bệnh vảy nến
là bệnh da viêm có liên quan đến tế bào lympho T ở da đặc biệt là tế bào Th1,
Th17 và Th22 [10],[11]. Đặc biệt trong thời gian gần đây có ý kiến cho rằng
Th17 dưới sự kích thích của IL-23 đã sản xuất ra IL-17, TNF-α, IL-6, IL-22…
đóng vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh của bệnh vảy nến trong đó người
ta nhấn mạnh đến vai trò của IL-17 [12],[13],[14]. Trên thế giới đã có nhiều
nghiên cứu về IL-17trong bệnh vảy nến nhưng kết quả còn chưa có sự thống
nhất giữa các tác giả. Theo các tác giả Orican (2005), Yilman (2012) và
Mychalak Stoma (2013) nồng độ IL-17 tăng cao không có ý nghĩa thống kê ở
bệnh nhân vảy nến nhưng tương quan với mức độ nặng của bệnh [15],[16],


2
[17]. Ngược lại, nghiên cứu của Almakhzangy (2009) cho thấy nồng độ IL-17
tăng cao có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân vảy nến nhưng không liên quan đến

mức độ nặng của bệnh [18]. Takahashi (2012) nghiên cứu trên số lượng bệnh
nhân tương đối lớn đã chỉ ra rằng nồng độ IL-17 tăng cao có ý nghĩa thống kê và
tương quan với mức độ nặng của bệnh [19]. Ở Việt Nam có duy nhất nghiên cứu
của Phan Huy Thục (2015) cũng chỉ ra rằng nồng độ IL-17 tăng cao ở bệnh nhân
vảy nến và liên quan đến mức độ nặng của bệnh [20].Tuy nhiên, phần lớn các
nghiên cứu đánh giá ở vảy nến thể thông thường còn các nghiên cứu trên vảy
nến thể đặc biệt thì rất ít. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng
độ IL-17 trong máu bệnh nhân vảy nến thể đặc biệt và mối liên quan với mức
độ bệnh” với 2 mục tiêu sau:
1. Khảo sát các đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan ở bệnh nhân vảy
nến thể đặc biệt.
2. Đánh giá sự thay đổi của nồng độ IL-17 trong máu bệnh nhân vảy nến
thể đặc biệt và mối liên quan với mức độ bệnh.


3
Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Bệnh vảy nến
1.1.1. Lịch sử bệnh
Bệnh vảy nến đã được biết đến từ lâu. Hipocrate (năm 460-375 trước
công nguyên) miêu tả bệnh vảy nến như là tình trạng da có vảy và đặt tên là
“Lopoi”. Galen (năm 133-140 sau công nguyên) là người đầu tiên dùng thuật
ngữ psoriasis (xuất phát từ psora trong tiếng Hy Lạp là ngứa) [1]. Cuối thể kỷ
18, bệnh vảy nến và bệnh phong được cho là một nhóm. Đến thế kỷ 19, Willan
mô tả những nét đặc trưng của bệnh và bệnh vảy nến được tách khỏi bệnh
phong vào năm 1841 bởi Hebra. Ở Việt Nam, Giáo sư Đặng Vũ Hỷ là người
đầu tiên gọi tên bệnh là vảy nến [5],[6].

1.1.2. Tình hình bệnh vảy nến
Vảy nến là một trong số những bệnh da thường gặp nhất, chiếm 2 đến
3% dân số thế giới [6],[4]. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất của các nước châu Âu
là Đan Mạch (2,9%), ở Mỹ dao động từ 2,2% đến 2,6% và thấp nhất ở châu
Á là 0,4% [4],[2]. Ở Việt Nam, theo Nguyễn Xuân Hiền và cộng sự, vảy nến
chiếm 6,44% bệnh nhân da liễu ở Viện Quân y 108 [6]. Nghiên cứu của Trần
Văn Tiến tại Viện Da liễu Trung ương có 134 bệnh nhân vảy nến nằm điều
trị trong thời gian từ tháng 3/1999 đến 8/2000, chiếm tỷ lệ 12,04% [21].
Tỷ lệ mắc bệnh của 2 giới nam và nữ là tương đương nhau [4],[2].
Bệnh vảy nến có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào [4],[2].


4
1.1.3.Cơ chế bệnh sinh của vảy nến.
Ngày nay người ta nhận thấy rằng vảy nến là một bệnh lý mạn tính. Mặc
dù cơ chế bệnh sinh chưa thật sự rõ ràng nhưng tổn thương vảy nến được hình
thành là do sự kết hợp của yếu tố gen, môi trường và yếu tố miễn dịch.
1.1.3.1. Yếu tố di truyền
a. Yếu tố gen
Gen trong bệnh vảy nến đã được biết đến gần 100 năm nay. Sau nhiều năm,
dựa vào các nghiên cứu rộng rãi trên quần thể, nghiên cứu gia phả, nhiều tác giả
ủng hộ cho giả thuyết vảy nến là bệnh liên quan đến nhiều gen. Gần đây, nhiều
nghiên cứu tập trung vào việc tìm gen đặc hiệu cho bệnh, nhưng chỉ có một số vị
trí gọi là vị trí nhạy cảm với bệnh vảy nến PSORS được khẳng định gồm
PSORS1 (nằm ở vị trí 6p21.3), PSORS2 (17q24-q25), PSORS3 (4q), PSORS4
(1q21.3), PSORS5 (3q21), PSORS6 (19p),PSORS7 (1p), PSORS8 (16q12-q13),
PSORS9 (4q28-q31). Trong đó, PSORS1 nằm ở cánh ngắn của NST số 6, thuộc
nhóm gen mã hoá HLA, PSORS2 được cho là có liên quan đến điều hoà miễn
dịch, còn PSORS4 nằm trong phức hợp biệt hoá thượng bì chứa ít nhất 58 gen
liên quan đến quá trình biệt hoá thượng bì [4].

Người ta ước tính rằng nguy cơ bị bệnh vảy nến ở con cái là 41% nếu cả bố
và mẹ đều bị bệnh, 14% nếu chỉ bố hoặc mẹ bị bệnh, 6% nếu có một người anh
chị/em ruột bị bệnh và 2% nếu không có bố, mẹ, anh, chị, em ruột bị bệnh [4].
Tỷ lệ mắc bệnh vảy nến ở các cặp sinh đôi cùng trứng khác nhau từ 3573% tuỳ thuộc từng nghiên cứu nhưng đều < 100%. Điều này chứng tỏ vai trò
của yếu tố môi trường trong khới phát bệnh. Hiệu quả của phương pháp điều
trị vảy nến bằng tia UV cũng gợi ý rằng tia UV có thể là một yếu tố chính
trong môi trường tương tác với gen gây ra bệnh vảy nến [22].


5
b. Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)
Như chúng ta đã biết, PSORS1 nằm trên đoạn gen mã hoá HLA là một yếu
tố ảnh hưởng mạnh mẽ trong bệnh vảy nến. HLA có nhiều alen liên quan với
bệnh vảy nến như HLA-Cw6, HLA-B13, HLA-B37, HLA-B46, HLA-B57,
HLA-Cw1, HLA-DR7, HLA-DQ9. Trong đó HLA-Cw6 được chứng minh là
yếu tố nguy cơ cao nhất đối với bệnh vảy nến ở người Cap-ca. Người có HLACw6 mắc bệnh vảy nến tăng gấp 9-15 lần người bình thường. Nhưng HLA-Cw6
có sự liên quan khác nhau ở các thể vảy nến týp 1 và týp 2: ở nhóm khới phát
sớm thì 85% có HLA-Cw6, nhưng ở nhóm khởi phát muộn thì tỷ lệ này chỉ có
15% [22],[4].
1.1.3.2. Yếu tố môi trường
Vảy nến được coi là bệnh do sự tương tác giữa yếu tố gen, miễn dịch và
môi trường. Nhiều yếu tố khởi động bệnh đã được các nhà nghiên cứu đã đề
cập như căng thẳng thần kinh (stress), nhiễm khuẩn, chấn thương, khí hậu
thời tiết, thuốc, thức ăn…
Các yếu tố stress đã được khẳng định có liên quan đến sự phát bệnh và
vượng bệnh, bao gồm các stress tâm lực, stress tâm trí và stress xúc cảm. Tỷ
lệ gặp stress ở các bệnh nhân vảy nến từ 35-70% theo từng tác giả.
Các ổ nhiễm khuẩn khu trú, nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp
trên, đặc biệt do liên cầu tan huyết β nhóm A có thể làm khởi phát vảy nến thể
giọt hoặc làm nặng bệnh vảy nến đã có sẵn.

Thương tổn vảy nến có thể xuất hiện tại những nơi có chấn thương
thượng bì (hiện tượng Koebner): vết mổ, vết bỏng, vết cào gãi chà sát.
Tiến triển của bệnh vảy nến có liên quan rõ tới mùa, thời tiết khí hậu.
Phần lớn bệnh nặng về mùa đông, nhẹ về mùa hè (thể mùa đông); nhưng cũng
có những trường hợp ngược lại (thể mùa hè) [23].


6
Một số thuốc có thể khởi phát hoặc làm trầm trọng hơn bệnh vảy nến:
các thuốc chẹn β, lithium, thuốc chống sốt rét, thuốc chống viêm không
steroid... Ngừng đột ngột thuốc corticoid toàn thân cũng làm bệnh xuất hiện
hoặc chuyển sang thể nặng, do đó khuyến cáo không dùng corticoid toàn thân
cho tất cả các thể của bệnh vảy nến.
Vai trò của thức ăn: Gần đây đã chứng minh có sự liên quan giữa bệnh
vảy nến và mức độ tiêu thụ rượu, hút thuốc lá. Nhiều tác giả khuyên bệnh
nhân vảy nến nên ăn nhiều dầu cá, hoa quả, giảm đường, mỡ, muối [24].
1.1.3.3. Yếu tố miễn dịch
Vai trò của cơ chế miễn dịch đang ngày càng được làm sáng tỏ trong cơ
chế bệnh sinh của vảy nến. Sự hình thành tổn thương vảy nến được giải thích
trong các giai đoạn sau:
- Sự hoạt hóa của tế bào trình diện kháng nguyên (APC) mà ở da là tế
bào Langehans.
- Tương tác giữa tế bào trình diện kháng nguyên với tế bào Lympho T ở
da, sau khi hoạt hóa tế bào Lympho T di chuyển vào vùng hạch lân cận.
- Các tế bào Lympho hướng da sẽ di chuyển lại tổ chức da
- Tái hoạt hóa tế bào Lympho T CD4 và CD8 tại trung bì da và sản
xuất các chất hóa học trung gian tế bào như IL2, IL17, IL 6, IL22,
TNF - α…
- Các chất hóa này sẽ kích thích tăng sinh thương bì và hình thành tổn
thương vảy nến

Hiện nay, người ta đề cập đến ba con đường chính trong cơ chế miễn
dịch của vảy nến đó là: con đường hoạt hóa Th1, Th17 và Th22 [8]. Trong đó


7
gần đây người ta cho rằng Th17 và các sản phẩm của nó đóng vai trò chủ đạo
trong cơ chế bệnh sinh của vảy nến [25],[26],[27].

Hình1.1. Cơ chế bệnh sinh của vảy nến
1.1.4. Phân loại vảy nến
Vảy nến là bệnh da mạn tính với biểu hiện lâm sàng rất đa dạng với
nhiều hình thái khác nhau. Trong đó, người ta chia làm 2 nhóm lớn đó là:
nhóm vảy nến thông thường và nhóm vảy nến thể đặc biệt. Nhóm vảy nến thể
đặc biệt gồm có: vảy nến thể mủ và đỏ da toàn thân do vảy nến [3],[4],[2].
Trước đây, vảy nến thể khớp được xếp vào một thể đặc biệt của vảy nến.
Ngày nay, người ta cho rằng viêm khớp là một biểu hiện của bệnh vảy nến và
có thể gặp ở tất cả các thể. Mỗi thể của vảy nến có những đặc điểm lâm sàng
và cận lâm sàng đặc trưng.
1.1.5. Đặc điểm lâm sàng của bện nhân vảy nến thể đặc biệt.
1.1.5.1. Vảy nến thể mủ
VNTM là thể đặc biệt của bệnh vảy nến. Tổn thương cơ bản là các mụn
mủ nông, đỉnh phẳng trên nền dát đỏ. Theo phân loại của Baker VNTM được
chia làm 2 nhóm lớn là [2]:


8
• VNTM khu trú:
- Viêm da đầu chi liên tục của Hallopeau
- VNTM lòng bàn tay, bàn chân
• VNTM toàn thân:

-

VNTM toàn thân cấp tính của Von Zumbusch

- VNTM ở thời kỳ mang thai.
- VNTM bùng phát
- VNTM dạng vòng
a. Vảy nến thể mủ khu trú:
• Viêm da đầu chi liên tục của Hallopeau
Viêm da đầu chi liên tục của Hallopeau là bệnh lý mạn tính, hay tái phát,
khu trú ở đầu ngón tay ngón chân. Tổn thương cơ bản là các mụn mủ như đầu
đinh ghim, trên nền da đỏ, dần dần khô bong vảy và có thể để lại vết teo da. Tổn
thương thường khu trú ở đốt xa của ngón tay, ngón chân. Nếu tổn thương ở
giường móng có thể gây loạn dưỡng móng, teo móng và mất móng [2].
• Vảy nến thể mủ lòng bàn tay, bàn chân
Vảy nến thể mủ lòng bàn tay, bàn chân là thể khu trú của vảy nến thể
mủ ở lòng bàn tay, bàn chân. Tổn thương cơ bản cũng là các mụn mủ trên nền
da đỏ sau đó tổn thương khô sẫm màu có thể dày sừng. tổn thương tiến triển
thành đợt [4].
b. Vảy nến thể mủ toàn thân.
• VNTM toàn thân cấp tính của Von Zumbusch
- Khởi phát:


9
Có thể thấy dấu hiệu sốt nhẹ kéo dài một ngày hoặc lâu hơn trước khi
có thay đổi rõ ràng trên da hoặc thấy đau rát ở vùng da sắp xuất hiện thương
tổn [2].
- Tổn thương cơ bản:
Dát đỏ xuất hiện đột ngột tiến triển nhanh trong vòng 1 ngày, da trở nên

đỏ rực như bỏng lửa. Thương tổn lan tỏa nhanh thành đám rộng có thể tiến
triển tới đỏ da toàn thân nhưng mặt và lòng bàn tay, lòng bàn chân thường
không bị. Trong vòng vài giờ sau, trên nền dát đỏ xuất hiện các mụn mủ nông,
nhỏ li ti, đỉnh phẳng. Các mụn mủ có thể mọc ở trung tâm hoặc ở viền của dát
đỏ. Mụn mủ đơn độc hoặc sắp xếp theo dạng herpes, dạng vòng cung, dạng
đồng tiền. Có khi nhiều mụn mủ tập trung lại thành hồ mủ lớn [2].
Vài ngày sau, mụn mủ khô bong vảy da trắng mỏng. Quá trình bong vảy có
thể kéo dài một đến vài tuần sau đó da nhạt màu dần và trở về bình thường.
Kèm theo các tổn thương trên da bệnh nhân có thể có sốt, đau đầu và
nổi hạch. Khi các mụn mủ thuyên giảm thì các triệu chứng này cũng giảm đi.
Các đợt tổn thương có thể cách nhau vài ngày hoặc vài tuần. Nếu
không được điều trị cẩn thận, bệnh nhân có thể tử vong vì rối loạn điện giải
hoặc sốc giảm thể tích.
• VNTM ở phụ nữ có thai.
• VNTM bùng phát.
• Đây là thể vảy nến thể mủ xuất hiện ở phụ nữ có thai mà thường
xuất hiện ở ba tháng cuối của thai kỳ [4]. Tổn thương cơ bản
cũng là các mụn mủ tập trung trên nền da đỏ, tiến triển từng đợt.
Bệnh nhân thường kèm theo hạ calci máu [28],[29].


10
Đây là thể vảy nến thể mủ mà xuất hiện đột ngột, không có tiền sử bị
vảy nến trước đó. Tổn thương cơ bản cũng là các mụn mủ nông trên nền dát
đỏ. Thể này ít có các triêu chứng toàn thân và ít tái phát. Thể này rất dễ nhầm
với dị ứng thuốc thể phát ban mụn mủ cấp tính [4].
• VNTM dạng vòng
Đây là một thể hiếm gặp của vảy nến thể mủ toàn thân. Tổn thương cơ
bản là các mụn mủ nông tập trung ở rìa của các dát đỏ hình vòng hoặc hình đa
cung. Các tổn thương có xu hướng lan ra xung quanh như hồng ban nhẫn ly

tâm và ở giữa có xu hướng lành [4].
1.1.5.2. Đỏ da toàn thân do vảy nến
Thể này thường là biến chứng của VNTM, do hậu quả của việc sử dụng
thuốc không hợp lý, đặc biệt là corticoid đường toàn thân, nhưng đôi khi lại là
tiến triển tự nhiên từ một vảy nến thể thông thường, hoặc cũng có thể là biểu
hiện đầu tiên của bệnh. Bệnh nhân được chẩn đoán là thể đỏ da toàn thân khi
diện tích da bị tổn thương lớn hơn 90% [4].
Biểu hiện: da toàn thân đỏ tươi, phù nề, căng bóng, có khi tiết ít dịch. Triệu
chứng toàn thân: bệnh nhân sốt cao, rét run, rối loạn tiêu hoá, suy kiệt dần có
thể tử vong do một bệnh nhiễm khuẩn nào đó [2].
1.1.5.3. Các tổn thương kèm theo tổn thương da ở bệnh nhân vảy nến
a. Tổn thương móng
Có khoảng 30% - 40% bệnh nhân vẩy nến bị tổn thương móng tay,
móng chân [4],[2]. Tổn thương móng có thể xuất hiện đơn độc hoặc kèm theo
các tổn thương ở trên da. Các tổn thương móng trong vảy nến bao gồm:
- Tổn thương của đĩa móng: rỗ móng; móng dày, mủn; móng có đường
vân ngang; liềm móng đỏ.
- Tổn thương của giường móng: tách móng, dày sừng dưới móng, dấu
hiệu giọt dầu, xuất huyết.


11
- Tổn thương quanh móng: viêm quanh móng.
b. Tổn thương khớp
Tỷ lệ khớp bị thương tổn trong vẩy nến tùy từng thể. Thể nhẹ, thương
tổn da khu trú, chỉ có khoảng 2% bệnh nhân có biểu hiện khớp. Trong khi đó
ở thể nặng, dai dẳng có đến 20% bệnh nhân có thương tổn khớp. Biểu hiện
hay gặp nhất là viêm khớp mạn tính, biến dạng khớp, cứng khớp, lệch khớp,
bệnh nhân cử động đi lại rất khó khăn … Một số bệnh nhân thương tổn da ít
nhưng biểu hiện ở khớp rất nặng, đặc biệt là khớp gối và cột sống [2],[4].

c. Tổn thương niêm mạc
Tổn thương niêm mạc trong vảy nến thì khá là hiếm gặp. Trong đó vị trí
niêm mạc hay gặp tổn thương nhất là niêm mạc qui đầu. Bên cạnh đó có thể
gặp tổn thương lưỡi với hình ảnh viêm lưỡi hình bản đồ hoặc là viêm lưỡi phì
đại bong vảy. Ngoài ra có thể gặp tổn thương ở niêm mạc mắt bao gồm: viêm
kết mạc, viêm giác mạc hoặc viêm mí mắt [2],[4].
d. Tổn thương các cơ quan khác
Ngày nay vảy nến được xem như là một bệnh lý toàn thân với biểu hiện
đa cơ quan. Người ta nhận thấy rằng có một số bệnh lý và tình trạng rối loạn
có tỷ lệ xuất hiện tăng cao ở vảy nến. Trong đó, người ta nhấn mạnh đến xơ
vữa động mạch, tăng mỡ máu, tăng đường máu, tăng acid uric máu…[30]. Do
đó cần có cái nhìn tổng quát hơn trong thăm khám lâm sàng và điều trị bệnh
nhân vảy nến để nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.


12
1.1.5.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân vảy nến thể đặc biệt.
Trong vảy nến thể đặc biệt, hầu hết các xét nghiệm cận lâm sàng đều
trong giới hạn bình thường trừ hai thể nặng là vảy nến thể mủ toàn thân và đỏ
da toàn thân do vảy nến. Những bất thường về cận lâm sàng có thể gặp trong
hai thể này là:
a. Công thức máu
Nhìn chung là bình thường, tuy nhiên có thể tăng bạch cầu đặc biệt bạch
cầu ĐNTT
b. Sinh hóa máu
• Ở bệnh nhân vảy nến thể giọt có thể có tăng ASLO trong những
trường hợp nhiễm liên cầu trước đó.
• Các trường hợp vảy nến khởi phát đột ngột thường liên quan đến
HIV. Do đó cần xét nghiệm HIV cho những trường hợp này.
• Có khoảng 50% bệnh nhân vảy nến có biểu hiện tăng acid uric

máu. Sự tăng nồng độ acid uric trong máu thường gặp ở những
bệnh nhân có tổn thương lan tỏa và tăng nguy cơ tổn thương
khớp ở những bệnh nhân này.
• Giảm protein và albumin máu, rối loạn điện giải thường gặp ở
bệnh nhân vảy nến thể mủ và ĐDTT vảy nến còn trong vảy nến
thể thông thường ít gặp [31],[32],[33].
• Thường gặp giảm canxi máu ở bệnh nhân vảy nến thể mủ, trong
đó thường chỉ giảm canxi đơn thuần ngoài tế bào, canxi ion vẫn
bình thường và BN không biểu hiện thiếu canxi trên lâm sàng
[34],[35].


13
• Hiện tượng tăng đường máu, tăng triglycerid, tăng cholesterol,
hạ HDL gặp phổ biến ở bệnh nhân vảy nến. Đặc biệt ở những
bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì và hay gặp ở những bệnh nhân
trên 50 tuổi.
e. Xét nghiệm vi khuẩn
• Trong vảy nến thể giọt thường nuôi cấy có liên cầu nhóm A tan
huyết kiểu β ở vùng hầu họng.
• Nuôi cấy vi khuẩn tại tổn thương mụn mủ trong vảy nến thể mủ
thường âm tính.
f. Đặc điểm mô bệnh học
Những thay đổi trên mô bệnh học của bệnh vảy nến khá đặc trưng với
sự thay đổi ở cả thượng bì và trung bì.
• Những thay đổi ở lớp thượng bì bao gồm: á sừng, dày sừng, lớp hạt
mỏng, phía trên nhú bì mỏng, vi áp xe Munro, mụn mủ Kogoj, quá sản
lớp gai dạng dùi trống.
• Những thay đổi ở trung bì bao gồm: giãn mạch nhú bì và thâm nhiễm
bạch cầu lympho.

1.1.6. Tiến triển của bệnh
Bệnh thường tiến triển mạn tính, xen kẽ giữa các đợt bùng phát (thời
gian từ vài tuần đến vài tháng hoặc dai dẳng nhiều tháng, nhiều năm) là giai
đoạn ổn định bệnh. Tần số tái phát rất thay đổi. Sự lui bệnh có thể do tự nhiên
hoặc do điều trị phù hợp.
Cách phân giai đoạn bệnh:
- Giai đoạn không hoạt động: thời kỳ lui bệnh (tổn thương sạch hoàn
toàn, từng phần hoặc đang thu nhỏ diện tích) hoặc thời kỳ ổn định


14
(các tổn thương ban đỏ có vảy tồn tại như nó đã có nhiều tháng trước).
- Giai đoạn hoạt động (giai đoạn tiến triển): có sự mở rộng chu vi
tổn thương hoặc xuất hiện tổn thương mới.
1.1.7. Điều trị vảy nến
Vảy nến là một bệnh da mạn tính, diễn biến tái phát nhiều đợt xen giữa
những thời kỳ ổn định bệnh. Ngay cả khi bệnh ổn định vẫn có những tổn
thương vảy nến ở một vài vị trí trên cơ thể. Một phương pháp điều trị được coi
là tối ưu khi đạt những yêu cầu sau [4]:
- Thời gian điều trị ngắn, thời gian bệnh ổn định dài.
- An toàn.
- Bệnh nhân chấp nhận được.
Có nhiều phương pháp điều trị vảy nến. Trong đó được chia làm hai
nhóm chính là điều trị tại chỗ và điều trị toàn thân. Điều trị tại chỗ gồm:
corticoid, salicycic, chế phẩm nhựa đường, diathranol, calcipotriol, retionid và
tacrolimus. Điều trị toàn thân gồm: methotrexat, vitamin A acid, cyclosporine,
chế phẩm sinh học và liệu pháp ánh sáng. Căn cứ thể lâm sàng và mức độ tổn
thương, chúng ta lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.
Đối với vảy nến thể thông thường, nếu bệnh ở mức độ nhẹ tức là chỉ số
PASI < 10, BSA < 10 và điểm chất lượng cuộc sống < 10 thì chỉ cần điều trị

tại chỗ. Ngược lại, nếu bệnh ở mức độ vừa và nặng phải điều trị kết hợp các
phương pháp đường toàn thân. Điều trị vảy nến thể thông thường được coi là
có hiệu quả khi PASI giảm 50% (PASI50) so với trước điều trị, tổn thương
vảy nến được coi là sạch khi PASI giảm 75% (PASI75) [21].
Đối với vảy nến thể mủ thì bắt buộc phải điều trị kết hợp cả tại chỗ và
toàn thân. Riêng đối với vảy nến thể mủ toàn thân cần phải chú trọng các biện
pháp điều trị hỗ trợ nhằm chống rối loạn nước điện giải, điều chỉnh thân


15
nhiệt…Thuốc được ưu tiên sử dụng cho điều trị đường toàn thân ở vảy nến thể
mủ là vitamin A acid.
Tương tự như vảy nến thể mủ, đỏ da toàn thân vảy nến cũng bắt buộc kết
hợp điều trị tai chỗ và điều trị toàn thân. Bên cạnh đó, chúng ta cần chú trọng
các biện pháp điều trị hỗ trợ nhằm chống rối loạn nước điện giải, bồi phụ
albumin máu, và hạ thân nhiệt.
Đối với tổn thương vảy nến ở da đầu, điều trị bằng dầu gội từ chế phẩm
than đá, ưu tiên các thuốc bôi dạng dung dịch và điều trị PUVA. Còn tổn
thương móng có thể điều trị bằng corticoid bôi hoặc tiêm tại chỗ ngoài ra có
thể dùng PUVA uống. Với các bệnh nhân có tổn thương khớp, bên cạnh các
thuốc điều trị vảy nến cần phối hợp thêm các thuốc chống viêm giảm đau cho
bệnh nhân, ưu tiên các thuốc giảm đau chống viêm không steroid.
1.2. Interleukin 17
IL-17 còn được gọi là IL-17A là một thành viên trong gia đình
interleukin gồm có 6 thành viên: IL-17A (IL-17/CTLA-8), IL-17B
(CX1/NERF), IL-17C (CX2), IL-17D (IL-27), IL-17E (IL-25) và IL-17F
(ML-1). Các thành viên trong gia đình IL-17 có cấu trúc protein tương tự
nhau và không giống với bất cứ cytokine nào khác gồm 4 chuỗi polypeptide
được liên kết với nhau bởi cầu nối disulfide tạo nên không gian ba chiều bền
vững. IL-17 hoạt động bằng cách gắn lên các receptor có ở mô đích. Có 5 loại

receptor cho gia đình IL-17 đó là IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD và
IL-17RE. Về mặt chức năng, người ta nhận thấy rằng IL-17A và IL-17F có
nhiều nét tương đồng, và cũng là 2 interleukin trong gia đình IL-17 được
nghiên cứu nhiều nhất [14],[36],[37]. Trong khi đó các nghiên cứu về vai trò
của IL-17B, IL-17C và IL-17E còn rất hạn chế.


16

Hình 1.2: Mô hình cấu trúc IL-17A
1.2.1. Cấu tạo của IL-17
IL-17A là một protein homodimer có 155 aa, trọng lượng phân tử 35
kDa, mỗi tiểu đơn vị nặng 15-22 kDa [38]. Người ta xác định được IL-17F có
2 đồng phân 1 và 2 có cấu tạo giống với IL-17A nhất (55% và 40% aa chung),
tiếp đến IL-17B (29%), IL-17C (23%) và cuối cùng là IL-17E (17%). IL-17
của chuột khác với IL-17 của người từ 62-88% aa [39],[40], [41].
1.2.2. Nguồn gốc của IL-17
Dưới sự kích thích của IL-23 trong ống nghiệm, cả Th17 và Tc17 đều sản
xuất IL-17. Người ta cũng nhận thấy, phần lớn các tế bào Tαβ và một nhóm
nhỏ Tγδ ở trung bì cũng sản xuất ra IL-17 [42],[43],[44]. Có khoảng 30% tế
bào CD3 (+) ở trung bì của tổn thương vảy nến là tế bào Tγδ và cao hơn ở da
lành. Khi được kích thích trong ống nghiệm các tế bào Tγδ sản xuất IL-17 gấp
nhiều lần so với tế bào Tαβ. Ngoài ra, có ý kiến cho rằng BCĐTT và tế bào
mast lại là nguồn chính sản xuất ra IL-17 [45],[46],[47].
1.2.3. Receptor của IL-17
Để thực hiện được chức năng, IL-17 gắn với cả IL-17RA và IL-17RC có
ở bề mặt tế bào đích. Sự vắng mặt của một trong hai thụ thể này khiến sự dẫn


17

truyền không hiệu quả. IL-17RA có mặt trong nhiều mô: tế bào nội mô mạch
máu, tế bào T ngoại vi, dòng tế bào B, nguyên bào sợi, phổi, và tế bào mô đệm
tủy. IL-17RC có nhiều ở tuyến tiền liệt, sụn, thận, gan, tim và cơ [36],[39].
1.2.4. Vai trò của IL-17
IL-17 là một chất tiền viêm liên quan đến các phản ứng dị ứng, trung
gian quá trình viêm và tham gia vào phản ứng quá mẫn chậm. IL-17 kích tích
tăng sản xuất nhiều cytokine khác (IL- 6, G-CSF, GM-CS, IL- 1β, TGF- β,
TNF- α), chemokine (bao gồm IL -8, GRO - α, và MCP- 1), và prostaglandin
( PGE2) từ nguyên bào sợi, tế bào nội mô, tế bào biểu mô, tế bào sừng, và đại
thực bào. Hậu quả thu hút bạch cầu đơn nhân và BCĐNTT gây ra phản ứng
viêm và phá hủy tổ chức. Do đó IL-17 có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh
sinh của các bệnh viêm dị ứng đặc biệt là hen phế quản và các bệnh lý viêm
mạn tính như: viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, xơ cứng bì hệ
thống, vảy nến…[45],[46].
1.2.5. Vai trò của IL-17 trong bệnh vảy nến
1.2.5.1. Tác động của IL-17 lên tế bào sừng
- IL-17 làm bộc lộ chemokin CCL20 của tế bào sừng, CCL20 này làm cầu
nối cho CCR6. Do đó, IL-17 trực tiếp thu hút tế bào tua gai và tế bào Th17 đến
da [48],[49],[50].
- IL-17 điều hòa việc bộc lộ sản xuất các chemokin của các tế bào sừng
bao gồm CXXL1, CXCL3, CXCL5, và CXCL6, các yếu tố hoạt hóa receptor
của chemokin CXCR2, CXCL2 và CXCR1. Do đó thu hút bạch cầu ĐNTT
[51],[52].
- IL-17 gây nên sự bộc lộ chuỗi peptid từ tế bào sừng, đáng chú ý là βdenfensin 2, S100A7, S100A8 và S100A9, những yếu tố này góp phần kích
thích phản ứng tiền viêm. IL-17 cũng kích thích sản xuất cytokin-36 từ tế bào
sừng (trước đây gọi là IL-1F6, IL-1F8 và IL-1F9), cytokin này có vai trò hiệp


18
đồng với IL-17 để làm gia tăng sản xuất chuỗi peptid kháng khuẩn là CXCL8,

IL6 và TNF-α [53].
- IL-17 làm giảm sản bộc lộ filagrin từ tế bào sừng cũng như các gen liên
quan tới sự bám dính của tế bào sừng. Điều này cho thấy, IL-17 góp phần làm
gián đoạn hàng rào bảo vệ da trong các bệnh da viêm [53],[51].
1.2.5.2. Tác động lên các tế bào khác
Ngoài tế bào sừng, IL-17 còn có ảnh hưởng tới các tế bào khác là mDC,
đại thực bào, nguyên bào sợi, và tế bào nội mô, dẫn tới việc sản xuất các
cytokin và các chemokin là những yếu tố làm tăng phản ứng viêm đặc hiệu
trong vảy nến. Đáng chú ý, IL-17 còn kích thích nguyên bào sợi và mDCs tăng
sản xuất IL-6, là yếu tố quan trọng trong quá trình biệt hóa từ tế bào T thành
phenotyp Th17. IL-17 cũng kích thích tế bào mCDs và đại thực bào sản xuất
TNF- và IL-1 [51].
1.2.5.3. Ảnh hưởng hệ thống
Nồng độ IL-17 trong máu bệnh nhân vảy nến cao hơn đáng kể so với
trong máu người khỏe mạnh. Điều này có thể giải thích những biểu hiện của
bệnh viêm hệ thống ở bệnh nhân vảy nến. IL-17 cũng được cho là yếu tố
trung gian quan trọng trong viêm mạch máu mãn tính của bệnh xơ vữa động
mạch, góp phần làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch ở bệnh nhân vảy
nến. Tuy nhiên, vai trò chính xác của IL-17 trong xơ vữa động mạch còn
nhiều tranh cãi [51].


19

Hình 1.3: Sơ đồ mô tả cơ chế tác dụng của IL-17
1.2.6. Một số nghiên cứu về IL-17
Năm 2005 tác giả Ozer Arican và cộng sự đã nghiên cứu trên 30 bệnh
nhân vảy nến và 30 người khỏe mạnh đã cho thấy nồng độ IL-17 tăng không
có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân vảy nến tuy nhiên lại liên quan đến mức độ
nặng của bệnh [15].

Năm 2009 tác giả Almakhzangy và cộng sự nghiên cứu trên 30 bệnh
nhân vảy nến thể mảng và 30 người khỏe mạnh ở Ai Cập đã cho thấy nồng độ
IL-17 tăng cao có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân vảy nến tuy nhiên lại
không liên quan đến mức độ nặng của bệnh [18].
Năm 2010 với nghiên cứu có cỡ mẫu lớn trên 122 bệnh nhân vảy nến và
78 người khỏe mạnh ở Nhật Bản của Takahashi và cộng sự đã chỉ ra rằng
nồng độ IL17 tăng cao có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân vảy nến đồng


20
thời có liên quan đến mức độ nặng của bệnh [19].
Năm 2010 tác giả Yan và cộng sự đã nghiên cứu và chỉ ra rằng nồng độ
IL17 tăng cao có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân vảy nến thể giọt so với các thể
khác, tuy nhiên ông nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân tương đối ít với cỡ
mẫu 24 [54].
Năm 2012 tác giả Yilmaz và cộng sự đã nghiên cứu trên 70 bệnh nhân
vảy nến và 50 người khỏe mạnh ở Thổ Nhĩ Kỳ đã cho thấy nồng độ IL17 cao
hơn ở nhóm bệnh nhân vảy nến tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống
kê. Tuy nhiên ông và cộng sự phát hiện thấy nồng độ IL-17 tăng cao có ý
nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân vảy nến thể mủ. Hơn nữa nồng dộ IL-17 có
liên quan đến chỉ số PASI [16].
Năm 2013 tác giả Anna Mychalak Stoma cùng cộng sự nghiên cứu trên
60 bệnh nhân vảy nến và 30 người khỏe mạnh ở Ba Lan cũng chỉ ra rằng
nồng độ IL-17 tăng cao nhưng không có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân vảy
nến. Tuy nhiên nồng độ IL-17 có liên quan đến mức độ nặng của bệnh [17].
Năm 2015 tác giả Phan Huy Thục nghiên cứu trên 72 bệnh nhân vảy nến
thể thông thường và 44 người khỏe mạnh đã chỉ ra rằng nồng độ IL-17 tăng
cao có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân vảy nến và có liên quan đến mức
độ nặng của bệnh [20].

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU


21

2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Tất cả bệnh nhân vảy nến thể đặc biệt bao gồm: đỏ da toàn thân do vảy
nến và vảy nến thể mủ toàn thân (không lấy các bệnh nhân vảy nến thể mủ
khu trú), mới chẩn đoán chưa được điều trị gì hoặc đã ngừng điều trị các
thuốc đường toàn thân ≥ 1 tháng, đến khám tại Bệnh viện Da liễu Trung ương
từ tháng 10/2014 đến tháng 9/2015.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:
• Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
• Bệnh nhân bị các bệnh mãn tính như: hen phế quản, viêm khớp
dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm đại tràng mạn tính, xơ
vữa động mạch, bệnh lý gan thận, bệnh lý tự miễn.
• Bệnh nhân đang mắc các bệnh cấp tính như viêm mủ trên da, viêm
họng cấp, viêm kết mạc…
• Bệnh nhân đang dùng các thuốc đường toàn thân hoặc mới dừng
các thuốc này trong vòng 1 tháng.
• Vảy nến thể mủ khu trú.
2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm chứng
Lựa chọn nhóm chứng là những người khỏe mạnh không mắc bất cứ
bệnh lý nào toàn thân cũng như ngoài da.
2.2. Địa điểm nghiên cứu
Bệnh viện Da liễu Trung ương.
2.3. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 10/2014- 9/2015

22
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
Mô tả cắt ngang.
2.4.2. Cỡ mẫu
Sử dụng công thức tính cỡ mẫu cho ước tính một giá trị trung bình trong
quần thể:

n=Z

2
( 1− α/2 )

S2
( Xε ) 2

Trong đó:
Z(1-α/2): Hệ số giới hạn tin cậy, chọn α =0,05; tra bảng ta có Z(1-α/2) = 1,96
S: Độ lệch chuẩn
X: Giá trị trung bình từ nghiên cứu trước hoặc nghiên cứu thử.
ε: Mức sai lệch tương đối giữa tham số mẫu và tham số quần thể.
- Đối với vảy nến thể mủ toàn thân chúng tôi chọn X = 14,9; S = 10,6
theo nghiên cứu của Yilmaz và cộng sự năm 2012 [16]; chọn ε = 0,3. Thay số
vào ta được n =21,6. Chúng tôi chọn n = 30.
- Đối với đỏ da toàn thân do vảy nến do chưa có nghiên cứu nào trước
đây nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu thăm dò trên đối tượng 8 bệnh nhân
được kết quả X = 5,21; S = 2,60, chọn ε = 0,3. Thay số vào công thức được n
= 10,6. Chúng tôi chọn n = 30.

- Đối với nhóm chứng người khỏe mạnh chúng tôi chọn X = 4,4; S = 4,1
theo nghiên cứu của Yilmaz và cộng sự năm 2012 [16]; chọn ε = 0,3. Thay số
được n = 27,2. Chúng tôi chọn n = 30.
2.4.3. Tiến hành nghiên cứu
2.4.3.1. Khám và lập hồ sơ bệnh án cho nhóm bệnh nhân


23
Bệnh nhân được hỏi bệnh và khám bệnh dựa vào các chỉ tiêu sau:
- Tên.
- Tuổi.
- Giới.
- Nghề nghiệp.
- Thời gian bị bệnh.
- Triệu chứng đầu tiên.
- Mùa bị bệnh nặng nhất trong năm.
- Nhiệt độ
- Đánh giá triệu chứng ngứa.
- Đánh giá triệu chứng đau.
- Hỏi về tiền sử dùng thuốc và điều trị trước đây: loại thuốc, thời gian
dùng, liều lượng.
- Đánh giá thể vảy nến.
- Đánh giá tổn thương khớp.
- Đánh giá tổn thương móng.
- Đánh giá tổn thương niêm mạc.
- Xét nghiệm cận lâm sàng:
• Công thức máu.
• Máu lắng.
• Sinh hóa máu: acid uric, glucose , protein, albumin, cholesterol,
trylicerid, LDL, HDL.

• Riêng vảy nến thể mủ làm thêm: calci, calci ion
- Đánh giá mức độ nặng của bệnh ở bệnh nhân vảy nến thể mủ
• Diện tích da bị bệnh (BSA).


24
Phân loại mức độ nặng nhẹ:
< 10 %: nhẹ
10-30 %: vừa
>30%: nặng
• Đánh giá mức độ nặng của tổn thương da
có
Dát đỏ
Mụn mủ
Hồ mủ
Ban ở niêm mạc

1
1

Hâu như

Khoảng 50%

Một phần diện

toàn thân
3
3
-

diện tích cơ thể
2
2
-

tích cơ thể
1
1
-

Không
0
0
0
0

Phân loại mức độ nặng nhẹ:
1-2 điểm: nhẹ
3-5 điểm: vừa
6-8 điểm: nặng
•

Đánh giá mức độ nặng của bệnh:

3 điểm
Triệu chứng da
6–8
0
Sốt ( C)

≥ 39
Bạch cầu
≥ 15,000
Máu lắng
≥ 60
Calci (mmol/l)
Mức độ nhẹ: 0-2 điểm

2 điểm
3–5
38 – 39
10,000 – 14,999
30 – 59
≤ 2,05

1 điểm
0-2
< 38
< 10,000
< 30
> 2,05

Mức độ vừa: 3-6 điểm
Mức độ nặng: 7-10 điểm
2.4.3.2. Tiến hành lưu mẫu huyết thanh
Cả nhóm bệnh nhân và nhóm chứng đều được lấy máu tĩnh mạch vào


25
buổi sáng khi bệnh nhân chưa ăn gì. Sau đó mẫu máu được quay li tâm để

tách huyết thanh. Huyết thanh được bảo quản ở tủ lạnh với nhiệt độ - 80 0C
cho đến khi tiến hành định lượng nồng độ IL-17.
2.4.3.3. Tiến hành định lượng nồng độ IL17 trong máu.
- Phương pháp định lượng ELISA.
- Bộ kit làm xét nghiệm của hãng Abcam, từ nước Mỹ, xác định được IL17.
- Cơ chế của phản ứng:
• Đây là phản ứng ELISA Sandwich.
• Cơ chế dự trên sự kết hợp của phản ứng kháng nguyên kháng thể ,
trong các kháng thể có kháng thể gắn enzym. Khi có phản ứng xảy
ra giữa kháng nguyên và kháng thể enzym được giải phóng biến
đổi cơ chất thành chất tạo màu.
• Kháng thể 0 kháng kháng nguyên cần xác định được gắn cố định
vào đáy giếng.
• Khi nhỏ mẫu xét nghiệm vào, ủ ở nhiệt độ phòng để kháng nguyên
sẽ gắn với kháng thể 0.
• Rửa từng giếng, sau đó nhỏ dung dịch chứa kháng thể 1 kháng
kháng nguyên vào giếng. Ủ ở nhiệt độ phòng để kháng thể này sẽ
gắn với kháng nguyên ở vị trí khác.
• Hút rửa từng giếng, sau đó nhỏ dung dịch chứa kháng thể 2, đây là
kháng thể kháng lại kháng thể 1 và có gắn enzym. Khi kháng
nguyên kết hợp kháng thể enzym sẽ được gải phóng.
• Hút từng giếng, nhỏ thêm dung dịch cơ chất vào, enzym sẽ biến đổi
cơ chất làm cho dung dịch có màu.
• Dùng máy đo quang phổ để xác định lượng cơ chất bị biến đổi qua