ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ vú tái PHÁT DI căn BẰNG PHÁC đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VIẾT BÌNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG
PHÁC ĐỒ PACLITAXEL - CARBOPLATIN
Chuyên ngành: UNG THƯ
Mã số: 60.72.23

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS TRẦN VĂN THUẤN

HÀ NỘI - 2013


Lời cảm ơn
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
PGS.TS. Trần Văn Thuấn, Phó Giám đốc, Viện trưởng Viện Nghiên cứu Phòng
chống Ung thư, Trưởng Khoa Nội 2 Bệnh viện K, người thầy đã hết lòng giúp
đỡ, dìu dắt và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu - Phó
Giám đốc Bệnh viện K, Trưởng Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội,
PGS.TS. Nguyễn Đại Bình - Phó Giám đốc, Trưởng Khoa Ngoại cơ sở Tam Hiệp
Bệnh viện K, TS. Lê Văn Quảng - Phó Trưởng Bộ môn Ung thư và các thầy, cô giáo

Bộ môn Ung thư Trường đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ, truyền thụ các kiến
thức và kinh nghiệm quý báu cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng uỷ - Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học trường Đại học Y Hà Nội, Đảng uỷ - Ban Giám đốc Bệnh viện Hữu nghị Đa
khoa Nghệ An đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sỹ, điều dưỡng viên Khoa Nội 2 - Bệnh
viện K đã tạo nhiều điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, làm
việc và thực hiện nghiên cứu tại Khoa.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới công lao sinh thành, dưỡng dục của Cha, Mẹ,
sự động viên giúp đỡ của các anh, chị, em và người thân trong gia đình. Tôi xin gửi
tất cả tình yêu thương và lòng biết ơn tới vợ và con gái, những người luôn sát cánh
bên tôi, động viên, chia sẻ, gánh vác các công việc gia đình giúp tôi yên tâm học
tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Xin trân trọng cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ
tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin gửi lòng biết ơn chân thành của mình tới những người bệnh đã
đồng ý và giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu này.

Nguyễn Viết Bình


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính
tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả được nêu trong luận văn này là trung thực
và chưa được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác.
Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2013
Tác giả

Nguyễn Viết Bình


CÁC TỪ VIẾT TẮT
BN

Bệnh nhân

CB

Cùng bên

CS

Cộng sự

ĐB

Đối bên

ĐMH

Độ Mô Học

HMMD

Hóa mô miễn dịch

KTĐD

Kháng thể đơn dòng

MBH

Mô bệnh học

NT

Nội tiết

TĐ

Thượng đòn

TDD

Tiêm dưới da

TPDC

Tái phát di căn

TTNT

Thụ thể nội tiết

UTBM

Ung thư biểu mô

UTV

Ung thư vú

AIs

Aromatase Inhibitors

Các chất ức chế men Aromatase

AJCC

American Joint Committee on
Cancer

Ủy ban Liên hợp Ung thư Mỹ

Carbo

Carboplatin

Thuốc Carboplatin

CT

Computed Tomography

Chụp cắt lớp vi tính

EGFR

Epidermal Growth Factor
Receptor

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

ER

Estrogen Receptor

Thụ thể estrogen

ESMO

European Society for Medical
Oncology

Hội Nội khoa Ung thư Châu Âu

GnRH

Gonadotropin-releasing Hormone

Hóc môn bài tiết Gonadotropin

HER2

Human Epidermal Growth Factor
Receptor 2

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2


LHRH

Luteinizing Hormone-releasing
Hormone

Hóc môn bài tiết LH

MRI

Magnetic Resonance Imaging

Chụp cộng hưởng từ

NCCN

National Comprehensive Cancer
Network

Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ

NPI

Nottingham Prognostic Index

Chỉ số tiên lượng Nottingham

Parli

Paclitacxel

Thuốc Paclitaxel

PET/CT

Positron Emission Tomography/
Computerized Tomography

Kỹ thuật ghi hình bằng máy PET kết
hợp với CT

PR

Progesteron Receptor

Thụ thể progesteron

RECIST

Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trên
các khối u đặc

SERM

Selective Estrogen Receptor

Modulators

Các chất điều chỉnh chọn lọc trên
thụ thể Estrogen

SPECT

Single Photon Emission Computed Chụp cắt lớp vi tính đơn photon
Tomography

SPF

S phase fraction

Tỷ lệ pha S

TNM

Tumor, Node and Metastasis

Hệ thống phân chia giai đoạn trong
ung thư theo Khối u, Hạch vùng và
Di căn

UICC

Union for International Cancer
Control

Hiệp Hội Phòng chống Ung thư

Quốc tế

VEGFR

Vascular Epithelial Growth Factor
Receptor

Thụ thể yếu tổ phát triển biểu mô
mạch máu

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...........................................................3
1.1. Dịch tễ học ............................................................................................3
1.2. Sinh lý tuyến vú ....................................................................................5
1.3. Chẩn đoán UTV....................................................................................6
1.3.1. Chẩn đoán xác định..........................................................................6
1.3.2. Đánh giá giai đoạn bệnh.................................................................. 7
1.3.3. Chẩn đoán mô bệnh học...................................................................7
1.4. Quan điểm hiện đại về các phân nhóm của UTV...............................8
1.4.1. Hệ thống phân nhóm mới của UTV.................................................8
1.4.2. Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống..............................9
1.5. Các yếu tố tiên lượng trong UTV.......................................................11

1.5.1. Kích thước và vị trí u......................................................................11
1.5.2. Tình trạng hạch nách......................................................................11
1.5.3. Thể mô bệnh học............................................................................12
1.5.4. Độ mô học......................................................................................12
1.5.5. Thụ thể Estrogen và Progesteron....................................................13
1.5.6. Tình trạng bộc lộ HER2.................................................................14
1.5.7. Sự tăng sinh tế bào.........................................................................16
1.5.8. Một số yếu tố kết hợp trong tiên lượng..........................................16
1.5.9. Các yếu tố tiên lượng khác.............................................................17
1.6. Điều trị UTV........................................................................................17
1.7. UTV tái phát di căn sau điều trị........................................................18
1.7.1. Các vị trí tái phát di căn thường gặp trong UTV............................18
1.7.2. Điều trị hệ thống UTV tái phát di căn............................................20
1.8. Tác dụng của hóa chất trên tế bào....................................................24
1.9. Đặc điểm các thuốc sử dụng trong nghiên cứu................................26
1.9.1. Paclitaxel........................................................................................26
1.9.2. Carboplatin.....................................................................................27


1.10. Một số công trình nghiên cứu kết quả điều trị phối hợp paclitaxel
và carboplatin trong UTV tái phát di căn...............................................28
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............30
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................30
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................30
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................31
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................31
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................31
2.2.2. Thu thập thông tin..........................................................................32
2.3. Các bước tiến hành.............................................................................32
2.3.1. Thu thập thông tin, đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị...32

2.3.2. Tiến hành điều trị............................................................................33
2.3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính............................................35
2.4. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu.........................35
2.4.1. Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG......................................... 35
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1............................36
2.4.3. Tiêu chuẩn phân loại TNM và giai đoạn........................................37
2.4.4. Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO..................40
2.5. Xử lý số liệu.........................................................................................41
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu..................................................................41
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................43
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng UTV tái phát di căn...............43
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng................................................43
3.1.2. Một số yếu tố liên quan đến tái phát di căn sau điều trị.................51
3.2. Đánh giá kết quả của phác đồ điều trị..............................................53
3.2.1. Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị...............................................................53
3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan....................55
3.3. Đánh giá một số độc tính của phác đồ..............................................57
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết..............................................................57
3.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết............................................................61


Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................64
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng..................................................64
4.1.1. Tuổi bệnh nhân...............................................................................64
4.1.2. Phân loại giai đoạn bệnh ban đầu...................................................64
4.1.3. Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát di căn........................................65
4.1.4. Đặc điểm di căn xương...................................................................66
4.1.5. Đặc điểm di căn phổi......................................................................66
4.1.6. Đặc điểm di căn gan.......................................................................67
4.1.7. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................68

4.1.8. Phân tích một số yếu tố liên quan đến tái phát di căn sau điều trị.......70
4.2. Đánh giá kết quả của phác đồ điều trị..............................................74
4.2.1. Đáp ứng sau điều trị........................................................................74
4.2.2. Một số yếu tố liên quan với đáp ứng điều trị..................................77
4.3. Một số độc tính của phác đồ trong quá trình điều trị......................79
4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................79
4.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết............................................................82
KẾT LUẬN....................................................................................................84
KIẾN NGHỊ....................................................................................................86
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013 ................................9

Bảng 1.2.

Các thuốc điều trị nội tiết............................................................21

Bảng 1.3.

Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV tái phát
di căn...........................................................................................22

Bảng 2.1.

Phân loại TNM ...........................................................................37

Bảng 2.2.

Đánh giá giai đoạn bệnh ...........................................................39

Bảng 2.3.

Phân độ độc đính của thuốc .......................................................40

Bảng 3.1.

Tuổi bệnh nhân ..........................................................................43

Bảng 3.2.

Đánh giá ban đầu theo TNM ......................................................44

Bảng 3.3.

Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu ................................................44

Bảng 3.4.

Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát di căn .................................. 45

Bảng 3.5.

Đặc điểm di căn xương ..............................................................46

Bảng 3.6.

Đặc điểm di căn phổi .................................................................47

Bảng 3.7.

Đặc điểm di căn gan ................................................................. 48

Bảng 3.8.

Đặc điểm mô bệnh học và di căn hạch nách ..............................49

Bảng 3.9.

Tình trạng TTNT và HER2 ........................................................50

Bảng 3.10. Nồng độ CA 15.3 khi xuất hiện tái phát di căn ..........................50
Bảng 3.11. Liên quan giữa vị trí u và tái phát di căn ...................................51
Bảng 3.12. Liên quan giữa kích thước, tính chất u và tình trạng hạch nách
với thời gian TPDC.................................................................... 51
Bảng 3.13. Liên quan giữa thể MBH và ĐMH với thời gian TPDC ...........52
Bảng 3.14. Liên quan giữa tình trạng TTNT và thời gian TPDC .................52
Bảng 3.15. Các phác đồ hóa chất được lựa chọn trong điều trị bổ trợ .........53
Bảng 3.16. Đánh giá đáp ứng cơ năng trên lâm sàng sau 3 đợt và 6 đợt .....53


Bảng 3.17. Đánh giá đáp ứng trên các tổn thương đích sau 3 đợt và 6 đợt
điều trị........................................................................................ 54
Bảng 3.18. Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị ...........................................54
Bảng 3.19. Biến đổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị ..........................55
Bảng 3.20. Liên quan giữa đáp ứng điều trị với TTNT và HER2 .................55

Bảng 3.21. Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng và độ mô học .................................56
Bảng 3.22. Liên quan giữa đáp ứng với số vị trí di căn .................................56
Bảng 3.23. Tỷ lệ hạ bạch cầu......................................................................... 57
Bảng 3.24. Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt ...................................................................58
Bảng 3.25. Tỷ lệ hạ tiểu cầu ...........................................................................59
Bảng 3.26. Tỷ lệ giảm Hb ..............................................................................60
Bảng 3.27. Tỷ lệ độc tính chung trên gan ......................................................61
Bảng 3.28. Tỷ lệ độc tính chung trên thận .....................................................62
Bảng 3.29. Tỷ lệ độc tính chung trên một số cơ quan khác ...........................63


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1:

Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú tính trên 100.000 phụ nữ tại
các khu vực trên thế giới.......................................................... 4

Biểu đồ 3.1:

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ........................................43

Biểu đồ 3.2:

Tỷ lệ tái phát di căn theo thời gian .........................................45

Biểu đồ 3.3:

Độc tính hạ bạch cầu qua các chu kỳ điều trị......................... 57

Biểu đồ 3.4:

Độc tính hạ bạch cầu hạt qua các chu kỳ điều trị ...................58

Biểu đồ 3.5:

Độc tính hạ tiểu cầu qua các chu kỳ điều trị ..........................59

Biểu đồ 3.6:

Độc tính giảm Hb qua các chu kỳ điều trị ..............................60

Biểu đồ 3.7:

Độc tính trên gan qua các chu kỳ điều trị ..............................61

Biểu đồ 3.8:

Độc tính trên thận qua các chu kỳ điều trị .............................62

Biểu đồ 3.9:

Độc tính chung trên các cơ quan khác ...................................63


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Kết quả phân tích trên hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộ ER, PR,
HER2 và Ki-67........................................................................... 10
Hình 1.2: Chỉ định điều trị hệ thống bước 1 ung thư vú TPDC...................23
Hình 1.3: Chu trình tế bào và vị trí tác động của thuốc ...............................25

Hình 1.4: Công thức hóa học của Paclitaxel ...............................................26
Hình 1.5: Công thức hóa học của Carboplatin ............................................27


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là căn bệnh phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng
đầu gây tử vong ở nữ giới. Theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu năm 2008
cho thấy, trên toàn thế giới có 1.380.000 trường hợp UTV được chẩn đoán và
số trường hợp tử vong do căn bệnh này là 458.400, đứng hàng thứ năm trong
các nguyên nhân gây tử vong do ung thư nói chung .
Tại Việt Nam, UTV là loại ung thư hay gặp nhất ở nữ giới. Theo số liệu
ghi nhận ung thư từ Chương trình Mục tiêu Quốc gia Phòng chống Ung thư,
năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV, với tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi là 29,9/100.000 dân .
Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh gia tăng nhanh chóng nhưng tỉ lệ tử vong vẫn
từng bước được cải thiện nhờ các tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm và
những thành tựu đạt được trong chẩn đoán, điều trị, đặc biệt là điều trị hệ
thống gồm hoá chất, nội tiết, sinh học . Tuy đã có những tiến bộ vượt bậc về
phát hiện sớm và điều trị nhưng vẫn có xấp xỉ 30% các trường hợp có hạch
âm tính và 50-70% trường hợp có hạch dương tính tái phát di căn sau điều trị,
là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong trong UTV .
Việc điều trị UTV tái phát di căn còn gặp nhiều khó khăn, chỉ có
khoảng 10-20% sống thêm sau 5 năm. Mục tiêu chính của điều trị ở giai đoạn
này là kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện chất
lượng cuộc sống. Sự lựa chọn phương pháp điều trị được cân nhắc trên cơ sở
tính chất phát triển nhanh hay chậm của bệnh, vị trí di căn, đặc tính sinh học
của khối u và thể trạng của bệnh nhân .
Hóa chất thường được chỉ định trong các trường hợp tái phát di căn đa

vị trí, có biểu hiện triệu chứng, các bệnh nhân có yếu tố tiên lượng xấu hoặc
kháng với điều trị nội tiết . Có nhiều phác đồ được lựa chọn trong điều trị


2

UTV tái phát di căn gồm các đơn chất hoặc phối hợp dựa trên 3 nhóm chính
là taxane, anthracycline và các thuốc ức chế chuyển hóa.
Phác đồ dựa trên anthracycline được sử dụng phổ biến trong điều trị UTV
di căn, nhưng vì có độc tính trên tim với liều tích lũy trong giới hạn cho phép
nên sẽ hạn chế trên các bệnh nhân mà trước đó đã được điều trị bổ trợ bằng
thuốc này. Các hợp chất chứa platinum (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) có
hiệu lực trong nhiều khối u dạng đặc, trong đó so với cisplatin thì carboplatin ít
độc tính hơn trên hệ tạo huyết và thận, oxaliplatin cũng thuộc nhóm này nhưng
hiện tại chưa có các thông tin về hiệu quả của thuốc trên UTV. Các thuốc thuộc
nhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) đã được chứng minh là có kết quả tốt đối với
ung thư biểu mô tuyến vú, trong đó paclitaxel ít độc tính hơn . Tuy nhiên, so với
việc sử dụng các đơn chất, nhiều thử nghiệm lâm sàng pha II, III đã chứng minh
tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt khi phối hợp Paclitaxel - Carboplatin trên bệnh nhân
UTV tái phát di căn .
Phác đồ phối hợp Paclitaxel - Carboplatin đã được sử dụng trên các
bệnh nhân UTV tái phát di căn tại Bệnh viện K và đã mang lại những kết quả
khả quan trên lâm sàng. Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có các nghiên cứu đánh
giá kết quả của phác đồ. Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư
vú tái phát di căn sau điều trị.

2.

Đánh giá kết quả đáp ứng và một số độc tính của phác đồ phối
hợp Paclitaxel – Carboplatin trên bệnh nhân ung thư vú tái
phát di căn.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học
Theo số liệu ghi nhận về ung thư toàn cầu năm 2008, UTV là căn bệnh
ác tính hay gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới với 1.383.500 ca mới được chẩn
đoán, trong đó có 692.200 ca từ các nước phát triển và 691.300 ca từ các nước
đang phát triển. Tỷ lệ mắc thay đổi nhiều theo các vùng địa dư và chủng tộc,
từ 19,3/100.000 phụ nữ ở khu vực Đông Phi đến 89,7/100.000 phụ nữ ở khu
vực Tây Âu (Biểu đồ 1.1). Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao ở các nước phát
triển và thấp hơn ở hầu hết các nước đang phát triển. Tỷ lệ mắc chuẩn theo
tuổi trên toàn thế giới là 39/100.000 phụ nữ .
Tỷ lệ tử vong của UTV ít có sự chênh lệch giữa các khu vực (thay đổi
từ 6% đến 19% - Biểu đồ 1.1). Năm 2008, tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi trên
toàn thế giới là 12,5/100.000 phụ nữ. Với số tử vong 458.400, UTV là nguyên
nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư, nhưng nếu chỉ
xét đến các ung thư ở nữ giới thì căn bệnh này là nguyên nhân hàng đầu, cả ở
các nước phát triển với 189.500 trường hợp và các nước đang phát triển với
268.900 trường hợp, tương đương với tỷ lệ tử vong do ung thư phổi với
188.000 trường hợp .
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh
và một số tỉnh khác, ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi vào năm 2003 là
17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ giới. Năm 2004, tỷ lệ

mắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế và Cần
Thơ tương ứng là 10,5/100.000 dân, 19,6/100.000 dân, 19,3/100.000 dân và
19,4/100.000 dân. Nói chung, tính trên toàn quốc, đây là loại ung thư có tỷ lệ


4

mắc đứng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ. Gần đây nhất, tại Hội thảo
quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc UTV năm
2010 là 29,9/100.000 dân, số ca mới mắc là 12.533, tăng hơn gấp đôi so với
năm 2000 là 5.538 ca .

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú tính trên 100.000 phụ nữ tại
các khu vực trên thế giới (Nguồn: GLOBOCAN 2008)


5

1.2. Sinh lý tuyến vú
Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của hóc môn
estrogen và progesterone, hai hóc môn này kích thích sự phát triển tuyến vú
và lớp mỡ để chuẩn bị cho khả năng sinh con. Estrogen làm phát triển các
tuyến sữa của vú và mô đệm của vú khiến vú nở nang. Progesterone làm phát
triển các ống dẫn sữa. Sự kết hợp giữa estrogen và progesterone làm phát
triển toàn diện tuyến vú .
Những thay đổi có tính chu kỳ về nồng độ hóc môn sinh dục trong chu
kỳ kinh nguyệt có ảnh hưởng rất lớn đến hình thái vú.
Dưới ảnh hưởng của FSH và LH trong pha nang noãn của chu kỳ kinh
nguyệt, nồng độ estrogen tăng lên do được tiết nhiều từ nang De Graff sẽ kích
thích biểu mô vú tăng sinh. Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng tổng

hợp RNA, tăng tỷ trọng nhân, nở to các hạt nhân và có những thay đổi các
thành phần khác trong tế bào. Đặc biệt, các thể Golgi, ribosome và các ti lạp
thể tăng cả về kích thước và số lượng. Trong pha nang, ở thời điểm giữa chu
kỳ, khi mà estrogen được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụng
trứng. Một đỉnh thứ hai xảy ra ở giữa pha hoàng thể, khi tổng hợp progesteron
ở hoàng thể đạt cực đại. Tương tự, progesteron dẫn tới những thay đổi của
biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn
ra và các tế bào biểu mô nang sẽ biệt hoá thành các tế bào tiết, với một phần
là cấu trúc một hàng tế bào. Kết quả của sự kết hợp các hóc môn sinh dục này
với các hóc môn khác là sự tạo thành các giọt lipid nhỏ li ti trong các tế bào
nang và sự tiết trong lòng ống .
Những thay đổi biểu mô vú do các hóc môn điều chỉnh qua các thụ thể
steroid trong tế bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào. Người ta đã
tìm thấy các thụ thể của estrogen và progesteron trong dịch bào tương của


6

biểu mô tuyến vú bình thường. Thông qua sự gắn các hóc môn này vào các
thụ thể đặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hình
thái cũng như về sinh lý. Tương tự, các thụ thể màng cũng có thể điều chỉnh
tác dụng của prolactin. Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng
giống histamin trên vi tuần hoàn vú, hậu quả là làm tăng tối đa dòng máu từ
3-4 ngày trước khi có kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú 15 - 30 cm 3.
Cảm giác đầy tức vú trước khi có kinh là do tăng phù khoảng giữa các thuỳ và
tăng sinh các ống tận nang tuyến (ductular-acinar) dưới tác dụng của estrogen và
progesteron. Khi có kinh sẽ xuất hiện tình trạng giảm đột ngột nồng độ hóc
môn sinh dục lưu thông và cùng với đó hoạt động chế tiết của biểu mô cũng
giảm xuống. Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, sự xẹp biểu mô
ngừng lại và bắt đầu một chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen. Thể

tích vú nhỏ nhất vào ngày thứ 5-7 sau khi hết kinh. Những thay đổi tốc độ
phát triển mô vú có tính chất chu kỳ và liên quan đến sự thay đổi hóc môn
trong pha nang và pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt .
1.3. Chẩn đoán UTV
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Bộ ba kinh điển trong chẩn đoán xác định UTV là kết quả thăm khám
lâm sàng, xét nghiệm tế bào học và chụp X.Quang tuyến vú cùng cho kết quả
ung thư .
Các phương pháp sinh thiết để chẩn đoán UTV hiện nay đang được sử
dụng phổ biến gồm sinh thiết kim dưới hướng dẫn của các phương tiện chẩn
đoán hình ảnh, sinh thiết tức thì, sinh thiết các tổn thương không sờ thấy bằng
định vị dây kim loại theo ba chiều không gian. Mỗi phương pháp đều có ưu
điểm riêng tuỳ theo hoàn cảnh sử dụng .


7

1.3.2. Đánh giá giai đoạn bệnh (Theo Hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC
phiên bản 7 th năm 2010)
Đánh giá giai đoạn bệnh giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trị
phù hợp, hiệu quả đối với từng bệnh nhân; so sánh được kết quả trước và sau
điều trị cũng như cung cấp các thông tin để tiên lượng bệnh.
Điểm nổi bật của phân loại TNM và giai đoạn năm 2010 so với năm
2002 là đưa ra các biện pháp đánh giá cụ thể hơn về lâm sàng và mô bệnh
học, đồng thời khuyến cáo rằng tất cả các trường hợp UTV xâm nhập nên
được đánh giá về độ mô học của u theo hệ thống Elston Ellis trên cơ sở hệ
thống đánh giá của Scarff-Bloom-Richardson. Đã có sự phân loại nhỏ hơn của
giai đoạn I (GĐ) là GĐ IA và GĐ IB dựa trên sự xuất hiện hay không của các
vi di căn ở hạch nách; bên cạch đó, đưa ra định nghĩa mới về M0(i+) với sự
phát hiện các tế bào u trong tủy xương hay trong máu .

1.3.3. Chẩn đoán mô bệnh học
1.3.3.1. Không xâm nhập
- Ung thư biểu mô nội ống.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ.
1.3.3.2. Xâm nhập
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần trội nội ống.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập.
- Ung thư biểu mô thể nhầy.
- Ung thư biểu mô thể tuỷ.
- Ung thư biểu mô thể nhú.
- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ.
- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang.
- Ung thư biểu mô chế tiết.


8

- Ung thư biểu mô bán huỷ.
- Ung thư biểu mô dị sản.
+ Dị sản tế bào hình thoi.
+ Dị sản xương và sụn.
+ Loại hỗn hợp.
- Các loại khác.
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là ung thư biểu mô (UTBM) xâm nhập
chiếm >80%, trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm nhập .
1.4. Quan điểm hiện đại về các phân nhóm của UTV
1.4.1. Hệ thống phân nhóm mới của UTV
Mặc dù hệ thống phân loại theo mô bệnh học thông thường là không thể
thiếu trong chẩn đoán xác định UTV nhưng không phải lúc nào hệ thống này

cũng cung cấp đầy đủ các thông tin để đánh giá đặc tính sinh học của khối u. Vì
vậy, việc đưa ra các lựa chọn điều trị còn có những hạn chế .
Dựa trên các nghiên cứu về sinh học phân tử cũng như kết quả từ các
thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả điều trị, Hội nghị đồng thuận của các
chuyên gia quốc tế về UTV 2011 (The St Gallen International Expert
Consensus 2011) đã đưa ra hệ thống phân loại mới dựa trên đặc tính sinh học
của khối u và hệ gen của mỗi một cá thể. Hệ thống phân loại mới này tiếp tục
được hoàn thiện và bổ sung tại Hội nghị St Gallen 2013 .
Quan điểm phân loại này cho thấy 2 vấn đề cơ bản về bệnh học UTV:
(1) thêm một lần khẳng định khía cạnh toàn thân của bệnh UTV và (2) cho
thấy cơ sở của những khác biệt về tiên lượng trên lâm sàng và đưa ra các chỉ
dẫn điều trị sâu sát hơn với từng bệnh nhân.
Các phân nhóm của UTV và ứng dụng trong thực hành lâm sàng cụ thể
như sau:


9

Bảng 1.1. Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013

Phân loại

Tiêu chuẩn

Nhóm Luminal A

HER2 (-)










Nhóm Luminal B

HER2 (+)

Nhóm HER2
Nhóm Basal-like
( Triple negative )










Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau:
ER (+) và PR (+) ≥ 20 %
HER2 (-)
Ki-67 ≤ 14 %
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét
nghiệm bộc lộ gen (nếu làm được)
ER (+)

HER2 (-)
Và ít nhất có 1 trong các tiêu chuẩn:
- Ki67 cao > 14 %
- PR (-) hoặc PR (+) <20%
- Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét
nghiệm sự bộc lộ gen
ER (+)
HER bộc lộ quá mức (dương tính)
Ki67 bất kỳ
PR bất kỳ
HER bộc lộ quá mức
ER và PR (-)
ER và PR (-)
HER2 (-)

1.4.2. Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống
Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu
hết các bệnh nhân thuộc nhóm này. Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể
được chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao khi làm xét
nghiệm 21 gen và 70 gen, độ mô học khối u cao (độ III), các trường hợp hạch
nách dương tính, kích thước u > 2cm, bệnh nhân dưới 35 tuổi .
Nhóm Luminal B – HER2 (-): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm
này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất .
Nhóm Luminal B – HER2 (+): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm
này là hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng và điều trị nội tiết .


10

Nhóm HER2 (+) không thuộc Luminal: Hóa chất kết hợp thuốc

kháng HER2. Ngưỡng để sử dụng thuốc kháng HER2 là khi khối u lớn hơn 1
cm hoặc hạch dương tính .
Nhóm Basal-like (Triple negative): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa
chất. Nhóm này thường có tiên lượng xấu hơn .
Một số thể mô học đặc biệt: Ung thư biểu mô (UTBM) dạng sàng,
UTBM dạng vi ống, UTBM thể nhầy, các dạng này đáp ứng với điều trị nội tiết;
UTBM thể tủy, UTBM dạng nang tuyến, UTBM không biệt hóa, các dạng này
không đáp ứng với điều trị nội tiết. Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất .

Hình 1.1. Kết quả phân tích trên hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộ ER, PR, HER2
và Ki-67 (Nhóm Luminal A: ER (+) 100 %, PR (+) 90 %, HER2 (-), Ki-67 bộc lộ 1 %;
Nhóm Basal-like: ER và PR (-), HER2 (-), Ki-67 bộc lộ trên 70 %)


11

1.5. Các yếu tố tiên lượng trong UTV
1.5.1. Kích thước và vị trí u
Kích thước u
Kích thước u là một yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị dự báo thời
gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm nói chung, cũng như tình
trạng di căn hạch nách trên các bệnh nhân UTV . Qua nghiên cứu 72.367
trường hợp UTV ở Mỹ, cho thấy thời gian sống thêm không bệnh là 91% sau
10 năm, 87% sau 20 năm đối với các trường hợp có kích thước u < 1cm so
với 73% và 68% ở các trường hợp có kích thước u >1cm . Một nghiên cứu
khác đã cho thấy tình trạng di căn xa sau 10 năm là dưới 10% đối với các
trường hợp có khối u <1cm và 90% đối với các khối u có kích thước >3cm .
Tình trạng di căn hạch nách cũng đã được phát hiện trong 10% các bệnh nhân
có kích thước u <1cm và 35% đối với các khối u có kích thước 1,6-2cm .
Vị trí u

Có nhiều nghiên cứu cho thấy, vị trí u ở ¼ trên ngoài của vú là phổ biến
(khoảng 39%), do vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn các vị trí khác. Theo
một nhóm nghiên cứu Nhật Bản, UTV có vị trí ¼ dưới trong hoặc dưới ngoài
cho tỷ lệ di căn hạch nách, tỷ lệ tái phát cao hơn và có tiên lượng xấu hơn so
với các vị trí khác. Ngoài ra, các khối u ở vị trí dưới trong của vú làm tăng
nguy cơ di căn hạch vú trong và vú đối bên, cũng như hạn chế khả năng xạ trị
và tăng nguy cơ tái phát .
1.5.2. Tình trạng hạch nách
Hạch nách là nơi nhận 85% lượng bạch huyết đổ về từ vú nên nó có
liên quan chặt chẽ tới sự phát tán và di căn của bệnh .
Tình trạng di căn hạch nách là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong
UTV. Gần 75% số bệnh nhân UTV có di căn hạch nách xuất hiện tái phát
trong vòng 10 năm so với 25% ở các trường hợp hạch nách âm tính . Nghiên


12

cứu của Andersson (2010) cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
về thời gian sống thêm 5 năm nói chung giữa nhóm bệnh nhân có di căn hạch
ở mức độ vi thể (pN1mi) với nhóm có hạch nách âm tính .
Số lượng hạch nách di căn cũng là một trong các yếu tố tiên lượng quan
trọng và giúp cho việc lựa chọn các phương pháp điều trị .
1.5.3. Thể mô bệnh học
Đánh giá cấu trúc và hình thái tế bào rất quan trọng trong việc phân loại
thể mô học của khối u. UTBM thể ống xâm nhập gặp nhiều nhất với xấp xỉ
70% trong tất cả các trường hợp UTV. Loại này thường hay di căn tới xương,
phổi và gan. UTBM xâm nhập thể tiểu thùy chiếm 10%, thường có độ mô học
thấp và có thời gian sống thêm tốt hơn so với UTBM thể ống xâm nhập .
UTBM thể tủy là loại hiếm gặp, chỉ chiếm 5-7% trong các trường hợp UTV
và thường đặc trưng bởi thụ thể nội tiết (TTNT) âm tính, HER2 (-) và P53 (+)

với biểu hiện rất bất thường về hình thái học, nhưng trên lâm sàng khối u
thường nhỏ, tỷ lệ di căn hạch nách thấp, thường đáp ứng tốt với điều trị hóa
chất và có tiên lượng khá tốt . UTMB thể nhầy chiếm khoảng 3%, UTBM thể
nhú chiếm 1-2%, đa số các trường hợp trong thể này có ER (+); 2 thể này
cũng có tiên lượng tốt .
1.5.4. Độ mô học
Giá trị tiên lượng
Độ mô học (ĐMH) được xem là một yếu tố tiên lượng quan trọng trong
UTV, liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm chung và thời gian sống thêm
không bệnh . Phân ĐMH được sử dụng hiện nay là hệ thống Scarff-BloomRichardson hoặc Elston-Ellis, dựa trên mức độ biệt hóa, kiểu hình và tình
trạng phân bào . Một nghiên cứu so sánh ở Pháp trên 1.831 bệnh nhân ở giai
đoạn có thể phẫu thuật được đã cho thấy các trường hợp ĐMH I có thời gian
sống thêm dài hơn đáng kể so với nhóm ĐMH II và III .


13

Các nghiên cứu trên quần thể phụ nữ Malaysia, phụ nữ gốc châu Âu và
phụ nữ Mỹ gốc Phi cũng cho thấy ĐMH u là một trong những yếu tố tiên
lượng độc lập, có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm nói chung và thời
gian sống thêm không bệnh . Một nghiên cứu thuần tập tại Thụy Điển trên các
phụ nữ mãn kinh cho thấy tỷ lệ tử vong tăng hơn 8 lần ở nhóm đối tượng có
khối u với ĐMH cao so với nhóm có ĐMH thấp .
Các khối u có ĐMH cao cũng đồng nghĩa với khả năng di căn hạch
vùng sớm (tăng 2,69 lần) so với các khối u có ĐMH thấp .
Giá trị dự báo
ĐMH u cũng là một dấu ấn sinh học có giá trị giúp cho việc dự báo
mức độ nhạy cảm với hóa chất điều trị. Các khối u có ĐMH cao (độ III) đáp ứng
với hóa chất tốt hơn so với các trường hợp khối u có ĐMH thấp (độ I) . Ở các
bệnh nhân chỉ xạ trị đơn thuần, ĐMH cũng là yếu tố quan trọng dự báo khả năng

kiểm soát tại chỗ và di căn xa của bệnh .
1.5.5. Thụ thể Estrogen và Progesteron
Thụ thể Estrogen (ER) và Progesteron (PR) là hai TTNT nằm trong tế
bào chất, thuộc họ các thụ thể hóc môn nhân . Có nhiều kỹ thuật được sử
dụng để đánh giá ER và PR có chứa trong các mô của UTV. Trong đó, hóa mô
miễn dịch (HMMD) đã nhanh chóng trở thành một kỹ thuật được ứng dụng
nhiều hơn trong thực hành lâm sàng với các ưu điểm vượt trội so với các kỹ
thuật khác như: Có thể sử dụng mẫu bệnh phẩm từ sinh thiết kim nhỏ, sinh
thiết kim lõi và sinh thiết mở, bệnh phẩm có thể tươi hoặc đông lạnh và được
cố định trong khối nến.
Một tiến bộ trong xét nghiệm HMMD là chỉ đánh giá ER và PR có chứa
trong tế bào UT. Giá trị để đánh giá ER hoặc PR dương tính theo HMMD là
≥10% tế bào bắt màu thuốc nhuộm được nhiều tác giả đồng tình .