NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ vô SINH BẰNG CLOMIPHEN CITRATE kết hợp với bơm TINH TRÙNG vào BUỒNG tử CUNG tại BỆNH VIỆN PHỤ sản hà nội

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xã hội loài người có thể tồn tại, duy trì và phát triển nòi giống là nhờ
có sự sinh sản. Tuy nhiên, không phải cặp vợ chồng nào cũng có khả năng có
thai. Thực tế, do nhiều nguyên nhân khác nhau, những cặp vợ chồng hiếm
muộn mong muốn có con thường cần có sự hỗ trợ sinh sản.
Theo ghi nhận của một số y văn, vô sinh có chiều hướng gia tăng và
gây nên bởi nhiều nguyên nhân. Theo Nguyễn Khắc Liêu (1999), tỷ lệ vô sinh
ở Việt Nam là 13%, vô sinh do nam chiếm tỷ lệ tương đương với các nguyên
nhân vô sinh do nữ. Tỷ lệ vô sinh do không phóng noãn gặp từ 30 – 50% các
trường hợp [1].
Hiện nay trên thế giới có nhiều loại thuốc được đưa vào điều trị cho
những bệnh nhân vô sinh do không phóng noãn. Clomiphen citrate là loại
thuốc kích thích phát triển nang noãn và kích thích nang noãn phóng noãn
được sử dụng rộng rãi do có những ưu điểm nổi bật là dễ sử dụng, ít gây tai
biến và kinh tế. Clomiphen citrate được coi là thuốc đầu tay trước khi quyết
định dùng thuốc kích thích phóng noãn khác.
Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho rằng, CC ức chế chế tiết chất nhày cổ
tử cung và làm mỏng niêm mạc tử cung. Một số tác giả đề xuất sử dụng
estrogen ngắn ngày nhưng thực tế chất nhày cổ tử cung không cải thiện nhiều.
Hiện nay, nhờ những tiến bộ trong việc lọc rửa tinh trùng, việc bơm tinh trùng
vào buồng tử cung (IUI) đã tránh được tác dụng phụ ức chế chế tiết chất nhày
cổ tử cung của CC.
Phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT) bằng CC kết hợp với IUI
đã được ghi nhận là có hiệu quả trong điều trị vô sinh do rối loạn phóng noãn.
Đây là phương pháp phổ biến, đơn giản và hiệu quả, có thể áp dụng được ở


2

hầu hết các cơ sở khám chữa bệnh có cán bộ được đào tạo, không đòi hỏi cơ
sở vật chất và trang thiết bị hiện đại, phù hợp với thực tiễn kinh tế hiện nay.
Bệnh viện Phụ sản Hà Nội đã thực hiện IUI sau khi kích thích sự phát
triển của nang noãn và gây phóng noãn từ nhiều năm nay, kết quả của phương
pháp đã đem lại niềm vui hạnh phúc cho nhiều cặp vợ chồng hiếm muộn. Các
báo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng là 10% - 30%. Sự kết hợp KTBT với IUI đã
được ghi nhận làm cải thiện rõ rệt tỷ lệ có thai trên lâm sàng. Tuy nhiên, cho
đến nay, chưa có nghiên cứu thống kê chính xác về hiệu quả của phương pháp
này tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội.
Xuất phát từ thực tiễn nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG CLOMIPHEN
CITRATE KẾT HỢP VỚI BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ
CUNG TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI” với các mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng bằng Clomiphen citrate
2.

tại các thời điểm dùng thuốc khác nhau của vòng kinh.
Xác định tỷ lệ có thai lâm sàng khi phối hợp Clomiphen citrate với
bơm tinh trùng vào buồng tử cung.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1 Định nghĩa về vô sinh
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO): vô sinh là trạng thái không có thai sau
một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào [2].


3

Những trường hợp có nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng thì việc

tính thời gian không đặt ra nữa, hoặc đối với các cặp vợ chồng mà vợ trên 35
tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đã được coi là vô
sinh, cần được khám và điều trị sớm.
Việc xác định tỷ lệ vô sinh một cách chính xác là rất khó khăn vì một tỷ
lệ không nhỏ các cặp vợ chồng còn đi khám chữa bệnh ở các cở sở y tế tư nhân
và thầy lang. Theo nghiên cứu của GS Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện
bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh với đầy đủ các phương pháp thăm dò về độ thông
của đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng… thì tỷ lệ vô sinh nữ là
55,4 %, vô sinh nam 35,6 % và vô sinh không rõ nguyên nhân là 10 %.
Theo nghiên cứu của Đào Xuân Hiền (2007) tại Bệnh viện Phụ Sản
Trung Ương cho thấy vô sinh do rối loạn phóng noãn chiếm tỷ lệ 14,2 %, vô
sinh do tinh trùng chồng yếu hoặc ít chiếm 20,8 %.
1.2. Sinh lý buồng trứng
Buồng trứng có hai chức năng quan trọng là ngoại tiết và nội tiết.
1.2.1. Hoạt động nội tiết
Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang chế tiết ra 3 hormon chính:
estrogen, progesterone và androgen. Các hormone này là hormone sinh dục có
chứa nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục.
- Vỏ nang chế tiết estrogen.
- Các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết progesterone.
- Các tế bào của rốn buồng trứng chế tiết androgen.
Nang noãn được coi là một đơn vị hoạt động của buồng trứng cả về
phương diện sinh sản và nội tiết


4

1.2.2. Hoạt động ngoại tiết
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH, nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín còn gọi là nang Graaf, có

đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác
dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm.
Trong mỗi chu kỳ kinh thường chỉ có một nang noãn phát triển để trở
thành nang Graaf. Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh ấy, nang này phát
triển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng kinh trước [2]
Nang noãn chính là một nang có hốc (nang rỗng) có các thành phần:
- Vỏ nang ngoài có cấu tạo bởi các sợi liên kết, thực sử chỉ có tác dụng
bọc lấy nang.
- Vỏ nang trong có nhiều mạch máu, là một tuyến nội tiết, có khả năng
chế tiết estrogen.
- Hốc nang có chứa dịch nang trong có estron.
Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi
của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài, đó là hiện tượng phóng noãn.
Cũng dưới tác dụng của LH, phần còn lại của nang noãn tại buồng
trứng dần dần biến thành hoàng thể. Vào cuối vòng kinh, khi LH tụt xuống
trong máu, hoàng thể teo đi, để lại sẹo trắng gọi là vật trắng hay bạch thể [3],
[4], [5].
1.2.3. Vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng
Chức năng của buồng trứng liên quan mật thiết với hoạt động của trục
dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các hormone
được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực
hiện hài hòa nhờ cơ chế hồi tác.
* Vùng dưới đồi:


5

Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3
và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH là
Gonadotropin Releasinh Hormon (GnRH). GnRH được phóng thích vào mạch

máu tới thùy trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp,
cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mối lần kéo dài trong vài phút. [6]
Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiết
FSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến
calci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của gonadotropin. Khi sử dụng
GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dấn đến làm giảm
thụ thể do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống.Vì vậy nếu thiếu
GnRH hoặc đưa vào liên tục GnRH thì tuyến yên sẽ không bài tiết cả FSH
và LH [7], [8].
* Tuyến yên:
Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm.Tuyến
yên gồm có hai phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác
nhau đó là thùy trước và thùy sau tuyến yên. [6]
Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế
tiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormone
hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH. Mỗi một hormone
mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực
[6], [9].
FSH: có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang noãn.
LH có tác dụng:
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.


6

- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn.
- Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời
duy trì sự tồn tại của hoàng thể.

- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết
progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen.

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng
(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy an Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins)

1.2.4. Cơ chế phóng noãn
Thông thường trong một chu kỳ phóng noãn có khoảng 30 nang noãn
tạo thành một đoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ
thuộc vào gonadotropin. Từ đoàn hệ noãn này có một nang noãn vượt trội
phát triển và trưởng thành. Quá trình chọn lọc và phát triển, trưởng thành của
nang noãn nguyên thủy bao gồm:
- Nang noãn sơ cấp đường kính khoảng 50µm.
- Nang noãn thứ cấp có đường kính khoảng 200µm.


7

- Nang tam cấp có đường kính khoảng 500µm bắt đầu hình thành lớp vỏ
trong nang, hình thành gò noãn và dịch nang.
- Nang noãn trưởng thành có đường kính khoảng 20µm, dịch trong nang
chế tiết nhiều, tế bào vỏ tăng sinh mạnh.
Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau:
* Pha nang noãn sớm:
FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng của từng cá thể sẽ kích thích các
tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulin like-grow-factor-2 (IGF-2). Dưới
tác động của IGF-2 các tế bào vỏ của buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào
vỏ trong và bao bọc nang noãn một cách trực tiếp. Các tế bào vỏ trong này
đáp ứng với tác động điều hòa của các hormone tuyến yên thông qua các thụ
thể của FSH và LH. Khi cholesterol trong máu được đưa vào tế bào vỏ chúng

được chuyển hóa thành các androstennedion và testosterone. Các steroid này
sẽ được phóng thích một nửa vào máu ngoại vi. Nửa còn lại khuyếch tán vào
trong lớp tế bào hạt đang trưởng thành và sẽ được tạo vòng thơm dưới tác
động của aromatase để thành estrone và estradiol. [10]
FSH là hormone điều hòa chính của tuyến yên đối với sự phát triển của
nang noãn. Trước hết, dưới tác dụng của FSH, các tế bào hạt sẽ được kích
thích sản xuất ra IGF-2. IGF-2 biệt hóa tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tế
bào vỏ trong. Cuối cùng dưới tác dụng của LH, các tế bào vỏ trong sản xuất
testosterone từ cholesterol sẽ chuyển thành estradiol dưới tác động của
aromatase.
Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tiết ra activin.
Chất activin này không những ức chế sự sản xuất androgen trong tế bào vỏ
mà còn kích thích tuyến yên sản xuất FSH. Cơ chế điều hòa này đảm bảo cho
hệ thống tạo vòng thơm của estradiol hoạt động đầy đủ trong tế bào hạt, đồng
thời giúp tế bào hạt trở nên nhạy cảm với LH.


8

- Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sản
xuất cả acvitin lẫn inhibin.
- Khi nồng độ activin tại buồng trứng tăng sẽ kích thích tuyến yên chế
tiết FSH và ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol.
- Khi nồng độ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên tiết FSH
và kích thích tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol.
FSH còn kích thích sự tăng sinh tế bào hạt buồng trứng thông qua
insulin-grow-factor-1 (IGF-1). IGF-1 được sản xuất tại gan dưới tác động của
hormone tăng trưởng gonadotropin releasing hormone (GnRH), dưới dạng
insulin grow factor-binding protein (IGFBP). Khi nồng độ FSH tăng sẽ kích
thích tác dụng của IGFBP protease, khi đó IGF-1 được tách khỏi IGFHBP và

có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng. [11]
* Pha chọn lọc
Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càng
tăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên. Follistatin gắn một cách đặc hiệu
vào activin và nó làm giảm tác dụng của activin. Mặt khác chất inhibin đồng
thời sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một
cách tương đối. Chỉ những nang noãn có lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới
có thể thu hút FSH và phát triển.
Nhờ có tác dụng FSH mà số lượng các tế bào hạt buồng trứng được gia
tăng và sản xuất inhibin và follistatin với số lượng ngày càng tăng. Follistatin
ức chế chất activin (chất có nồng độ lớn hơn inhibin) nhờ đó mà sự sản xuất
androgen trong nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ. Cũng qua đó mà các
nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoái hóa để nhường chỗ cho nang noãn vượt
trội phát triển.


9

Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ tới mức
cần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho nang
noãn vượt trội. Chỉ một nang noãn vượt trội tiêp tục phát triển trưởng thành
và chín ở giai đoạn tiền phóng noãn [12].
* Sự phóng noãn
Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức độ
nào vào giữa chu kỳ dẫn đến xuất hiện đỉnh LH. Lượng lớn LH kích thích các
prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các men hủy protein trên thành
nang noãn. Các men proteinase tiêu hủy màng cơ bản của nang noãn dẫn đến
hiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng trứng) [13].
1.2.5. Không phóng noãn
Không phóng noãn không phải là một bệnh nhưng là triệu chứng của

nhiều rối loạn với những nguyên nhân khác nhau.
Các nguyên nhân không phóng noãn được xếp vào các nhóm:
Nhóm 1: Không phóng noãn do suy vùng dưới đồi-tuyến yên
Bệnh nhân thường có biểu hiện vô kinh, nồng độ hormone FSH và
estrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường. Nguyên nhân thường do hội
chứng Kallman, hội chứng Sheehan, stress nặng…
Nhóm 2: Nguyên nhân do rối loạn chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên
Bệnh nhân thường có biểu hiện kinh nguyệt không đều, nồng độ FSH,
LH, estrogen và prolactin máu bình thường. Nguyên nhân thường gặp và phổ
biến là HCBTĐN
Nhóm 3: Nguyên nhân do suy buồng trứng
Bệnh nhân có biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH tăng cao và
estrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường. Bệnh nhân trong nhóm này có


10

thể là suy sớm buồng trứng hoặc bệnh nhân lớn tuổi vào thời kỳ tiền mãn
kinh, mãn kinh.[14]
1.3. Tinh dịch và tinh trùng
1.3.1. Tinh trùng bình thường
Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình oval
đều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70% phần chóp
nhọn của đầu. Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)
được gắn cân xứng với phần đầu. Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôi
được coi như là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn một chút so với
phần đuôi, chiều ngang tối đa là 1µm và dài khoảng 7,0-8,0 µm. Đường kính
phần đuôi từ 0,4-0,5 µm và dài khoảng 50 µm. Đuôi không được bị cuộn hay
có đường kính không đồng nhất. Phần đuôi cũng không được gẫy khúc một
cách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy. Để tuân thủ trong việc đánh giá

hình dạng, tất cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường
kể trên đều được coi là bất thường. [15]
1.3.2. Tinh dịch đồ
Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh
dịch đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc. Tinh dịch đồ là một xét
nghiệm đơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm
để đánh giá bước đầu khả nang sinh sản của người chồng. [15]
Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999) [15], [16]
Thể tích
Độ ly giải
pH
Mật độ tinh trùng/ml
Di động A: di động tiến tới nhanh
B: di động tiến tới chậm

≥ 2ml
< 60 phút
7,2 – 8
≥ 20.106
A>25%
Hoặc A+B≥ 50%


11

Tỷ lệ sống
Hình dạng bình thường
Bạch cầu


≥ 75%
≥ 30%
< 1.106

Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau:
o A: di động tiến tới, nhanh
o B: di động tiến tới, chậm
o C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ)
o D: không di động

Trong đó A là chỉ số quan trọng nhất
Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 [17]
Thể tích

≥ 1ml

pH

≥ 7,2

Mật độ tinh trùng

≥ 15.106

Tổng số tinh trùng trong 1 lần xuất tinh

≥ 39.106

Di động PR + NP

≥ 40%

Di động tiến tới PR

≥ 40%

Tỷ lệ sống

≥ 75%

Hình dạng bình thường

≥ 4%

Bạch cầu
1.4. Sự thụ tinh và làm tổ của trứng.

< 1.106

1.4.1 Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn
1.4.1.1 Sự di chuyển của tinh trùng
Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộn
với dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này được
gọi là tinh dịch chứa tinh trùng. Tinh trùng được phóng vào âm đạo, đọng ở
cùng đồ sau của âm đạo. pH tinh dịch là 7,2 – 7,8, trong khi pH âm đạo
thường < 5,0. Do đó, ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đông, vón cục nhờ các
enzyme đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có trong tinh
dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinh trùng ở vị

12

trí gần cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài. Môi trường âm đạo sau đó bị kiểm
hóa do pH kiềm của tinh dịch. Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động của
fibrinolysin có trong dịch tuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng. Các cơ chế này
làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào được đến cổ tử cung. [18]
Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ
tử cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ
tử cung. Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ. Rất nhiều tình trùng sau khi đi vào
cổ tử cung bị giữ ở kẽ này. Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vào
buồng tử cung. Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung nhờ đuôi vận
động và được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn tử cung, dịch
trong lòng tử cung và nếp gấp nội mạc tử cung, sự co giãn của cơ trơn vòi tử
cung, các nhung mao của biểu mô vòi tử cung và môi trường của vòi tử cung.
Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùng
được hoạt hóa. Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm
tiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này. [18]
1.4.1.2 Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập của
tinh trùng
CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài CTC.
Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thành các
khoang ảo của tuyến. Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa tuổi, tình trạng
bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh.
Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiều
các hạt chế tiết. Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.
Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này
thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh. Các hormone của buồng trứng
điều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinh
nhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bào

13

biểu mô tuyến này. Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ,
lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòng
kinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh. [6]
Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng
tới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng. [19]
Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vào
khoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời
điểm phóng noãn. Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phóng
noãn 1-2 ngày. Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,
Ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop. CTC và sự chế
tiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau: [20]
1. Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung
quanh thời điểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểm
khác của vòng kinh.
2. Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trong
môi trường âm đạo và khỏi bị thực bào.
3. Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng.
Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh trùng
thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động. Điều này cũng xảy ra
khi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng. [21]
1.4.1.3 Sự di chuyển của noãn
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không
tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh.
Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở
giai đoạn noãn bào cấp II). Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tử
cung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung. Khi được phóng thích ra

14

khỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào
hạt. Sau đó noãn được hút về vòi tử cung (chưa rõ cơ chế này) trong đó chỉ
biết rằng chỉ có sự hoạt động của các tua vòi tử cung, yếu tố “hướng tâm” của
chất dịch chuyển động về phía loa vòi đã có sẵn trong ổ bụng. Khi tới lỗ của
loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khá
nhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng. [18]
Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phóng noãn đã kích
thích sự co bóp các cơ trơn nên đã đẩy noãn đi nhanh hơn. Noãn và tinh trùng
sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung. [18]
1.4.2 Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ
1.4.2.1 Những điều kiện của sự thụ tinh
- Phải có giao tử cái, đó là noãn chín đã được giải phóng ra khỏi vỏ nang.
- Phải có giao tử đưc, đó là tinh trùng với số lượng và chất lượng đầy đủ.
- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuất
tinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo.
- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có sự kết hợp giữa
hai tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành
phôi, thành thai.Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp
bơm tinh trùng vào noãn. [20]
1.4.2.2. Những điều kiện của sự làm tổ
- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý để trứng di
chuyển vào buồng tử cung được.
- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen rồi esrongen
và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tôt, trở thành màng rụng.Chất
chế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung,
chưa làm tổ ngay được.

15

- Trứng ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao quanh ở
bên ngoài tiết enzyme tiêu protein, làm hủy tế bào nội mạc tử cung, vùi sâu
vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung.
- Khi trứng đã bám chắc vào nội mạc tử cung, các enzyme của các
nguyên bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào cảu nội mạc tử cung biến
chúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lún
sâu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ. [18]
Ở mỗi giai đoạn còn có nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thành
thai nghén và sinh đẻ.Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là không
thực hiện được thai nghén và sinh đẻ.
1.5. Đại cương về Clomiphen citrate
Công thức hóa học: C2H28ClNO,C6H8O7
1.5.1. Cơ chế tác dụng của Clomiphen Citrate
CC là một Triphenilethilen tổng hợp có khả năng chiếm lĩnh các thụ thể
estrogen tại vùng dưới đồi làm cho estrogen không phát huy tác dụng ức chế
vùng dưới đồi, từ đấy vùng dưới đồi được kích thích và sản sinh ra GnRH làm
cho tuyến yên chế tiết FSH và LH [22]. Khi FSH tăng sẽ kích thích các nang
noãn phát triển.LH chế tiết kích thích nang noãn chín và phóng noãn.Do vậy
CC được dùng để kích thích phóng noãn hay tối thiểu cũng kích thích nang
noãn phát triển.
Tác dụng tại CTC: Do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảm
lượng dịch nhầy tại CTC và làm cô đặc chất dịch này.
Tại nội mạc TC: CC làm giảm độ dày nội mạc TC, đồng thời làm thay
đổi mạch máu của nội mạc.Như vậy CC làm ảnh hưởng xấu đến khả năng tiếp
nhận phôi của nội mạc TC.

16

1.5.2. Hấp thu và thải trừ
CC được hấp thu qua đường tiêu hóa.Thuốc được chuyển hóa tại gan
và được thải trừ qua phân. 51% liều uống được đào thải trong vòng 5 ngày.
Thuốc vẫn được đào thải 6 tuần sau khi dùng do lượng thuốc còn lại vẫn tái
luân chuyển qua chu trình gan ruột.
1.5.3. Chỉ định
KTPN trong chu kỳ không phóng noãn, tinh trùng ít, HCBTĐN, thiểu
kinh, vô kinh thứ phát, vô kinh sau khi uống thuốc tránh thai.
1.5.4. Chống chỉ định
+ Tăng nhạy cảm với CC
+ Có thai
+ Bệnh lý ở gan, suy giảm chức năng gan
+ U buồng trứng
+ Suy tuyến yên nguyên phát
+ Suy giáp, suy tuyến thượng thận
+ Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân
+ Rối loạn thị giác
1.5.5. Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ thường không xuất hiện khi bệnh nhân sử dụng thuốc
với liều khuyến cáo


17

Các tác dụng phụ có liên quan đến liều dùng là:Nóng bừng giống như
triệu chứng mãn kinh, nhìn mờ tạm thời, chướng bụng, thỉnh thoảng kèm
buồn nôn, phì đại trứng có hồi phục và u nang buồng trứng.Rụng tóc lông nhẹ
(có thể hồi phục), đôi khi xuất hiện mày đay.Có thể xuất hiện bất thường chức

năng gan.Một số bệnh nhân có thể bị trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ, đau đầu,
căng ngực, tăng cân, kinh nguyệt nhiều.Tỷ lệ đa thai sau khi dùng thuốc có
thể xảy ra.
1.5.6. Liều sử dụng và thời gian điều trị:
Liều đầu của CC thường là 50mg/ngày trong 5 ngày bắt đầu từ ngày 25 của chu kỳ.Liều tối đa được khuyến cáo là 150mg/ngày.Không có bằng
chứng y học cho thấy hiệu quả gây phóng noãn đạt được nếu sử dụng liều cao
hơn.Thới gian điều trị nên giới hạn 06 chu kỳ gây phóng noãn, không vượt
quá 12 chu kỳ trong trong suốt cuộc đời sinh sản và cần có thời gian nghỉ giữa
3 chu kỳ KTBT liên tục.Nếu vẫn không có kết quả, nên cân nhắc sử dụng
phương pháp khác.
1.5.7. Tương tác thuốc
Trong trường hợp đặc biệt Clomiphen citrate có thể phối hợp với hMG
kích thích nang noãn phát triển và với hCG để kích thích phóng noãn. Trong
trường hợp này tác dụng phụ của Clomiphen citrate tăng lên đáng kể gây hội
chứng quá kích buồng trứng: Kích thích buồng trứng quá mức gây đau đớn,
nang chức năng buồng trứng có thể vỡ, giảm protein máu, có đái máu và gây
nguy cơ đa thai ở hơn 30% người bệnh [23].
1.6. Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung
1.6.1. Khái niệm
Thuật ngữ bơm tinh trùng vào buồng TC (IntraUterine InsminationIUI) được dùng để chỉ kỹ thuật TTNT bằng bơm tinh trùng trực tiếp vào


18

buồng TC.Nguyên tắc của kỹ thuật IUI là chon lọc và cô đặc một thể tích tinh
trùng với mật độ cao gồm những tinh trùng khỏe có độ di động tốt khả năng
thụ tinh cao được đặt vào vị trí gần vòi tử cung quanh thời điểm phóng noãn
để tạo điều kiện tối ưu cho quá trình gặp gỡ giữa tinh trùng và noãn để thụ
tinh.Để tăng tỷ lệ thành công người ta thường kế hợp kỹ thuật IUI với KTBT
trước đó bằng thuốc và kiểm soát thời điểm phóng noãn.

1.6.2. Chỉ định [24]
- Vô sinh do yếu tố CTC: kháng thể kháng tinh trùng, do chất nhầy CTC
- Vô sinh do rối loạn phóng noãn
- Vô sinh do tinh trùng ít, yếu, bất thường mức độ nhẹ
- Vô sinh do rối loạn xuất tinh, rối loạn cương dương
- Vô sinh không rõ nguyên nhân
1.6.3. Các biến chứng của IUI [25]
- Lây nhiễm các bệnh LTQĐTD như viêm gan B, C, HIV tuy nhiên các
xét nghiệm sàng lọc cho các cặp vợ chồng cũng hạn chế được nguy cơ này
- Nhiễm trùng đường sinh dục trên là nguyên nhân hiếm gặp, nhưng
nếu thủ thuật không vô trùng tốt thì nhiễm khuẫn vẫn có thể xảy ra.
- Choáng, co thắt TC: hay gặp khi bơm tinh trùng tươi, ít gặp với các
trường hợp tinh trùng đã qua lọc rửa.
1.6.4. Kỹ thuật IUI
1.6.4.1. Chuẩn bị nang noãn
- Uống CC từ 100 mg/ngày trong 5 ngày (bắt đầu từ ngày 2 hoặc đến
ngày 5 của vòng kinh)


19

- Nang noãn trưởng thành khi nang noãn đạt kích thước từ 18-25 mm
- Liều hCG trưởng thành noãn có thể từ 5000 đến 10000 IU
- Estrogen có thể sử dụng kế tiếp sau CC để cải thiện chất nhầy CTC
- Siêu âm theo dõi nang noãn tốt nhất bằng siêu âm đường âm đạo
1.6.4.2. Chuẩn bị tinh trùng
Có nhiều phương pháp chuẩn bị tinh trùng đã được áp dụng. Hai phương
pháp đạt hiệu quả cao và được áp dụng rộng rãi nhất hiện nay là phương pháp
bơi lên (swim-up) và phương pháp lọc sử dụng thang nồng độ [26].
 Phương pháp swim-up

- Nguyên tắc: Chỉ những tinh trùng di động tốt sẽ tự bơi lên trên, thoát
khỏi lớp tinh dịch phía dưới.
- Trang bị cần thiết:
+ Môi trường cấy (EBSS hoặc Ham’s F10)
+ Ống nghiệm 5 ml, 10 ml diệt trùng
+ Pipette Pasteur
+ Máy ly tâm
+ Kính hiển vi
+ Buồng đếm máu
+ Tủ cấy CO2
+ Tủ thao tác vô trùng
- Cách tiến hành:
+ Cho vào mỗi ống nghiệm (loại 14 ml) 1,5 ml môi trường cấy


20

+ Cho 1 ml tinh dịch đã ly giải thật nhẹ nhàng xuống dưới đáy lớp môi trường
+ Đặt ống nghiệm trong tủ cấy khoảng 45-60 phút
+ Lấy khoảng 0,7-1 ml ở phần trên của cột môi trường, cho vào ống
nghiệm loại 5 ml
+ Cho thêm 2 ml môi trường mới vào ống nghiệm trộn đều
+ Đem ly tâm 1000 vòng/phút trong vòng 15 phút
+ Hút bỏ lớp môi trường ở trên, chừa lại khoảng 0,4-0,5 ml
+ Trộn đều, lấy 1 giọt cho vào buồng đếm kiểm tra
+ Phần còn lại có thể sẵn sàng thực hiện IUI
 Phương pháp lọc với thang nồng độ
- Nguyên tắc: Các dung môi Percol ở các nồng độ khác nhau có chức
năng lọc, loại bỏ các tinh trùng chết, dị dạng, di động kém và các thành phần
trong tinh dịch. Phần tinh trùng lọc được, rửa 2 lần với môi trường cấy để loại

bớt Percol trong môi trường cấy.
- Trang bị cần thiết:
+ Môi trường cấy (EBSS, Ham F10-2 loại 1X, 10X)
+ Dung môi Percol hoặc các sản phẩm thay thế
+ Ống nghiệm 5 ml, 14 ml diệt trùng
+ Pipette Pasteur
+ Máy ly tâm
+ Kính hiển vi
+ Buồng đếm máu


21

+ Tủ cấy CO2
+ Tủ thao tác vô trùng
- Thực hiện:
+ Pha các dung môi Percol đẳng trương 95% và 47,5%
+ Cho 2 lớp dung môi Percol 95% và 47,5% vào ống nghiệm: Mỗi lớp
1 ml, lớp 95% ở dưới
+ Cho khoảng 1,5 ml tinh dịch lên trên 2 lớp Percol thật nhẹ nhàng
+ Ly tâm 1500 vòng/1phút trong 15 phút
+ Giữ lại 0,5 ml ở đáy, cho vào ống nghiệm mới
+ Ly tâm 1000 vòng/phút
+ Hút bỏ lớp môi trường ở trên, chừa lại khoảng 0,4-0,5 ml
+ Trộn đều, lấy 1 giọt cho vào buồng đếm kiểm tra
+ Phần còn lại có thể sẵn sàng để thực hiện IUI


22

 Một số điểm chú ý:
- Tinh dịch thường được lấy trước 2 giờ khi thực hiện bơm tinh trùng
- Thời gian kiêng xuất tinh từ 2-5 ngày trước khi lấy tinh dịch để điều trị
- Tinh dịch phải được lấy bằng tay (thủ dâm) vào trong lọ sạch, tiệt trùng
- Để giảm nguy cơ nhiễm trùng, người chồng thường được cho uống
Doxycyclin 100 mg, 2 viên/ngày, trong vòng 14 ngày, trước khi thực hiện IUI [26].
1.6.4.3. Bơm tinh trùng vào buồng tử cung
- Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng TC thường do bác sỹ sản phụ
khoa thực hiện
- Bệnh nhân nằm ở tư thế phụ khoa. Rửa âm hộ bằng nước muối sinh
lý. Đặt mỏ vịt. Lau nhẹ CTC, âm đạo bằng nước muối sinh lý
- Gắn catheter vào bơm tiêm 1 ml, hút tinh trùng đã chuẩn bị vào
catheter. Chú ý, thể tích bơm tinh trùng khoảng 0,3 ml (không quá 0,5 ml).
Catheter được đưa thật nhẹ nhàng quá CTC vào buồng tử cung khoảng 5-6
cm. Trường hợp khó đưa catheter qua CTC, có thể sử dụng pozzi để hỗ trợ.
Tuy nhiên, kỹ thuật này sẽ gây xuất huyết ở CTC và kích thích tử cung, ảnh
hưởng nhiều đến tỉ lệ thành công
- Sử dụng bơm tiêm, bơm từ từ tinh trùng trong catheter vào buồng tử
cung. Từ từ rút catheter rả khỏi buồng tử cung


23

Hình 1.2. Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung [27]
- Tùy theo chỉ định mà bệnh nhân có thể được bơm tinh trùng 1 hoặc 2
lần trong một chu kỳ
- Nên siêu âm kiểm tra vào ngày hôm sau để đánh giá xem có rụng
trứng không, nếu nghi ngờ chưa rụng trứng có thể hẹn bệnh nhân để tiếp tục
bơm tinh trùng
- Sau khi bơm tinh trùng, bệnh nhân có thể được cho thuốc hỗ trợ giai

đoạn hoàng thể tùy theo phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng.Các
phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong IUI hiện nay phổ biến là phác đồ sử
dụng progesterone đơn thuần.
Liều sử dụng là 200 mg/ngày trong 2 tuần
Dạng dùng phổ biến và đạt hiệu quả cao là viên đặt âm đạo
- Xét nghiêm thử thai thường được thực hiện 2 tuần sau khi bơm tinh
trùng.Nếu xét nghiệm thử thai dương tính bệnh nhân được hẹn siêu âm
khoảng 2-3 tuần sau để xác định thai trong TC.


24

1.7. Một số nghiên cứu về tỷ lệ có thai khi điều trị HCBTĐN
Năm 2007 Trần Thị Lợi, Bùi Trúc Giang nghiên cứu về hiệu quả KTBT
bằng CC và Human gonadotrophin trong điều trị VS do BTĐN : Nghiên cứu
trên 245 bệnh nhân BTĐN chia ra làm 2 nhóm, nhóm dùng CC 100mg trong 5
ngày, sau đó siêu âm đánh giá nang nang và tiêm hCG rồi bơm IUI thì tỷ lệ có
thai lâm sàng là 10,5 %.
Năm 2012 Bùi Minh Tiến nghiên cứu về hiệu quả điều trị vô sinh do
BTĐN bằng CC và Metformin thì trong nhóm dùng CC tác giả nghiên cứu 54
bệnh nhân tháy tỷ lệ phóng noãn là 61,1 %, tỷ lệ có thai là 18,5 %.
Theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và Đào Xuân Hiền (2007) trên
những cặp vợ chồng đến khám và điều trị vô sinh bằng phương pháp bơm tinh
trùng vào buồng tử cung thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ IUI là 8,7%, tỷ lệ
có thai trên tổng số bệnh nhân IUI là 15,4% [28]. Theo Trần Thị Ngọc
Phượng (2009) thì tỷ lệ có thai IUI trên tổng số bệnh nhân là 13,0% [29].
Theo nghiên cứu của Lê Minh Châu (2009) tại trung tâm HTSS bệnh viện
PSTƯ tỷ lệ có thai của IUI tính trên tổng số bệnh nhân là 26,7% [30]. Theo
nghiên cứu của Lê Thị Hoài Chung (2009) thì tỷ lệ có thai khi dùng CC kết
hợp với IUI là 8,3% [31].

Năm 2013, nghiên cứu của Đặng Ngọc Khánh, Ngô Mạnh Trà, Hồ
Mạnh Tường bệnh viện Từ Dũ đăng trên tạp chí sinh sản và sức khỏe về
sử dụng Metformin ở những bệnh nhân rối loạn phóng noãn do BTĐN.
Trong 76 bn PCOS có 62 trường hợp dùng CC sau đó kết hợp IUI thì tỷ lệ
có thai là 17,5 %.
Năm 2011 Abu Hashim H, Omabar O, Abd Elaal ( Ai Cập) nghiên cứu
về phương pháp bơm tinh trùng vào buồng TC có sử dụng CC ở những bệnh
nhân PCOS. Tác giả nghiên cứu trên 95 bệnh nhân PCOS có KTBT bằng CC


25

sau đó bơm IUI thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ là 7,89 %. Tỷ lệ có thai
trên bệnh nhân là 22,1 % [32].
Theo nghiên cứu của Wu CH, Winkel CA (Mỹ) trên 87 bệnh nhân điều
trị bằng CC được khởi xướng ngẫu nhiên vào ngày 2,3,4,5 của vòng kinh.
Kết quả điều trị được đánh giá là không có sự khác biệt đáng kể về khả
năng rụng trứng được ghi nhận giữa các nhóm người bắt đầu CC vào ngày
2,3,4 hay 5 của vòng kinh. Tỷ lệ phóng noãn từ 42% đến 57%. Tỷ lệ mang
thai là 31% [33].