CÁC THÔNG SỐ
DƯỢC ĐỘNG HỌC
CƠ BẢN
DS. NGUYỄN ĐỨC THUẬN
Các thông số DĐH cơ bản
Sinh khả dụng và tương
đương sinh học
Thể tích phân bố Vd
(Volume of ditribution)
4 thông số DĐH cơ
bản
Độ thanh thải
(clearance, Cl)
Thời gian bán thải T1/2
Các thông số DĐH cơ bản
4 thông số DĐH cơ
bản
Sinh khả dụng
và tương
đương sinh
học
Sinh khả dụng F và tương đương sinh học
Định nghĩa sinh khả dụng F%
Theo FDA: SKD là thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vào được vòng
tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng (F%),
tốc độ (Tmax), cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập vào vòng
tuần hoàn chung
Sinh khả dụng F và tương đương sinh học
Định nghĩa tương đương sinh học
- Tương đương sinh học (TĐSH) BE là so sánh sinh khả dụng
giữa thuốc generic với thuốc của nhà phát minh hoặc thuốc
có uy tín trên thị trường
- Sự ra đời của BE
+ Sự gia tăng của tỷ lệ kê đơn thuốc generic
+ Sự ra đời của nhiều dạng bào chế
+ Luật cho phép DS thay thế thuốc biệt dược gốc bằng thuốc
generic.
- Thông tư 32: Yêu cầu bắt buộc phải có thử tương đương sinh
học với các thuốc generic
Công thức tính sinh khả dụng
- Quá trình hấp thu diễn ra đồng thời với quá trình chuyển
hóa,bài xuất
Không thể biết chính xác lượng thuốc vào được vòng tuần
hoàn chung.
Khái niệm: Diện tích dưới đường cong AUC
+ AUC là diện tích dưới đường cong, biểu diễn sự biến thiên
nồng độ thuốc trong máu theo thời gian.
+ Đồ thị Cp – t biệu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được
vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau thời gian t.
+ Đơn vị AUC: mg.h.l-1 hoặc µg.h.l-1
AUC 0-α = AUC 0-t + AUC t-α
Công thức tính sinh khả dụng
Đồ thị Cp theo 2 đường đưa thuốc
A Tiêm tĩnh mạch
B Ngoài tĩnh mạch
Công thức tính sinh khả dụng
Không có đồ thị biểu diễn AUC 0-α
Chỉ tính dược AUC 0-t
AUC t-α bỏ qua hoặc tính bằng ngoại suy
Cách chọn t = 3-5 lần t1/2
- AUC chiếm khoảng 80% lượng thuốc đưa vào cơ thể
là chấp nhận được
2 cách tính AUC
Cách 1: Tích phân
Cách 2: Quy tắc hình thang
Tính AUC
•AUC
0-⧝
= S1+S2 +S3 +S4 + S5 + S6 + S7
- S1 là diện tích tam giác: S1=
- S2-S6 là hình thang vuông
- S7 tính bằng phương pháp ngoại suy
,
là độ dốc đường cong cuối đường biểu diễn
Số lần lấy t đảm bảo: ≥ 3 mẫu ở pha hấp thu, ≥ 4
mẫu quanh Cmax, tổng ≥ 12 mẫu.
Tính sinh khả dụng F
• Sinh
khả dụng tuyệt đối
Đối với thuốc dùng được qua đường tiêm tĩnh mạch
X
Diện tích dưới đường cong của thuốc thử
: Diện tích dưới đường cong của thuốc thử theo đường
tiêm tĩnh mạch
: Liều dạng tiêm tĩnh mạch
: Liều dạng thử
Tính sinh khả dụng F
• Sinh
khả dụng tương đối
Đối với thuốc không dùng được qua đường tiêm tĩnh
mạch , sử dụng dạng thuốc lỏng (dung dịch, hỗn
dịch để so sánh)
X
Diện tích dưới đường cong của thuốc thử
: Diện tích dưới đường cong của thuốc chuẩn đối chiếu
: Liều dùng thuốc thử đối chiếu
: Liều dùng thuốc thử
Tính sinh khả dụng F
Tính SKD so với liều dùng
F: SKD
Css: Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng
t: Khoảng thời gian đưa thuốc tối thiểu
D: Liều dùng
Cl: Clearance (độ thanh thải)
Tính tương đương sinh học BE
Tính SKD so với liều dùng
Bảng tiêu chuẩn đánh giá tương đương sinh học
Quốc gia
Canada (all)
Châu Âu (1 số thuốc)
Nam Phi (all)
BE
(AUC-90% CI)
80-125%
80-125%
80-125%
BE
(Cmax-90% CI)
Không quy định
75-133%
75-133%
Nhật Bản
80-125%
75-133%
WHO
80-125%
Chấp nhận rộng hơn
AUC
Tương đương sinh học BE
Đánh giá TĐSH
- AUC của 3 thuốc A, B, C bằng nhau, Tmax, Cmax khác nhau
- Nếu LD50 và ED50 gần nhau (khoảng điều trị hẹp)
=> TĐSH chỉ đạt khi 3 chỉ số Tmax, Cmax, AUC bằng nhau
Tương đương sinh học BE
Tương đương sinh học của digoxin
Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD và TĐSH
Ảnh hưởng của vòng tuần hoàn đầu
- Thuốc bị chuyển hóa bước 1 qua gan mạnh (>70%)
cần phải chỉnh liều khi chuyển dạng bào chế từ thuốc
uống sang thuốc tiêm
Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD và TĐSH
Ảnh hưởng bởi tương tác thuốc
- Tăng hoặc giảm sinh khả dụng do tăng hoặc giảm
hấp thu
Trạng thái tâm lý và bệnh lý
- Giảm hấp thu
Tư thế uống thuốc
- Thuốc di chuyển càng thuận lợi, SKD càng cao
Ảnh hưởng tư thế uống thuốc lên SKD
Ý nghĩ SKD và TĐSH
SKD là cơ sở để lựa chọn chế phẩm, dạng bào chế
- F uống > 50%
- F > 80% có thể coi tương đương đường tiêm tĩnh
mạch
- F < 50%, khó đạt điều trị bệnh nặng
VD1 ampicilin, amoxicilin (đường uống)
+ Ampi: F 30-50%, amox 60-90%
Amox ưu tiên dùng đường uống
VD2 Lincomycin và clindamycin (đường uống)
+ Lincomycin: F 30%, clindamycin 90%
=> clindamycin ưu tiên dùng đường uống
Ý nghĩ SKD và TĐSH
Giá trị tương đương sinh học cho phép thay thế
nhau trong điều trị (SKD tương đối)
- TĐSH đạt theo tiêu chuẩn quốc tế và WHO
Các thông số DĐH cơ bản
4 thông số DĐH cơ
bản
Thể tích phân
bố Vd
(Volume of
ditribution)
Định nghĩa
Thuốc A: 100mg
Thuốc B: 100mg
Pha lipid
10mg/30l
Pha lipid
90mg/30l
Pha nước
90mg/70l
Pha nước
10mg/70l
Thể tích phân bố Vd biểu thị thể tích biểu kiến (không
có thực) chứa toàn bộ lượng thuốc đã được đưa vào cơ
thể để có nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết
tương
Công thức
X` tính Vd
Tính từ Cp Vd: thể tích phân bố
A: Lượng thuốc đưa vào cơ thể theo
đường tĩnh mạch
Đường khác A = F x D
Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương
Tính từ các thông số DĐH
Vd
Vd
F: SKD
: Thời gian bán thải
: Độ thanh thải toàn phần
: Tốc độ thải trừ
D: Liều dùng
VíX`
dụ
Một người nặng 60kg, nước chiếm 60%, đã uống 0,5mg
digoxin, F theo đường uống là 0,7 . Cp digoxin trong
huyết tương là 0,7mg/ml. Tính Vd?
Vd bằng 14 lần lượng nước trong cơ thể