Nghiên cứu quy trình bán tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III

Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

LỜI CẢM ƠN
Được sự giúp đỡ tận tình của thầy cô, bạn bè và người thân trong gia đình,
cuối cùng em đã hoàn thành đồ án tốt nghiệp của mình theo đúng kế hoạch và
yêu cầu đặt ra. Nhân dịp này em xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến:
PGS.TSKH Vũ Đình Hoàng, người thầy đã thường xuyên hướng dẫn em
những kiến thức cả về lý thuyết lẫn thực nghiệm. Không chỉ vậy thầy còn luôn
động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em thực hiện tốt đề tài
nghiên cứu này.
TS. Nguyễn Văn Tài – Khoa Hóa Thực Vật – Viện Dược Liệu, người đã tạo
điều kiện giúp đỡ em có thể thực hiện đề tài nghiên cứu này, thêm vào đó còn
hướng dẫn em rất nhiều cả về mặt lý thuyết và thực hành trong suốt quá trình
nghiên cứu.
CN. Nguyễn Thị Hà – Khoa Hóa Thực Vật - Viện Dược Liệu đã trực tiếp
giúp đỡ em cả về mặt lý thuyết và thực hành trong suốt thời gian nghiên cứu đề
tài này.
CN. Lê Sỹ Tùng – Khoa Hóa Thực Vật - Viện Dược Liệu đã giúp đỡ em rất
nhiều trong việc tìm kiếm tài liệu phục vụ cho đề tài nghiên cứu của mình.
Các thầy cô giáo trong bộ môn Công Nghệ Hóa Dược & BVTV –Viện Kỹ
Thuật Hóa Học– Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội đã truyền đạt cho em
những kiến thức vô cùng quý báu cả về chuyên môn và cuộc sống, là yếu tố
quan trọng giúp em thực hiện tốt nhiệm vụ của đồ án tốt nghiệp.
Các thầy cô trong bô môn Hữu Cơ - Viện kỹ thuật hóa học– Trường Đại học
Bách Khoa Hà Nội đã hướng dẫn em cả về mặt lý thuyết lẫn thực hành các kỹ
thuật tổng hợp hóa học hữu cơ trong suốt thời gian tham gia nghiên cứu khoa
học.
Các anh chị trong khoa hóa thực vật - Viện Dược Liệu, đã giúp đỡ em rất
nhiều trong suốt quá trình tham nghiên cứu đề tài này.

Chú Đặng Vũ Lương cùng các cán bộ phòng Nghiên cứu cấu trúc – Viện
Hóa học – Viện Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã giúp đỡ em đo phổ 1HNguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

NMR, 13C-NMR của các hợp chất điều chế được.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã quan
tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện để em có thể tập trung hoàn thành đồ án đúng hạn,
thu được kết quả mong muốn.
Hà nôi, ngày 02 tháng 06 năm 2012
Sinh viên :
Nguyễn Thị Phương

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

ĐẶT VẤN ĐỀ
(Benzyloxy)acetaldehyde là một nguyên liệu quan trọng trong nghành công
nghiệp dược phẩm. Theo các công trình nghiên cứu trước đó nó là nguyên liệu

trung gian để tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học cao như :
•

Tổng hợp “(+)-Bullatacin” một chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư

•

[1],[2],[3];
Tổng hợp “ Hydroxyethlamino Sulfonamide ” một chất có tác dụng ức chế

•

virut HIV gây suy giảm miễm dịch ở người [4];
Tổng hợp “Heteroaryl coumarins” một nhóm chất có tác dụng như chống
hen suyễn, dị ứng, chống các tác nhân gây viêm, và bảo vệ tế bào khỏi các
hóa chất cũng như các tác nhân gây hại, ngoài ra còn có tác dụng điều trị
đau thắt ngực, co thắt não, viêm thận cầu thận, viêm gan, endotoxemia,
viêm màng bồ đào, và từ chối cấy ghép và trong việc ngăn ngừa sự hình

•

thành các mảng xơ vữa động mạch,[5];
Tổng hợp mạch nhánh của “Taxotere” một chất có tác dụng ung thư vú,
ung thư tuyến tiền liệt , ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư dạ

•

dày, ung thư cổ, đầu ,[6],[7],[8].
Và trong tổng hợp nhiều hợp chất quan trọng khác.

Tuy nó là một nguyên liệu quan trọng nhưng trong nhiều công trình nghiên cứu
thì phương pháp tổng hợp chất này lại rất đơn giản như: oxy hóa 2- benzyloxy
ethanol bằng acid hypochlorous trong sự có mặt của 2,2,6,6-tetra-

methyl

piperidin -1-oxyl (TEMPO) [9] hiệu suất thô đạt 79,5%; hay oxi hóa alken bằng
ozone hiệu suất đạt 80%[10]…Các nguyên liệu đầu tiên tổng hợp là toluene,
ethylenglycol,...đều là các nguyên liệu rẻ tiền. Vậy mà giá thành của
(Benzyloxy)acetaldehyde bán trên thị trường lại là một con số không nhỏ như
trên trang thì giá của (Benzyloxy)acetaldehyde đưa ra
( 1 g : 397.44 USD ; 2.5 g: 825.12 USD ; 5 g: 1044.00 USD; 10 g : 1311.84
USD ). Theo tính toán sơ bộ thì từ những nguyên liệu rẻ tiền như vậy cộng thêm
phương pháp tổng hợp cũng rất đơn giản và đạt hiệu suất cao như vậy thì câu
hỏi đặt ra ở đây là tại sao giá thành bán ra lại cao như vậy, phải chăng số liệu
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

đưa ra ở đây không chính xác. Với giá thành này thì với một nguyên liệu trung
gian trong quá trình tổng hợp một hợp chất là quá cao. Chính vì những lý do trên
mà trong đề tài “Nghiên cứu quy trình bán tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III ”
của Viện Dược liệu đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp (benzyloxy)acetaldehyde
trong tổng hợp mạch nhánh của Taxotere bằng nhiều phương pháp khác nhau để
có thể tổng hợp được một lượng lớn (Benzyloxy)acetaldehyde với giá thành

thấp để có thể tiếp tục nghiên cứu tổng hợp các bước tiếp theo nhằm đưa ra quy
trình tối ưu bán tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III.
Đồ án của em gồm 3 phần chính:
Đặt vấn đề.
Phần 1:Tổng quan.
1.

Tổng quan về taxotere: Thu thập các thông tin về taxotere, tính chất lý
hoá học, tác dụng dược lý của taxotere , các phương pháp tổng hợp

2.

taxotere đã được công bố và những thông tin khác về taxotere.
Tổng quan về (benzyloxy)acetaldehyde: Thu thập các thông tin về
(benzyloxy) acetaldehyde, tính chất lý hoá học, tác dụng của (benzyloxy)
acetaldehyde và các phương pháp tổng hợp (benzyloxy) acetaldehyde đã
được công bố và những thông tin khác về (benzyloxy) acetaldehyde.

Phần 2: Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu.
1.
2.

Nguyên liệu và dụng cụ thí nghiệm.
Phương pháp nghiên cứu.

Phần 3: Thực nghiệm, kết quả và bàn luận.
1.
2.

Tổng hợp 2- benzylbromid làm nguyên liệu tổng hợp 2-benzyloxyethanol

Tổng hợp benzyloxyethanol làm nguyên liệu tổng hợp 2 - (benzyloxy)

3.

acetaldehyde
Tổng hợp 2-(benzyloxy)acetaldehyde

Kết luận.

Phần 1 : Tổng Quan
1. Tổng quan về Taxotere
1.1 Tên, cấu tạo, tác dụng dược lý của Taxotere
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

1.1.1 Tên, công thức [11]
•
•
•

Tên riêng: Docetaxel
Tên biệt dược: Taxotere
Tên khoa học (theo danh pháp IUPAC): 1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-5β,20epoxytax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 2-benzoate 13-{(2R,3S)-3-[(tert-

•
•
•
•
•
•

butoxycarbonyl) amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoate}
Tên khác: rp56976; taxotere; Docetaxel; NSC_628503; Taxotere(R);
docetaxel(P); Docetaxel9.5% ; Docetaxel99.5%; docetaxcel, DTX
Công thức phân tử: C43H53NO14
Khối lượng phân tử: 807,879 g/mol.
Trạng thái vật lý: dạng bột màu trắng.
Bảo quản: +4oC
Công thức cấu tạo:

Hình 1. Taxotere
1.1.2 Cấu tạo của taxotere
Cấu tạo của docetaxel gồm:
•

Bộ khung taxan có bốn vòng đính với nhau: một vòng tám cạnh, một vòng
bốn cạnh và hai vòng sáu cạnh là yếu tố chính quyết định hoạt tính sinh

•

học của phân tử.
Một số nhóm chức đính với bộ khung này, trong đó nhóm hydroxy ở vị trí
C-1, benzoyloxy ở C-2 và acetate ở vị trí C-4 giữ vai trò quyết định hoạt
tính

sinh học mạnh của các hợp chất taxan.
•

Mạch nhánh cũng chứa các nhóm chức giữ vai trò thiết yếu trong việc
quyết định tính chất kháng các khối u gồm: nhóm tert - butoxy cacbonyl
gắn vào nitơ làm tăng khả năng kháng khối u của Taxotere.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Cấu hình lập thể ở vị trí C-2’ và C-3’ cũng ảnh hưởng lớn tới hoạt tính,

•

đồng phân (2’S, 3’R) có hoạt tính kém hơn so với đồng phân thiên nhiên
(2’R,3’S), tuy nhiên đồng phân (2’R, 3’R) và (2’S, 3’S) lại có hoạt tính
tương đương với đồng phân trong thiên nhiên. [12]
Docetaxel tác dụng mạnh hơn taxol, khả năng tan trong nước tốt hơn do

•

nhóm thế ở vị trí C-10 là nhóm hydroxy tự do thay vì là nhóm acetyl trong
taxol và nhóm tert-butoxy cacbonyl gắn vào nitơ thay nhóm phenyl [12],

[13].
1.1.3 Tác dụng dược lý
Docetaxel là tác nhân chống ung thư theo cơ chế liên kết với mạng lưới các
microtubular trong tế bào, microtubular là một bộ phận của bộ khung tế bào.
Đây là yếu tố thiết yếu của quá trình phân bào và trước phân bào. Docetaxel liên
kết các tubulin tự do thúc đẩy quá trình chuyển hóa các tubulin thành các
microtubule, ổn định chúng đồng thời ức chế sự tháo gỡ chúng ngăn các tế bào
phân chia. Nó loại các bó microtubule có chức năng không bình thường và làm
ổn định các microtubule, đây là kết quả của sự ức chế quá trình nguyên phân
trong tế bào. [13],[14].
Taxotere thường được chỉ định để điều trị các bệnh:
i.

Ung thư vú (ung thư vú tế bào ung thư đã phát triển mạnh hoặc đã di
căn), được chỉ định điều trị sau khi các phương pháp trị liệu khác thất

ii.

bại .
Taxotere kết hợp với doxoribicin và cyclophosphamide chỉ định bổ trợ

iii.

cho bệnh nhân bị ung thư vú node-positive).
Ung thư tuyến tiền liệt độc lập với androgen đã di căn (Taxotere kết

iv.

hợp với prednisone);
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (Taxotere được chỉ định điều trị

độc lập với các bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ sau khi
thất bại bởi phương pháp điều trị bằng các dẫn xuất của platin, Taxotere
kết hợp với cisplatin được chỉ định để điều trị bệnh nhân chưa di căn
hoặc đã di căn chưa được chỉ định sử dụng hóa trị liệu);

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

v.

Ung thư dạ dày (kết hợp với cisplatin và fluorouracil chỉ định để điều

vi.

trị các bệnh nhân ung thư dạ dày;
Ung thư cổ, đầu (kết hợp với cisplatin và fluorouracil được chỉ định để

vii.

điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vẩy nhỏ).
Sử dụng Taxotere có một số tác dụng phụ như ức chế tủy xương, nhạy
cảm với các tác động ngoài, nôn, rụng tóc… [15]

1.2 Các phương pháp tổng hợp Taxotere (docetaxel).

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp Taxotere đã được nghiên cứu cả ở Việt
Nam cũng như các nước trên thế giới. Mỗi một phương pháp lại có một ưu
nhược điểm khác nhau, để có thể đưa ra một phương pháp phù hợp nhất cho đề
tài nghiên cứu nhóm nghiên cứu đã tiến hành phân tích một số công trình nghiên
cứu trước đó như sau:
1.2.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Alice M.
Kanazawa và cộng sự.[16]
Phương pháp tổng hợp này cho sản phẩm docetaxel có độ tinh khiết quang
học cao. Trong nghiên cứu này sử dụng phương pháp tổng hợp mạch nhánh
đạt hiệu suất khá cao, tuy nhiên các phản ứng phải thực hiện trong điều
kiện nhiệt độ -780C và sử dụng một số nguyên liệu trong quá trình tổng hợp
khá đặc thù. Chính vì vậy mà phương pháp này không thể áp dụng trong
điều kiện sản xuất ở nước ta.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Sơ đồ 1. Tổng hợp Taxotere theo Alice M. Kanazawa và cộng sự
1.2.2 Phương pháp 2 : Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Nicholas J. Sisti
và cộng sự.[17]
Theo phát minh US 5688977 A, Taxotere cũng được tổng hợp qua 3 giai đoạn
theo Sơ đồ 2.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Sơ đồ 2. Tổng hợp Taxotere theo Nicholas J. Sisti và cộng sự
Trong đó mạch nhánh được tổng hợp từ (2R, 3S)3-phenylisoserine và
benzylchlorofomate, nhưng nhược điểm của phương pháp này khi áp dụng ở
Việt Nam là việc tổng hợp chất đầu (2R, 3S)3-phenylisoserine và các phản ứng

thực hiện ở điều kiện nhiệt độ thấp (-78oC).
1.2.3 Phương pháp 3: Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Phong Vu và
cộng sự[18].
Theo phát minh US7550608 B2, sơ đồ 3 quá trình tổng hợp docetaxel trải qua ít
giai đoạn, hiệu suất cao.
Quy trình được thực hiện qua 3 giai đoạn chính.
1. Giai đoạn 1, bảo vệ 2 nhóm -OH ở vị trí C(7), C(10) của 10-DAB III bằng
các dẫn xuất với cầu nối silicon.
2. Giai đoạn 2, tổng hợp mạch nhánh là các β-lactam và ghép với dẫn xuất của
10-DBA III.
3. Giai đoạn 3, là quá trình giải phóng các nhóm bảo vệ.
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Tuy nhiên quy trình tổng hợp đòi hỏi một số hóa chất dung môi phức tạp, cũng
như các điều kiện phản ứng khắc nghiệt về nhiệt độ (-35 oC) và một số hóa chất
đặc thù, đắt tiền.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Sơ đồ 3. Tổng hợp Taxotere theo Phong Vu và cộng sự
1.2.4 Phương pháp 4: Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Bombardelli
Ezio.[19]
Phát minh EP 2161260A1 không đưa ra phương pháp tổng hợp mạch nhánh
Taxotere.Hai nhóm hydroxy trong 10-DAB được bảo vệ bằng trichloro acetyl
chloride.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Sơ đồ 4. Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Bombardelli Ezio
Các phản ứng được tiến hành với điều kiện đơn giản, có thể áp dụng ra quy mô
lớn, tuy nhiên nguyên liệu đầu không tự tổng hợp được, đây là nguyên liệu đắt
tiền nên khó có khả thi để áp dụng tại nước ta
1.2.5 Phương pháp 5: Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Pawel Dziedzic
và cộng sự.[20],[21].
Trên tạp chí Tetrahedron letters, Taxotere được điều chế từ N-Boc imine và αoxyaldehydes với xúc tác hữu cơ là (R)-proline có độ chọn lọc quang học cao.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page

Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Sơ đồ 5. Tổng hợp Taxotere theo Pawel Dziedzic và cộng sự
Phản ứng tạo mạch nhánh gồm 2 giai đoạn với hiệu cao.
Phương pháp tổng hợp các hợp chất bất đối sử dụng xúc tác hữu cơ đang là một
trong những xu hướng hiện đại, với nhiều ưu điểm : độ chọn lọc quang học cao,
giảm sản phẩm đồng phân không mong muốn nên có ý nghĩa rất lớn với môi
trường.
1.2.6 Phương pháp 6 : Tổng hợp Taxotere theo Trần Văn Sung và cộng sự.
Trần Văn Sung và cộng sự đã bán tổng hợp 10-DAB từ nguồn nguyên liệu lá
thông đỏ thu hái tại Lâm Đồng thành taxol và acetyl taxotere ở quy mô phòng
thí nghiệm. Tuy nhiên, trong báo cáo này chưa đề cập đến hiệu suất của mỗi
phản ứng cũng như quy mô của quy trình, hay việc tổng hợp chọn lọc lập thể để
thu được đồng phân lập thể của mạch nhánh có tác dụng sinh học cao.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Sơ đồ 6a. Tổng hợp Taxotere theo Trần Văn Sung và cộng sự
Trong một nghiên cứu khác Trần Văn Sung cũng đã tiến hành bán tổng hợp
Taxotere:10 DAB III phân lập từ cây thông đỏ Lâm Đồng và tổng hợp mạch
nhánh của taxotere từ trans-glycid ester sau đó gắn mạch nhánh thu được vào
hợp chất 10 DAB III.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Sơ đồ 6b. Tổng hợp Taxotere theo Trần Văn Sung và cộng sự

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

1.2.7 Tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III theo Vương Chí Hùng và cộng sự.
Vương Chí Hùng và cộng sự đã xây dựng quy trình chiết tách 10-DAB từ lá
thông đỏ, quy trình bán tổng hợp palitaxel và docetaxel [39].

Sơ đồ 7a. Tổng hợp Taxol từ 10-DAB III
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Tuy nhiên trong quy trình bán tổng hợp này còn nhiều hạn chế về con đường
tổng hợp và hiệu suất.
Sau đó là quá trình tổng hợp docetaxel từ pacetaxel.

Sơ đồ 7b. Tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III theo Vương Chí Hùng
Quá trình tổng hợp docetaxel từ paclitaxel có hiệu suất toàn quá trình chỉ
là1,6%. Mà Palitaxel trên thị trường có giá rất cao nên quá trình tổng hợp
docetaxel từ palitaxel không được lựa chọn cho đề tài.

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page

Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

2.Tổng quan về 2-(benzyloxy)acetaldehyde
2.1. Tên, tính chất lý hóa [37],[38]
2.1.1 Tên, công thức.
• Tên riêng: (benzyloxy)acetaldehyde
•
•

Tên khoa học (theo danh pháp IUPAC): 2- (benzyloxy) acetaldehyde
Tên gọi khác: acetaldehyde,(benzyloxy)-(6CI); acetaldehyde,(phenyl
methoxy) - (9CI); 2 - (Benzyloxy)acetaldehyde; (Benzyloxy)acetaldehyde
;2-(Phenylmethoxy)cetaldehyde;α-(Benzyloxy)acetaldehyde;

•
•
•

(Phenylmethoxy) acetaldehyde.
Công thức phân tử: C9H10O2
Khối lượng phân tử: 150.1772 g/mol
Công thức cấu tạo:

Hình 2: 2-(benzyloxy)acetaldehyde
2.1.2 Tính chất vật lý
•
•

•
•
•

Bảo quản : -20˚C
Tan trong dung môi : Chloroform, Ethyl Acetate
Dạng dầu mầu vàng, co mùi hắc đặc trưng của aldehyde
Hấp thụ UV cực đại tại các bước sóng: 254nm
Nhiệt độ sôi : 118-120°C.

2.2. Các dữ liệu phổ.[39]
- 1H - (NMR) (CDCl3, 300 MHz) : δ 9.74 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 4.65
(s, 2H), 4.12 (s, 2H).
- 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 200.5, 136.8, 128.6(2xC), 128.3,
127.9(2xC), 75.3, 73.7

2.3 Các phương pháp tổng hợp 2-(benzyloxy) acetaldehyde
Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp 2-(Benzyloxy)Acetaldehyde đã được
nghiên cứu trước đây như :
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

i.

Oxy hóa 2-benzyloxy-ethanol bằng dimethyl sulfoxide (DMSO) trong sự

ii.
iii.
iv.
v.
vi.

có mặt của các chất xúc tác khác nữa.[41], [42],[43].
Oxy hóa 1,4-dibenzyloxy-2-butene với ozone. [44]
Oxy hóa allyl benzyl ether với ozone. [45]
Oxy hóa 1,4-dibenzyloxy-2,3-dihydroxybutane với periodic acid.[46]
Oxy hóa 1-benzylglycerine với periodic acid.[47].
Tổng hợp 2-(Benzyloxy)Acetaldehyde sử dụng hợp chất 2- halogenated

vii.

acetaldehyde là nguyên liệu đầu.[48]
Quá trình tổng hợp 2-(Benzyloxy)Acetaldehyde bao gồm 2 quá trình

viii.

benzyl hóa và thủy phân 2-hydroxyacetaldehyde diethyl ether. [49]
Khử
hóa
benzyloxyacetic
acid
ester
bằng
hydrogenated

ix.

diisobutylaluminum (DIBAL).[50]
Sử dụng phenyl-2-benzyloxyethyl sulfoxide bằng phản ứng Pummerer.

x.

[51]
Oxy hóa 2-benzyloxy-ethanol với natrihypochlorous trong sự có mặt
2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO)[52]

Trong các phương pháp tổng hợp trước đó thì phương pháp oxy hóa với ozone
gây ra nhiều khó khăn khi tổng hợp ở lượng lớn do trong quá trình phản ứng
sinh ra nhiều sản phẩm trung gian của ozonides không ổn định.
Các quy trình sử dụng nguyên liệu đầu từ 2- halogenated acetaldehyde 2hydroxy-acetaldehyd diethylacetal là các nguyên liệu tương đối đắt. Quá trình
khử hóa sử dụng như một DIBAL là một chất đắt tiền và dễ gây cháy nổ khi tiếp
xúc với không khí.
Quá trình sử dụng phenyl-2-benzyloxyethyl sulfoxide làm nguyên liệu đầu gặp
phải khó khăn khi tổng hợp lượng lớn do quy trình này gồm nhiều giai đoạn
phức tạp.
Chính vì các lý do về nguyên liệu đầu, về mức độ an toàn của phản ứng và thao
tác tiến hành phản ứng phương pháp tổng hợp 2-(Benzyloxy)acetaldehyde bằng
cách oxy hóa 2-benzyloxy-ethanol với các loại xúc tác khác nhau đã được lựa
chọn trong đề tài nghiên cứu. Bởi phương pháp này đi từ nguyên liệu đầu là
2-benzyloxy-ethanol một chất có thể dễ dàng tổng hợp bằng phản ứng O – alkyl

Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page

Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

hóa 2-benzyl bromide với ethylene glycol với hiệu suất cao và sản phẩm ra theo
hướng chọn lọc.
2.3.1 Tổng hợp 2-(benzyloxy)acetal dehyde bằng cách oxy hóa 2-benzyloxyethanol với dimethyl sulfoxide (DMSO)-d6 .[41],[42] ,[43], [53]->[57]
a) Phương pháp 1: Oxi hóa bằng phương pháp Albright–Onodera

Sơ đồ 8: Oxi hóa bằng phương pháp Pfitzner–Moffatt.
Hỗn hợp1,8 eq P2O5; 2eq DMSO-d6 và 1eq CH2Cl2 được làm lạnh, khuấy trộn ở
nhiệt độ phòng. Nhỏ giọt từ từ hỗn hợp của 1 eq 2-(phenylmethoxy)ethanol
trong CH2Cl2, tiếp tục khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phòng trong vòng 3h. Làm lạnh
và thêm tiếp 3.5 eq amin hữu cơ mạnh. Khuấy tiếp trong 2h nữa, thêm từ từ
dung dịch HCl 10%vào, sau đó tiếp tục khuấy trong 2h, tách lấy pha hữu cơ, rửa
lại bằng nước để loại tạp DMSO, làm khan cất loại dung môi thu được 2(benzyloxy) acetaldehyde có dạng dầu mầu vàng.
b) Oxi hóa bằng phương pháp của Swern
Quá trình oxi hóa rượu dùng phương pháp oxi hóa của Swern

Sơ đồ 9: oxi hóa rượu dùng phương pháp oxi hóa của Swern
Cho từ từ vào bình cầu đã được làm lạnh 2.2 eq DMSO-d6 khô (MW = 78.1, d =
1,10) tiếp tục thêm vào 1.1 eq oxalyl chloride (COCl 2) trong CH2Cl2 khô hỗn
hợp phản ứng được khuấy đến khi đồng đều. Cho từ từ vào 1 eq alcohol trong
CH2Cl2 khan. Sau 15 phút cho tiếp 5 eq triethylamine (MW = 101.2, d = 0.726).
Phản ứng kết thúc sau 5 phút, bổ sung thêm nước, một dung dịch đệm phosphate
có pH = 7, hay một dung dịch hơi có tính axit. Chiết với dichloro methal thu
được pha hữu cơ, sau đó làm khan bằng Na2SO4, MgSO4 thu được 2(benzyloxy)acetaldehyde là dạng dầu mầu vàng.
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

c) Oxi hóa bằng phương pháp của Pfitzner–Moffatt.

Sơ đồ 10 : Oxi hóa bằng phương pháp của Pfitzner–Moffatt.
Bình phản ứng chứa 1 eq rượu và 0,5 pyridinium trifluoroacetate trong 0,6-40
mL DMSO-d6 khô (MW = 78.1, d = 1.10) , hoặc một hỗn hợp của DMSO và
benzene được thêm vào3 eq carbodiimide EDC [N-(3-dimethylaminopropyl)N’-ethyl-carbodiimide hydrochloride] (MW = 191.7). Hỗn hợp phản ứng được
khuấy đều ở nhiệt độ phòng. Khi của hầu hết các chất đầu phản ứng hết, cất loại
hết dung môi bằng máy cất quay. Các dung môi được lấy ra ở thiết bị bay hơi
quay, có thể lọc loại kết tủa N, N'-dicyclohexylurea chứa trong DCC trước khi
cất loại dung môi. Sau đó chiết bằng dichloromethane thu được pha hữu cơ, làm
khan bằng Na2SO4 hoặc MgSO4 thu được sản phẩm dạng dầu mầu vàng.
d) Oxi hóa bằng phương pháp Albright–Goldman

Sơ đồ 11 : Oxi hóa bằng phương pháp Albright–Goldman
1 hỗn hợp gồm 20–60 eq acetic anhydride, 1 eq rượu trong DMSO khô được
khuấy đều tại nhiệt độ phòng trong bầu khí trơ đến khi các chất đầu phản ứng
hết, kiểm tra bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng. Sau khi quá trình oxy hóa kết
thúc hỗn hợp phản ứng thêm nước hay đá vào phản ứng rồi tiến hành lọc bằng
phễu funnel, chiết với dichloromethane sau đó làm khan bằng Na 2SO4 hoặc
MgSO4 thu được sản phẩm dạng dầu mầu vàng.
e) Oxi hóa bằng phương pháp Parikh–Doering

Sơ đồ 12 : Oxi hóa bằng phương pháp Parikh–Doering
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page


Đại học Bách Khoa Hà Nội

Đồ án tốt nghiệp 2012

Bình cầu 2 cổ có chứa 1 eq rượu trong DMSO khan và 7-17 eq Et 3N (MW =
101:2, d =0:726). Thêm từ từ 2.9–3.3 equivalents hỗn hợp SO 3.Py (MW=159.2)
hòa trong 190–400 mg/mL dung dịch DMSO chứa ca. 7–17 equivalents Et 3N
(MW = 101.2, d = 0.726). Kiểm tra phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng đến khi chất
đầu hết bắt đầu cho thêm nước vào phản ứng và chiết bằng CH 2Cl2, EtOAc làm
khan bằng Na2SO4 hoặc MgSO4 thu được sản phẩm dạng dầu mầu vàng.
f) Oxi hóa bằng phương pháp của Omura–Sharma–Swern

Sơ đồ 13: Oxi hóa bằng phương pháp của Omura–Sharma–Swern
1.5 eq trifluoroacetic anhydride (MW = 210.0, d = 1.49) là được nhỏ từ từ vào
bình phản ứng chứa 2 eq của DMSO khan (MW =78,1 ; d = 1,10) trong CH2Cl2
khan sau đó được làm lạnh và khuấy đều. Kết quả xuất hiện kết tủa mầu trắng
sau 5–15 phút thêm từ từ vào phản ứng dung dịch 0.05–0.9 M của rượu trong
DMSO khan. Tiếp tục khuấy từ 5 phút - 2 h ở nhiệt độ thấp , tiếp tục cho thêm
3–12 eq Et3N, hỗn hợp phản ứng tiếp tục được khuấy trộn ở nhiệt độ thấp.
Kiểm tra bằng TLC đến khi chất đầu phản ứng hết đem chiết phản ứng với
CH2Cl2 hoặc ether. Pha hữu cơ được rửa bằng dung dịch nước muối hoặc
NaHCO3, sau đó làm khan bằng Na2SO4 hoặc MgSO4 thu được sản phẩm dạng
dầu mầu vàng.
g) Oxi hóa bằng phương pháp Corey–Kim

Sơ đồ 14: oxi hóa bằng phương pháp Corey–Kim
Cho 2 đến 5 đương lượng dimethyl sulfide ( bp:388C, MW = 62.13, d= 0.846)
vào dung dịch 0.2–0.7 M chứa 1.5–.5 đương lượng của N-chlorosuccinimide
(MW= 133.53) trong toluene khan tại 0oC. Kết quả xuất hiện một kết tuả mầu
trắng đó chính là DMSO – d6 đã được hoạt hóa, hỗn hợp được khuấy đều 10–30
Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược và HC BVTV K52

Page