Tuong tac thuoc duoc ly 3 k70 08 01 2018 ADR đh dược Hà Nội

CƠ CHẾ CỦA TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI
TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Nguyễn Hoàng Anh
Trung tâm DI & ADR Quốc gia
Bộ môn Dược lý, trường Đại học Dược Hà nội


NỘI DUNG
 Tầm quan trọng của tương tác thuốc
 Cơ chế tương tác thuốc: tương tác Dược động
học, tương tác Dược lực học
 Áp dụng cơ chế trong quản lý tương tác thuốc
trong thực hành: phát triển thuốc mới và xử trí
tương tác


TƯƠNG TÁC THUỐC
Ca lâm sàng 1: Xoắn đỉnh (Torsades de Pointes)

Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):2788–2790.


TƯƠNG TÁC THUỐC
Xoắn đỉnh liên quan đến sử dụng terfenadin
 Bệnh nhân nữ 39 tuổi, được kê đơn terfenadin 60
mg x 2 lần/ngày và cefaclor 250 mg x 3 lần/ngày
trong 10 ngày
 Tự dùng ketoconazol 200 mg x 2 lần/ngày điều trị
nấm âm đạo
 Sau 2 ngày, xuất hiện ngất

 Tim nhanh, hôn mê, xoắn đỉnh (QT 655 msec)

Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):2788–2790.


TƯƠNG TÁC THUỐC

Triệu chứng
Medroxyprogesterone
Ketoconazole

Cefaclor

H

Terfenadine

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Ngày sử dụng
Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):2788–2790.


TƯƠNG TÁC THUỐC
Ca lâm sàng 2

 Bệnh nhân nam 76 tuổi, rung nhĩ mạn tính kèm
hẹp động mạch chủ
 Kê đơn ban đầu











Bisoprolol
Digoxin
Warfarin
Doxycyclin
Acid fusidic
Prednisolon
Esomeprazol
Pravastatin
Fluconazol

Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and
fluconazole. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–907.


TƯƠNG TÁC THUỐC
Ca lâm sàng 2

 Liều dùng của pravastatin tăng từ 40 mg lên 80
mg
 Sau đó chuyển pravastatin sang atorvastatin 40
mg/ngày
 Sau 7 ngày, bệnh nhân rất mệt

 Sau 3 tuần, bệnh nhân nhập viện do khó thở
 Creatinin huyết thanh 1,36 mg/dl
 CK 910 UI

 Chẩn đoán: suy thận cấp, tử vong

Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and
fluconazole. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–907.


TƯƠNG TÁC THUỐC
HỘI CHỨNG TIÊU CƠ VÂN CẤP

Sinoway L, Li J. J Appl Physiol 2005;99:5–22.


TƯƠNG TÁC THUỐC

Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and
fluconazole. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–907.


Tương tác thuốc: thay đổi hiệu quả điều trị hoặc độc tính
khi dùng đồng thời 2 hoặc nhiều thuốc

THUỐC
Thức ăn

THUỐC

THỨC ĂN

Nuôi dưỡng qua sonde

Thực phẩm chức năng
KHÁC
VD: thuốc-dược liệu, thuốc-rượu, thuốc-xét nghiệm, thuốc-bệnh lý…


Tương tác
có ý nghĩa lâm sàng
Tương tác có YNLS: tương tác làm thay đổi hiệu quả
điều trị/độc tính của thuốc cần hiệu chỉnh liều, tăng
cường giám sát bệnh nhân hoặc thậm chí chống chỉ
định không phối hợp





Chống chỉ định
Khuyên không nên phối hợp
Thận trọng khi phối hợp
Cân nhắc khi phối hợp

The European Agency for the Evaluation of Medicinal products (1995),
Note for guidance on the investigation of drug interactions
Bộ Y tế (2006), Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, NXB Y học

Tương tác thuốc: vấn đề thường gặp trên lâm sàng

Tương tác thuốc: nguyên nhân 4,6% phản ứng
có hại trong thời gian nằm viện
KHOA CẤP CỨU, ICU

Tỷ lệ gặp tương tác thuốc: 70,3%
1. Classen DC et al. JAMA 1997;277:301-306.
2. Jankel CA et al. DICP 1990;24:982-989.


Tương tác thuốc: vấn đề thường gặp trên lâm sàng

0,6% số bệnh nhân nhập viện do gặp
các ADR liên quan đến tương tác thuốc
Becker ML et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:641-651.

2,8% biến cố bất lợi phòng tránh được ghi nhận trên
bệnh nhân nội trú liên quan đến tương tác thuốc
Kanjanarat P et al. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1750-59


Tương tác thuốc: vấn đề thường gặp trên lâm sàng
Khoa Nội Tim mạch: 70,3% bệnh án có tương tác,
58,8% bệnh án có tương tác có YNLS
Cặp tương tác

Hậu quả có thể xảy ra

Mức độ

tương tác

Số lượng
(%, n = 165)

Atropin - kali chlorid

Nguy cơ loét đường tiêu hóa

CCĐ

2 (1,21)

Perindopril - kali chlorid

Tăng kali máu

Nặng

88 (53,3)

Fenofibrat - atorvastatin

Tăng nguy cơ bệnh cơ, tiêu cơ vân

Nặng

2 (1,21)

Clopidogrel - enoxaparin

Tăng nguy cơ chảy máu

Nặng

2 (1,21)

Amiodaron - bisoprolol

Nguy cơ hạ huyết áp, chậm nhịp

Nặng

1 (0,61)

Amiodaron - digoxin

Tăng nguy cơ độc tính trên tim

Nặng

1 (0,61)

Spironolacton - perindopril

Tăng kali máu

Nặng

1 (0,61)

Spironolacton - digoxin

Ngộ độc digoxin (nôn, buồn nôn, loạn nhịp)

Nặng

1 (0,61)

Spironolacton – kali chlorid

Tăng kali máu

Nặng

1 (0,61)

Aspirin - ginkgo biloba

Tăng nguy cơ chảy máu

Nặng

1 (0,61)

Amiodaron clarithromycin

Tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài
khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim)

Nặng

1 (0,61)

Diazepam - codein

Hiệp đồng ức chế hô hấp

Nặng

1 (0,61)

Perindopril - losartan

Tăng nguy cơ hạ huyết áp, ngất, tăng kali
máu, thay đổi chức năng thận, suy thận cấp

Nặng

1 (0,61)

Nguyễn Hoàng Anh và cộng sự. Tạp chí Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc 2012, 3, tr 90-94


Tương tác thuốc: vấn đề thường gặp trên lâm sàng
Đơn xuất viện và ngoại trú: 17,8% đơn có tương tác,
2,9% đơn có tương tác có YNLS
Cặp tương tác

Hậu quả của tương tác

Mức độ tương tác

Cefpodoxim - canxi

Giảm hiệu quả của kháng sinh

Trung bình

Fluoroquinolon - Mg/Zn/Fe/Ca

Giảm hiệu quả của kháng sinh

Trung bình

Cefpodoxim - famotidin

Giảm hiệu quả của kháng sinh

Trung bình

Fluoroquinolon - methylprednisolon

Tăng nguy cơ đứt gân

Trung bình

Enalapril - spironolacton

Tăng kali máu

Acid folic - phenobarbital

Số tương tác (%, N = 1502)
50 (3,3)
28 (1,9)
18 (1,2)
14 (0,9)

Nặng

14 (0,9)

Giảm hiệu quả của barbiturat

Trung bình

12 (0,8)

Digoxin - furosemid

Tăng nguy cơ ngộ độc digoxin

Trung bình

Digoxin - spironolacton

Tăng nguy cơ ngộ độc digoxin

Nặng

12 (0,8)

Chẹn kênh canxi - magie

Hạ huyết áp

Trung bình

11 (0,7)

Digoxin – muối canxi

Tăng nguy cơ loạn nhịp

Nặng

10 (0,7)

12 (0,8)

Nguyễn Hoàng Anh và cộng sự. Tạp chí Dược học 2012, 5, tr 7-13


Tương tác thuốc: vấn đề thường gặp trên lâm sàng
Các thuốc bị rút SĐK do tương tác thuốc


Terfenadine (Seldane®)

02/1998



Mibefradil (Posicor®)

06/1998



Astemizole (Hismanal®)

07/1999



Grepafloxacin (Raxar®)

10/1999



Cisapride (Propulsid®)

01/2000



Cerivastatin (Baycol®)

08/2001



Levomethadyl (Orlaam®)

08/2003


Tương tác thuốc: vấn đề thường gặp trên lâm sàng
Domperidon: bổ sung cảnh báo


Domperidon


Cơ chế tương tác thuốc

TT DƯỢC ĐỘNG HỌC

TƯƠNG TÁC
THUỐC

TT DƯỢC LỰC HỌC

TT THUỐC - THỨC ĂN


Cơ chế tương tác thuốc

 Tương tác dược động học

Hấp thu

 ảnh hưởng đến hấp thu, phân bố,
chuyển hóa và thải trừ thuốc
 Không ngoại suy được giữa các
thuốc trong cùng nhóm

 Tương tác dược lực học
 Hiệp đồng tăng tác dụng KMM,
độc tính
 Đối lập làm giảm tác dụng
 Ngoại suy được giữa các thuốc
trong cùng nhóm

Phân bố

Chuyển hóa

Thải trừ


Tương tác Dược động học
Tương tác do thay đổi hấp thu: tốc độ và mức độ hấp thu
 Sucralfate, sữa,
antacids, muối sắt

 Giảm hấp thu kháng sinh
quinolon, tetracyclin và

azithromycin

 Ức chế bơm proton,
kháng H2

 Giảm hấp thu
ketoconazol, tetracyclin

 Didanosine (viên đệm)

 Giảm hấp thu
ketoconazol

 Cholestyramin

 Gắn và giảm hấp thu
hormon tuyến giáp,
digoxin


Tương tác Dược động học

30% số đơn có
levofloxacin
(uống) dùng
đồng thời với ion
kim loại hóa trị 2
và hóa trị 3
Barton et al. Control. Hosp.
Epidemiol. 2005; 26: 93-99

Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin
Nguồn: Frost et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 830 - 832


Tương tác Dược động học
Tương tác do thay đổi hấp thu
Tình huống lâm sàng: Bệnh nhân A dùng levothyroxin 50 g
mỗi ngày vào buổi sáng lúc đói. Bệnh nhân cũng dùng
thêm Calci Sandoz 500 mg, 1 viên sáng, 1 viên tối
Kết hợp 2 thuốc:
1. Làm giảm tốc độ hấp thu levothyroxin
2. Làm giảm mức độ hấp thu levothyroxin
3. Thay đổi phân bố calci trong cơ thể
4. Tăng thải trừ levothyroxin


Tương tác Dược động học

Ảnh hưởng của sucrafat và ranitidin lên sinh khả dụng của ketoconazol
Nguồn: Piscitelli S et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1991; 35: 1765 - 1771


AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC

Tăng hấp thu khi được hòa
tan trong môi trường acid
Ketoconazol

Voriconazol

Hấp thu tốt
kể cả ở pH
trung tính

 Tương tác với antacid, thuốc kháng H2, ức chế bơm proton: giảm
hấp thu ketoconazol, itraconazol, posaconazol
 Hấp thu fluconazol, voriconazol không bị ảnh hưởng bởi pH dịch vị