LXMcap y6 mail

29-Dec-16

Khái niệm

LƠ-XÊ-MI CẤP

Khái niệm
Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào các tế bào ác
tính sẽ dẫn đến hai hậu quả:
• Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình
trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm
trùng và chảy máu;
• Các tế bào ác tính lan tràn ra máu, thâm ngấm
vào các cơ quan làm tăng thể tích các cơ quan
như gan, lách, hạch to, phì đại lợi, đau xương.

• Lơ-xê-mi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác
tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một
loại tế bào non chưa biệt hoá hoặc biệt hoá rất ít
(tế bào blast), nguồn gốc tại tuỷ xương.

Thuật ngữ
• LXM cấp dòng tủy (acute myelogenous leukemia
– AML)
• LXM cấp thể tiền tủy bào (acute promyelocytic
leukemia – APL)
• LXM cấp dòng lympho (acute lymphoblastic
leukemia – ALL)

Nguyên nhân

Nguyên nhân

• Tia xạ: Tia xạ có thể gây tổn thương vật liệu di
truyền hoặc gây suy giảm miễn dịch. Ví dụ: tỷ lệ
mắc LXM cấp cao hơn sau các vụ nổ hạt nhân
hoặc ở nhóm người được điều trị bằng tia xạ ...
• Hoá chất: nhóm Benzen, các tác nhân alkyl hoá.
• Virus: Virus HTLV1, HTLV2 có thể gây LXM tế
bào T ở người.
• Yếu tố di truyền: có một số bệnh di truyền làm
tăng nguy cơ mắc LXM cấp: hội chứng Down, hội
chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, các bệnh thiếu
hụt miễn dịch bẩm sinh.

• Enzyme chuyển hóa carcinogen, ví dụ enzyme
chuyển hóa dẫn chất benzene làm tăng nguy cơ
AML.
• LXM cấp thứ phát sau ung thứ khác: MDS,
MPD, u lympho
• LXM cấp thứ phát sau dùng thuốc hóa chất: tác
nhân alkyl hóa và topoisomerase-II inhibitors.

1


29-Dec-16

Bệnh sinh
• Hoạt hóa các gen kiểm soát sự sinh sản và biệt
hóa tế bào thông qua đột biến gen và NST

• Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường
chức năng chết theo chương trình (apoptosis) và
suy tủy thứ phát

Bệnh sinh
Đột biến lớp I

Giả thuyết đột biến
kép gây lơ-xê-mi

Đột biến lớp I

Đột biến lớp II

Đột biến lớp II

Đột biến lớp III

Đột biến lớp v

Đột biến lớp IV

Bất thường
biệt hóa và
apoptosis

Bất thường
sinh sản

8/54

Triệu chứng lâm sàng
• Hội chứng thiếu máu: xảy ra nhanh, nặng dần
với các biểu hiện da xanh, mệt mỏi, hoa mắt
chóng mặt, nhịp tim nhanh. Thường không cân
xứng với tình trạng xuất huyết.
• Hội chứng xuất huyết: xuất huyết tự nhiên, hay
gặp ở da - niêm mạc (chấm, nốt, đám, mảng
xuất huyết, chảy máu mũi, chảy máu chân răng
…), nội tạng (xuất huyết đường tiêu hoá, tiết
niệu, sinh dục, não - màng não ...).
• Hội chứng nhiễm trùng: Sốt, viêm loét miệng
họng, viêm phổi, nhiễm trùng da ...

Triệu chứng lâm sàng
• Hội chứng thâm nhiễm: Gan to, lách to, hạch to,
phì đại lợi , thâm nhiễm da, đau xương ...
• Toàn trạng: mệt mỏi gày sút, suy sụp nhanh.

Xét nghiệm

Xét nghiệm

Máu ngoại vi

Tuỷ xương:

• Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình
thường, hồng cầu lưới giảm.
• Bạch cầu: số lượng bạch cầu thường tăng,

nhưng có thể bình thường hoặc giảm.
• Công thức bạch cầu thường gặp một tỷ lệ tế bào
blast. Tiểu cầu: số lượng giảm.

• Tuỷ đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán:
• Tăng sinh tế bào blast  20% tế bào có nhân
trong tuỷ xương.
• Số lượng tế bào tuỷ: thường tăng nhưng có thể
bình thường , rất ít khi giảm.
• Các dòng hồng cầu , bạch cầu hạt và mẫu tiểu
cầu bị lấn át.
• Sinh thiết tủy: Chỉ định trong trường hợp chọc
hút tuỷ thấy tuỷ nghèo tế bào.

2


29-Dec-16

Hóa học tế bào

Dấu ấn miễn dịch

Đặc điểm nhuộm hoá học Dòng hạt
tế bào

Dòng
mono

Dòng

lympho

Dòng
hồng cầu

Peroxydase

Dương
tính

Dương
tính yếu

Âm tính

Âm tính

Soudan đen

Dương
tính

Dương
tính yếu

Âm tính

Âm tính

Esteraza không đặc hiệu

Dương
tính yếu

Dương
tính

Âm tính

Âm tính

Esteraza không đặc hiệu
có chất ức chế NaF

Dương
tính

Âm tính

Âm tính

Âm tính

PAS

Âm tính/
Dương
tính nhẹ
lan tỏa

Âm tính/
Dương
tính nhẹ
lan tỏa

Dương
tính (hạt
cục)

Âm tính/
Dương
tính nhẹ
lan tỏa

Dấu ấn miễn dịch
• 85% ALL thuộc dòng lympho B
(1) pro-B ALL, TDT (+), CD10 (CALLA) (-), surface Ig
(-);
(2) precursor B ALL, TDT (+), CD10 (CALLA) (+),
surface Ig (-);
(3) mature B cell (Burkitt) ALL, TdT (-), surface Ig (+).

• Sử dụng các kháng thể đặc hiệu cho từng loại
kháng nguyên màng tế bào.
• Đặc trưng về miễn dịch của các dòng:
– Tế bào gốc: CD34
– CD117 (c-kit): tế bào dòng tủy/tế bào gốc)
– Dòng hạt: CD13, CD15, CD 33, HLA-DR
– Dòng mono: CD13, CD15, CD33, CD14
– Dòng mẫu tiểu cầu: CD41 (Platelet glycoprotein

IIb/IIIa complex), CD61 (Platelet glycoprotein
IIIa).
– Dòng hồng cầu: Glycophorin A

Chẩn đoán
Chẩn đoán xác định
• Dựa vào triệu chứng lâm sàng;
• Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: xét
nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast  20% tế bào
có nhân trong tuỷ.

• 15% ALL thuộc dòng lympho T
(1) T sớm surface CD3 (-), cytoplasmic CD3 (+), hoặc
(CD4-, CD8-): hoặc (CD4+, CD8+).
(2) T muộn: surface CD3 (+), CD1a (-) hoặc CD4
hoặc CD8 (+), hoặc (-).

Chẩn đoán
Chẩn đoán thể bệnh
• Bảng xếp loại FAB kết hợp các tiêu chuẩn về
hình thái, hoá học tế bào.
• Theo phân loại FAB, LXM cấp gồm 2 nhóm
lớn là LXM cấp dòng tuỷ và LXM cấp dòng
lympho.
• LXM cấp dòng tuỷ gồm 8 thể (M0-M7)
• LXM cấp dòng lympho gồm 3 thể (L1-L3).
• Hiện nay chuyển sang sử dụng phân loại của
WHO

AML: Phân loại WHO 2008

1. LXM cấp dòng tuỷ có bất thường vật chất di
truyền tái diễn:
+ LXM cấp dòng tủy với t(8;21)(q22;q22): Gen
AML1/ETO
+ LXM cấp dòng tủy với inv(16)(p13.1q22): Gen
CBFβ/MYH11
+ LXM cấp tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12): Gen
PML/RARα
+ LXM cấp dòng tủy với t(9;11)(p22;q23): Gen
MLLT3/MLL

3


29-Dec-16

AML: Phân loại WHO 2008
- LXM cấp dòng tuỷ có những bất thường vật chất
di truyền tái diễn (tiếp):
+ LXM cấp dòng tủy với t(6;9)(p23;q34): Gen
DEK/NUP214
+ LXM cấp dòng tủy với inv(3)(q21;q26.2): Gen
RPN1/EVI1
+ LXM cấp dòng tủy (dòng mẫu tiểu cầu) với
t(1;22)(p13;q13): Gen RBM15-MKL1
+ LXM cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1
+ LXM cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA

Điều trị
Mục tiêu điều trị

• Tiêu diệt tế bào ác tính để đạt được lui bệnh
hoàn toàn.
• Tránh tái phát.
Nguyên tắc điều trị
• Dùng phác đồ đa hoá trị liệu.
• Điều trị làm nhiều đợt: tấn công, củng cố, duy trì.
• Trong điều kiện có thể: phối hợp hoá trị liệu với
ghép tế bào gốc tạo máu.
• Điều trị tuỳ theo nhóm nguy cơ

AML: Phân loại WHO 2008
2. LXM cấp dòng tuỷ có liên quan với hội chứng rối
loạn sinh tủy (MDS hoặc MPD/MDS)
3. LXM cấp dòng tuỷ có liên quan đến điều trị
4. LXM cấp dòng tuỷ không xếp loại được theo các
cách khác (tương tự xếp loại theo FAB)
5. Sarcoma tủy
6. Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng
Down
7. Tân sản tế bào tua non dạng tương bào

Sơ đồ điều trị AML
Chẩn đoán
Tấn công

Sau tấn công

Củng cố

• Mục tiêu — Lui bệnh hoàn

toàn
• Đa hóa trị liệu, nhiều đợt
(tấn công, củng cố)
• Chỉ định ghép tế bào gốc
tạo máu đồng loại theo
nguy cơ

Ghép tế bào gốc tạo
máu

Điều trị AML

Điều trị APL

• Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: tấn công
“3+7”, củng cố HIDAC 4 đợt
• Phác đồ "3+7":
– Daunorubicin 45-60 mg/m2 da/ngày, ngày 1 – 3.
– Ara-C 100 mg/m2 da/ngày, ngày 1 - 7.
• Phác đồ ADE:
– Daunorubicin 45 mg/m2 da/ngày, ngày 1 - 3.
– Ara-C 100 mg/m2 da/ngày, ngày 1 - 7.
– Etoposide 100 mg/m2 da/ngày ngày 1 - 5.
• Phác đồ cytarabin liều cao:
– Ara-C 3000 mg/m2 da/12 giờ x 2 lần/ngày 1, 3, 5.

Phác đồ phối hợp ATRA (45 mg/m2) và hóa trị liệu
bao gồm: tấn công, củng cố và duy trì:
• ATRA: ATRA (45 mg/m2)
• Hóa trị liệu: daunorubicin và cytarabin hoặc

daunorubicin đơn độc đối với nhóm nguy cơ
không cao (thường bắt đầu trong vòng 3 ngày sau
khi bắt đầu dùng ATRA)
• Duy trì bằng ATRA 45 mg/m2 hàng ngày trong 15
mỗi 3 tháng, 6-MP 60 mg/m2 1 lần hàng ngày và
methotrexate 20 mg/m2 1 lần hàng tuần trong 2
năm

4


29-Dec-16

Nguyên tắc điều trị ALL người lớn
• Đánh giá mức độ nguy cơ
• Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu/điều trị nhắm đích
• Liệu trình điều trị: tấn công, củng cố, dự phòng thâm
nhiễm hệ thần kinh trung ương, điều trị duy trì
• Hiệu quả: Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (CR): 90%. Tỷ lệ
khỏi bệnh: 25-40%
• Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ (theo CALGB):
– Dựa trên các tiêu chí: lâm sàng, miễn dịch, tế bào
di truyền, đáp ứng với điều trị tấn công
– Chia làm 2 nhóm: nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và
nhóm nguy cơ cao

Điều trị tấn công
•

•

•

Các phác đồ hiện nay thường bổ sung thêm Lasparaginase và/hoặc cyclophosphamid (vincristin,
prednisolon, daunorubicin, asparaginase ±
cyclophosphamid)
Đối với một số thể ALL, có thể áp dụng phương
pháp điều trị nhắm đích (ví dụ: imatinib trong ALL có
NST Ph+ hoặc gen BCR/ABL+)
Phác đồ thường dùng: CALGB 8811, GRAALL 2003
và 2005, HyperCVAD

Điều trị tấn công
•

•
•

Mục tiêu: đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) về huyết học
(không còn tế bào blast trong máu và tuỷ xương
(<5% blast trong tuỷ), hồi phục sinh máu bình
thường
Thuốc hoá chất cơ sở: vincristin và prednisolon
Thử nghiệm CALGB bổ sung anthracyclin
(daunorubicin) giúp tăng tỷ lệ CR lên 70-85%

Điều trị duy trì
• Phác đồ thường dùng bao gồm 6-mercaptopurin
hàng ngày và methotrexate hàng tuần, phối hợp
với các đợt điều trị bằng vincristin và

prednisolon
• Cơ chế điều trị duy trì là làm tế bào ung thư
phơi nhiễm lâu dài với thuốc, do đó có thể tiêu
diệt các dòng tế bào ALL kháng thuốc phân chia
chậm còn sót lại. Cũng vì vậy mà thường không
điều trị duy trì với ALL tế bào B trưởng thành
đáp ứng điều trị tấn công tốt (là tế bào trưởng
thành có khả năng gian phân nhanh và mạnh)

Điều trị dự phòng thâm nhiễm TKTW

Điều trị hỗ trợ

Là một phương pháp điều trị cơ bản trong ALL do
tỷ lệ thâm nhiễm thần kinh trung ương khá cao
(khoảng 1/3 số bệnh nhân)
Phác đồ điều trị thường bao gồm hoá chất nội tuỷ
(methotrexate, cytarabin) và/hoặc tia xạ sọ não
Phác đồ dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung
ương (theo nghiên cứu ALL 05/93):
– Methotrexate 15 mg tiêm tuỷ sống ngày 1
– Cytarabin 40 mg tiêm tuỷ sống ngày 1
– Dexamethason 4 mg tiêm tuỷ sống ngày 1

• Chống thiếu máu, xuất huyết bằng các chế phẩm
máu (khối hồng cầu, khối tiểu cầu).
• Chống nhiễm trùng:
• Bệnh nhân được điều trị trong điều kiện vô trùng;
• Dùng kháng sinh phổ rộng khi có nhiễm trùng
(imipenem, meropenem, cephalosporin thế hệ

3,4, phối hợp vancomycin, aminosid);
• Dùng các yếu tố máu như GM-CSF, G-CSF;
• Chống tăng acid uric: tăng cường bài niệu, kiềm
hoá nước tiểu kết hợp với dùng thuốc Allopurinol;

5


29-Dec-16

Ghép tế bào gốc tạo máu
• Ghép tế bào
gốc từ: tủy
xương, máu
ngoại vi, máu
dây rốn
• Ghép: diệt tủy,
không diệt tủy
• Hiệu ứng mảnh
ghép chống
ung thư

Chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài
trong AML
Nhóm tiên
lượng
(tế bào di
truyền)

Người hiến

phù hợp
HLA là anh
chị em ruột

Người hiến
phù hợp
HLA không
cùng huyết
thống

Tốt

CR2

CR2

Trung bình

CR1

±

Xấu

CR1

CR1

6