ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và một số yếu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG SAU điều TRỊ CORTICOID

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

PHM TH LU

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
một số
yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo
đờng
Sau điều trị Corticoid
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s

: 60720140

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. Nguyn Khoa Diu Võn


HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của
các thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Nhân dịp này tôi xin bày tỏ

lòng biết ơn sâu sắc đến:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường
Đại học Y Hà Nội đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm
luận văn.
Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, khoa Nội
tiết – Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi
trong suốt quá trình học tập và làm luận văn thạc sĩ y học.
PGS.TS. Nguyễn Khoa Diệu Vân, trưởng khoa Nội tiết – Đái tháo
đường Bệnh viện Bạch Mai, phó trưởng bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học
Y Hà Nội, người thầy đã tận tình chỉ bảo, dìu dắt và trực tiếp hướng dẫn tôi
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài này.
Với tất cả lòng kính trọng của mình tôi xin chân thành cảm ơn các thầy
cô trong hội đồng thông qua đề cương, các thầy cô trong hội đồng chấm luận
văn tốt nghiệp đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu để tôi có thể thực
hiện và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các bác sỹ và điều dưỡng của khoa
Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bệnh Mai, đã tận tình giúp đỡ tôi trong
quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Và tận đáy lòng mình, tôi vô cùng biết ơn những bệnh nhân – những
người phải mang trên mình nỗi đau bệnh tật, trải qua những cuộc mổ khó
khăn – cũng là những người thầy giúp tôi luôn sáng tạo, tìm tòi trong học
tập và nghiên cứu khoa học, họ không thể tách rời trong công tác nghiên
cứu của tôi.


Cuối cùng, từ trái tim mình, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
những người thân trong gia đình tôi và bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên
tôi, động viên, chăm sóc, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên
cứu để tôi yên tâm học tập, vượt qua những khó khăn trong cuộc sống và
hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, tháng 11 năm 2017
Phạm Thị Lưu


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Thị Lưu, bác sĩ nội trú khóa 40 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS. Nguyễn Khoa Diệu Vân.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam
kết này.
Hà Nội, tháng 11 năm 2017
Tác giả luận văn

Phạm Thị Lưu


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA
: American Diabetes Association – Hiệp hội
ĐTĐ Mỹ
ALTT
: Áp lực thẩm thấu
AMPK
: 5’ Adenosine monophosphate –

activated kinase
BMI
: Body Mass Index – Chỉ số khối cơ thể
BG
: Blood glucose – Glucose máu
DEX
: Dexamethasone
DAG
: Diacylglycerol
ĐTĐ
: Đái tháo đường
EGP
: Endogenous glucose production – Sản
xuất glucose nội sinh
FPG
: Fast plasma glucose – Glucose huyết tương
lúc đói
FFA
: Free fatty acids – acid béo tự do
GCs
: Glucocorticoids
G6Pase
: Glucose – 6 – phosphatase
GLUT – 4
: Glucose transporter 4
HDL – C
: High density lipoprotein – cholesterol
HGP
: Hepatic glucose production – Sản xuất
glucose ở gan

HGO
: Hepatic glucose output – Lượng glucose ở
gan
IL
: Interleukin
IDF
: International Diabetes Federation - Hiệp
hội Đái tháo đường thế giới
IRS -1
: Insulin receptor substrate 1
IR
: Insulin resistance - Kháng insulin
NOSID
: New onset steroid induced diabetes – ĐTĐ
mới do GCs
PEPCK
: Phosphoenolpyruvate carboxykinase
PRED
: Prednisolone


PKB
PKA
PKC
Pi3K
THA
TNF – α
:
11β – HSD1

: Protein Kinase B
: Protein Kinase A
: Protein Kinase C
: Phosphoinositide 3 kinase
: Tăng huyết áp
Yếu tố hoại tử u
: 11β Hydroxysteroid dehydrogenase type 1

MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh lý mạn tính với tỷ lệ
mắc ngày càng tăng cao. Theo số liệu từ Hiệp hội đái tháo
đường thế giới (IDF), số người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới là
415 triệu người năm 2015 [1] và sẽ còn tiếp tục gia tăng
nhanh trong những năm tới. Việt Nam nằm trong số các quốc
gia có tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ gia tăng nhanh nhất thế giới. Theo
nghiên cứu của bệnh viện Nội tiết Trung Ương, năm 2002 cả
nước chỉ có 2.7% dân số mắc ĐTĐ nhưng đến năm 2012 tỷ lệ
này tăng lên 5,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng tăng

từ 7,7% (năm 2002) lên 13,7% (năm 2012).
Ngoài hai thể ĐTĐ thường gặp là ĐTĐ type 1 (ĐTĐ phụ
thuộc insulin) và type 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin), thì các
thể ĐTĐ khác đặc biệt ĐTĐ do thuốc Glucocorticoids còn ít được
đề cập đến.
Glucocorticoid (GCs) là một trong những hormone thượng
thận có vai trò quan trọng. Dạng tổng hợp của GCs được sử
dụng rộng rãi trong điều trị chống viêm, giảm đau, rối loạn
miễn dịch. Bên cạnh những tác dụng có lợi thì việc lạm dụng
GCs cũng gây ra rất nhiều tác dụng bất lợi. Một trong những
tác dụng bất lợi là gây rối loạn dung nạp glucose : GCs có thể
làm glucose máu tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ trước đó
hoặc bộc lộ một ĐTĐ mới.
Trên thế giới chưa có con số cụ thể nào thống kê về tỷ lệ
ĐTĐ xuất hiện sau điều trị GCs ; ở các nước phát triển như


10

Australia, nghiên cứu của Lisa R. Simmons và cộng sự cho
thấy tỷ lệ ĐTĐ mới được tìm thấy ở 1,7 % đến 47% số bệnh
nhân sử dụng Coriticoid [2]; và ở Mỹ, theo Jessica L. Hwang và
cộng sự công bố năm 2014, có đến 40% tổng số bệnh nhân
phải hỏi ý kiến tư vấn cho một đái tháo đường mới phát hiện
hoặc đái tháo đường type 2 tăng lên do sử dụng GCs [3].
Có khá nhiều các nghiên cứu trên thế giới đề cập về cơ
chế bệnh sinh, tiến triển cũng như điều trị ĐTĐ ở bệnh nhân
sử dụng GCs. Nghiên cứu các tài liệu cho thấy : liều lượng
GCs, thời gian điều trị GCs, tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) có
thể là yếu tố dự báo ĐTĐ ở bệnh nhân sau điều trị GCs [4]. Tuy

nhiên, các yếu tố nguy cơ trên thường ít đặc trưng và các yếu
tố nguy cơ cổ điển của ĐTĐ như THA, rối loạn lipid máu, tiền
sử gia đình… trên bệnh nhân ĐTĐ sau điều trị GCs vẫn chưa
rõ ràng.
Việt Nam là nơi GCs mua được khá dễ dàng ở bất kỳ hiệu
thuốc nào dù có hay không có đơn thuốc của bác sĩ chuyên
khoa, sự hiểu biết của người bệnh về tác dụng bất lợi của GCs
còn hạn chế và ngay cả các bác sĩ khi kê đơn GCs cũng không
chú ý đến để cảnh báo cho người bệnh những tác dụng bất lợi
đó. Vì vậy, tình trạng lạm dụng GCs ở Việt Nam khá là phổ
biến. Tuy nhiên ở nước ta, chưa có nghiên cứu nào về ĐTĐ sau
điều trị GCs.
Với những lí do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan
ở bệnh nhân đái tháo đường sau điều trị corticoid” với 2
mục tiêu:


11

1

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái

2

tháo đường sau điều trị corticoid.
Nhận xét kết quả kiểm soát glucose máu và một số
yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường sau
điều trị corticoid.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm chung về glucocorticoids
- Glucocorticoids là một trong những hormone vỏ thượng
thận có vai trò quan trọng trong duy trì chuyển hóa năng
lượng và duy trì huyết áp.
- Kể từ khi được phát hiện ra vào những năm 1940, GCs
đã trở thành một trong những thuốc điều trị được sử dụng
rộng rãi và hiệu quả tốt trong nhiều chuyên khoa khác nhau
như điều trị viêm, rối loạn miễn dịch và liệu pháp hormon
thay thế [5]…
1.1.1. Tác dụng [6]
1.1.1.1. Tác dụng sinh lý


Trên chuyển hóa


12





Chuyển hóa glucid
• Tăng tạo glucose mới ở gan.
• Giảm tiêu thụ glucose ở tế bào khắp mọi nơi trong
cơ thể con người.
Chuyển hóa protid

• Tăng thoái hoá protein ở tế bào và giảm sinh tổng
hợp protein  giảm dự trữ protein của tất cả các tế
•

bào trong cơ thể trừ tế bào gan.
Tăng vận chuyển acid amin vào tế bào gan đồng thời
làm tăng hàm lượng các men tham gia vào quá trình
sinh tổng hợp protein ở gan, do đó làm tăng sử dụng
acid amin ở tế bào gan và gây ra các tác dụng tiếp
theo như: tăng tốc độ khử amin và sinh tổng hợp ở tế

•

bào gan, tăng tạo protein huyết tương…
Tăng nồng độ acid amin huyết tương đồng thời làm
giảm vận chuyển acid amin vào tế bào trừ gan  teo



cơ.
Tác dụng lên chuyển hóa lipid
• Tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ  tăng nồng độ
•





acid béo tự do huyết tương.
Tăng oxy hóa acid béo tự do ở tế bào để tạo năng

lượng.
Tác dụng lên chuyển hóa nước và điện giải.
• Na+, K+: tăng tái hấp thu Na + tại ống thận; tăng thải
•

K +.
Ca++: tăng thải Ca++ qua thận, giảm hấp thu Ca++ ở

•

ruột do đối kháng với vitamin D.
Nước: nước thường đi theo các ion. GCs gây tiểu

nhiều do đối kháng với aldosterone tại thận.
Trên các cơ quan và mô


13

•

Kích thích thần kinh trung ương, gây lạc quan. Về sau
làm bứt rứt, bồn chồn, lo âu, khó ngủ. Tác dụng trên

•

vùng dưới đồi gây thèm ăn.
Máu: tăng đông máu, số lượng hồng cầu, bạch cầu,

•

tiểu cầu, giảm số lượng tế bào lympho.
Trên ống tiêu hóa: tăng tiết dịch vị acid và pepsin,
giảm

•

sản

xuất

chất

nhày,

giảm

tổng

hợp

prostaglandin E1, E2.
Ức chế cấu tạo nguyên bào sơi, ức chế các mô hạt.

1.1.1.2. Tác dụng dược lý
Ba tác dụng dược lý được dùng trong điều trị hiện nay là:
chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch.
Tác dụng chống viêm
GCs tác dụng vào nhiều giai đoạn khác nhau của quá



trình viêm:
• Ức chế mạnh sự di chuyển của bạch cầu về ổ viêm.
Làm giảm hoạt động thực bào của đại thực bào,
•

bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokine.
Giảm sản xuất và hoạt tính của nhiều chất trung
gian hóa học của quá trình viêm như: histamine,
serotonin,




bradykinin,

các

dẫn

xuất

của

acid

arachidonic.
Đây là cơ chế chính của tác dụng chống viêm

Tác dụng chống dị ứng
Các IgE hoạt hóa sẽ gắn trên các receptor dưới tác dụng
của dị nguyên  hoạt hóa phospholipase C, chất này tách
phosphatidyl – inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacyl
glycerol và inositoltriphosphat. Hai chất này đóng vai trò là
“người truyền tin thứ hai”, làm các hạt ở bào tương của tế bào
giải phóng các chất trung gian hóa học của phản ứng dị ứng:


14

histamine, serotonin… GCs ức chế phospholipase C  phong
toả giải phóng trung gian hoá học của phản ứng dị ứng.
Tác dụng ức chế miễn dịch
GCs chủ yếu tác dụng trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng



đến miễn dịch dịch thể. Tác dụng ức chế miễn dịch biểu hiện ở
•
•

nhiều khâu:
Ức chế tăng sinh các tế bào lympho T.
Giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lympho T (T8) và các tế

•

bào NK (tế bào diệt tự nhiên).
Ức chế sản xuất TNF (yếu tố hoại tử u) và cả interferon 

giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng
kháng nguyên của đại thực bào.
1.1.2. Phân loại glucocorticoids
Theo Dora Liu và cộng sự [7], dựa vào thời gian tác
dụng, GCs được chia làm 3 nhóm:
Bảng 1.1: Phân loại glucocorticoids theo thời gian tác
dụng
Hiệu
lực
chống
viêm

Ảnh
hưởng
lên
K/Na

Liều
tương
đương
(mg

Thời
gian
tác
dụng

Cấu trúc
khác
biệt

Tác dụng ngắn
Hydrocortisone

1

++

20

12

Cortisone

0.8

++

25

12

11 ketol

Tác dụng trung bình
Prednisone

3.5

+

6

12 – 36

1 ketol;
1=2

Prednisolone

4.0

+

5

12 – 36

1=2


15

Methyprednisol
one

5.0

0

4

12 – 36

6-me,
1=2

Triamcinolone

5.0

0

4

12 – 36

9-F; 16OH; 1=2

>48

6-F; 16me; 1=2

Tác dụng kéo dài
Paramethason
e

10

0

2

Betamethason
e

25

0

0.8

>48

9-F, 16bme;
1=2

Dexamethason
e

30

0

0.7

>48

9-F, 16me, 1=2

•

Ngoài ra, ở Việt Nam còn có các dạng chế phẩm của
thuốc nam, thuốc không rõ trong điều trị các một số
bệnh lý về khớp cũng thường chứa GCs, tuy nhiên rất
khó xác định được thành phần cũng như tỷ lệ của GCs
trong các chế phẩm đó.

1.1.3. Tác dụng bất lợi
Tác dụng bất lợi của GCs thường gặp ở những đối tượng
sử dụng thuốc liều cao hoặc dùng kéo dài. Tác dụng bất lợi
của GCs liên quan đến cả liều và thời gian sử dụng [8], [9], [10].
1.1.3.1. Toàn thân


Hội chứng Cushing do thuốc.
- Hội chứng Cushing là một bệnh nội tiết do rối loạn sản
xuất hormone vỏ thượng thận. Hội chứng Cushing xảy ra


16

khi cơ thể tiếp xúc với liều cao hormone cortisol trong
-

thời gian dài [11].
Các triệu chứng của hội chứng Cushing có thể phụ thuộc
vào mức độ dư thừa cortisol. Triệu chứng thường gặp
[12]:


Tăng cân và lắng đọng mỡ, đặc biệt là ở trung tâm
(béo thân) và phần trên lưng, trên mặt (mặt trăng)



và giữa hai vai (vai trâu).
Rạn da màu tím trên da vùng bụng, đùi, mông, nếp
lằn vú, nách, khoeo, đối với trường hợp nặng có thể
rạn da toàn thân. Nguyên nhân là do mất tổ chức



liên kết sợi chun, sợi tạo keo của tổ chức dưới da.
Đỏ da và da mỏng do teo lớp thượng bì và tổ chức




dưới da kết hợp với hiện tượng giãn mạch dưới da.
Vết thương lâu lành, dễ bị nhiễm khuẩn.
Rậm lông và nhiều mụn trứng cá do tình trạng tăng



tiết androgen.
Rối loạn sinh dục: Do tăng androgen ở nữ và tăng
cortisol ở nam. Nữ giới mất kinh hoặc bị rối loạn
kinh nguyệt, vô sinh. Nam giới thường giảm khả

-

năng tình dục, một số tinh hoàn mềm, vú to.
Các dấu hiệu và triệu chứng khác có thể gặp: Mệt mỏi,
yếu cơ, trầm cảm, lo âu, dễ cáu kỉnh, THA mới hoặc khó
kiểm soát, loãng xương…..


-

Suy vỏ thượng thận do thuốc
Sử dụng GCs ngoại sinh có thể ức chế trục dưới đồi – tuyến
yên – thượng thận. Ngưng đột ngột hoặc ngưng thuốc quá
nhanh có thể dẫn đến triệu chứng của suy thượng thận do


17

dùng GCs thời gian dài dẫn đến tuyến thượng thận bị ức chế
-

không tiết ra cortisol [13].
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự ức chế của trục hạ đồi – tuyến
yên – thượng thận [14]:
 Độ mạnh tác dụng chống viêm của thuốc GCs:
thuốc có tác dụng chống viêm càng nhiều thì càng


ức chế trục HPA.
Liều GCs cao hơn liều sinh lý khả năng ức chế trục



HPA nhiều hơn.
Đường dùng: dùng GCs toàn thân có nhiều khả



năng ức chế trục HPA nhiều hơn là tại chỗ.
Thời gian điều trị kéo dài thì khả năng ức chế trục HPA



càng nhiều.
Khoảng cách giữa các liều thuốc gần nhau không có
khoảng thời gian giữa hai liều thuốc dùng để giải
phóng cho trục HPA phục hồi cũng làm tăng nguy

-

cơ suy thượng thận do GCs.
Biểu hiện lâm sàng: Đa số đều không đặc hiệu và xảy ra
từ từ [15]
 Mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, sụt cân.
 Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau


bụng.
Hạ huyết áp tư thế: do giảm đáp ứng của thụ thể



catecholamine.
Không có xạm da (triệu chứng phân biệt với suy
thượng thận tiên phát) do ACTH giảm thấp dưới tác



dụng ức chế của GCSs ngoại sinh.
Ngưng thuốc đột ngột hoặc quá nhanh có thể dẫn
đến cơn suy thượng thận cấp: tình trạng tụt huyết
áp, mệt, buồn nôn, nôn, rối loạn ý thức do natri


18

máu giảm…; tình trạng cải thiện nhanh sau khi điều
trị bù hormone.
-

Cận lâm sàng:
 Điện giải: Natri máu giảm
 Cortisol máu 8h: Nếu cortisol 8h < 3 mcg/dL (83,33
nmol/L) có thể gợi ý suy thượng thận, tuy nhiên độ
nhạy xét nghiệm thấp. Nếu tăng cao > 20 mcg/dL
(550 nmol/L) có thể loại trừ suy thượng thận. Nếu
nồng độ Cortisol 8h < 550 nmol/L phải làm các test
động để chẩn đoán [15], [16], [17].
o Nghiệm pháp Synacthen nhanh: Là nghiệm
pháp thường được dùng nhất trong chẩn đoán

suy thượng thận. Thực hiện đo Cortisol máu:
trước tiêm Synacthen, sau 30 phút và sau 60
phút tiêm bắp hoặc tĩnh mạch Synacthen liều
250 mcg. Bình thường cortisol máu > 550
o

nmol/L sau 60 phút tiêm Synacthen.
Một số nghiệm pháp khác: Nghiệm pháp hạ
glucose

máu

bằng

insulin,

nghiệm

pháp

Metyrapone, nghiệm pháp kích thích bằng

-

CRH, ACTH…
Một số tác dụng phụ khác:
Loãng xương:
 Dùng GCs liều điều trị và kéo dài sẽ gây mất
xương.GCs làm giảm hấp thu calci ở ruột, tăng bài
tiết calci qua nước tiểu  calci máu giảm  tăng bài

tiết PTH  làm tăng tiêu xương (tăng chức năng huỷ
cốt bào). Có sự hoại tử xương không do nhiễm


19

khuẩn và teo cơ là tác dụng phụ nguy hiểm nhất do
-

-

GCs.
Loét dạ dày tá tràng: Bệnh loét dạ dày tá tràng ít liên
quan đến GCs.
Tại chỗ:
 Trên mắt: Tăng nhãn áp hay đục thuỷ tinh thể. Có
thể gây thủng giác mạc ở người nhiễm virus herpes


ở mắt.
Miệng: Dùng GCs dạng xịt gây nhiễm nấm Candida
ở miệng, ho, khó phát âm và khàn tiếng.

1.2.Tác động của GCs lên glucose máu
Ảnh hưởng của GCs lên chuyển hóa glucose thông qua
nhiều con đường bao gồm làm rối loạn chức năng tế bào beta
đảo tụy (độ nhạy với glucose và khả năng phóng thích insulin)
[18] và kháng insulin ở mô khác [19], [20].
Ảnh hưởng của GCs lên glucose máu có thể quan sát
thấy trong vài giờ sau điều trị GCs và phụ thuộc vào liều điều

trị.
1.2.1. Tại gan [21]
Glucocorticoids tạo ra sự thay đổi trong cân bằng nội
môi glucose và suy giảm sự dung nạp glucose là tác dụng bất
lợi thường gặp nhất trong quá trình điều trị GCs. Sự bất
thường trên điều hòa của quá trình tổng hợp glucose ở gan
đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của quá trình tăng
sản xuất glucose trong điều kiện kháng insulin có liên quan
đến dư thừa GCs. Trong điều kiện sinh lý, GCs và insulin có tác
động đối kháng trực tiếp với nhau, tác động đến hai enzyme
tổng

hợp

glucose

chính

là

phosphoenolpyruvate


20

carboxykinase

(PEPCK)

và

glucose

–

6

–

phosphatase

(G6Pase). GCs làm tăng tổng hợp glucose bằng cách kích
thích hai enzyme PEPCK và G6Pase, trong khi insulin làm giảm
quá trình này thông qua ức chế hai enzyme PEPCK và G6Pase.
Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chứng
minh rằng, khi sử dụng GCs liều cao và/ hoặc thời gian kéo
dài (vài ngày đến vài tuần), sẽ thúc đẩy một sự rối loạn trong
quá trình chuyển hóa glucose ở gan có liên quan trực tiếp đến
việc giảm hoạt động của insulin trong gan, đồng nghĩa với
kháng insulin gây ra bởi GCs.
Sau đó, một vài nghiên cứu lâm sàng đã làm chứng tỏ
tác dụng của việc dùng GCs cấp tính làm tăng nồng độ
glucose máu và/ hoặc giá trị của glucose máu diện tích dưới
đường cong khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose sau khi
điều trị với GCs. Điều thú vị là trong cả hai trường hợp, tổng
hợp glucose tại gan không tăng, do vậy, sự tăng nồng độ
glucose máu dường như là do sự giảm tiêu thụ glucose ngoại
vi và/ hoặc thanh thải glucose, cũng như do sự tăng hoạt tính
của men G6Pase tại gan. Hai trong số ba nghiên cứu đã chỉ ra
rằng những sự thay đổi trên xảy ra mà không có sự thay đổi

sự nhạy cảm insulin ngoại vi. Tuy nhiên, một nghiên cứu lâm
sàng khác đã chứng minh rằng khả năng của điều trị DEX
ngắn hạn làm tăng HGP (tổng hợp glucose tại gan) mà không
có sự suy yếu trong tiêu thụ glucose toàn cơ thể. Sự không
giống nhau trong các nghiên cứu trên có thể do sự khác nhau
trong thiết kế nghiên cứu (liều lượng và thời gian điều trị, giới,
cortisol, PRED hay DEX) cũng như sự nhạy cảm mang tính cá


21

thể giữa các đối tượng. Các nhóm nghiên cứu trước chỉ trình
bày một sự thay đổi nhỏ của glucose nội môi và sự tăng tiết
insulin thích hợp. Tuy nhiên, đáp ứng insulin thấp lại có nồng
độ glucose máu cao hơn và trở thành không dung nạp glucose
sau 7,5mg or 15mg DEX trên 48h. Thực tế, đáp ứng insulin
thấp đã làm tăng HGP, HGO và chu kỳ glucose (HGO-HGP) chỉ
ra rằng sự phá vỡ hằng tính nội môi glucose ở gan do dư thừa
GCs là do suy tế bào beta.
Cơ chế GCs làm mất cân bằng nội môi glucose tại gan
chưa được giải thích đầy đủ hoàn toàn trên người, và các
nghiên cứu vẫn đang được tiếp tục.

Hình 1.1: Tác động của GCSs lên sự điều chỉnh
glucose[21]


22

1.2.2. Trên cơ

Tác động tiêu cực của sự dư thừa GCs nội sinh hoặc
ngoại sinh trên sự cân bằng glucose liên quan đến khả năng
làm giảm tiêu thụ glucose của toàn cơ thể. Insulin sau khi liên
kết với thụ thể của nó ở màng tế bào, sẽ kích thích sự hấp thu
glucose, oxy hoá glucose và tổng hợp glycogen. Cơ đóng vai
trò trung tâm, chúng đại diện chính cho nơi tiêu thụ glucose
thông qua tác dụng của insulin và thường liên quan đến tình
trạng đề kháng insulin ngoại vi do thừa GCs, ở cơ, insulin
không có tác dụng kích thích hấp thu glucose [22].
Cơ chế kháng insulin ở cơ do GCs vẫn chưa được làm
sáng tỏ. Nó có thể bao gồm sự tổng hợp Epinephrin ở cơ,
giống như tác động của GCs lên cơ xương,… giảm tiêu thụ và
oxy hóa glucose. Sự phân bố GLUT – 4, protein ở bề mặt tế
bào đáp ứng với insulin có vai trò quan trọng trong việc kích
thích vận chuyển glucose tới tế bào cơ ở chuột được điều trị
DEX. Những nghiên cứu đó và các nghiên cứu bổ sung gợi ý
rằng hoạt tính vốn có của màng bào tương gắn GLUT – 4 và/
hoặc subcellular trafficking/ sự hồi phục bề mặt tế bào dường
như thuộc về cơ chế mà GCs tác động lên tín hiệu GLUT – 4 và
làm suy yếu insulin và kích thích tiêu thụ glucose không phụ
thuộc insulin [21].
Enzyme thụ thể 11β – hydroxysteroid dehydrogenase
type 1 (11β-HSD1), một enzyme chuyển cortisone không hoạt
tính (11-dehydrocortisone (11-DHC) ở loài gặm nhấm) thành
cortisol có hoạt tính (Corticosterone ở loài gặm nhấm), cũng
liên quan đến tác động tiêu cực của GCs lên hệ cơ xương.


23

11β-HSD1 biểu hiện tại các mô đích của inslin gồm gan, mô
mỡ và cơ cũng như ở tế bào có sẵn GCs. 11β-HSD1 còn là một
thành phần quan trọng gián tiếp tham gia vào quá trình GCs
gây ra IR tại cơ, và các chất ức chế enzyme chọn lọc có thể là
một chiến lược dược lý để làm giảm tác động tiêu cực của GCs
lên các mô đích của insulin. Do đó, dường như việc tăng
phosphoryl hoá protein trong việc khử hoạt tính của IRS -1 dư
thừa và giảm phosphoryl hoá protein của PKB dư thừa dường
như là yếu tố chung cho sự GCs làm giảm hấp thu glucose đặc
biệt là khi nghỉ ngơi. Tuy nhiên, những phản ứng này cũng xảy
ra ở một mức độ tương tự nhau ở cả giới tính và thời kỳ khác
nhau của cuộc đời (thành niên, trưởng thành và già) thì cần
phải nghiên cứu thêm [21].
GCs có thể làm giảm sự hấp thu glucose ở hệ cơ xương
bằng cách làm giảm khối lượng cơ xương vì GCs có khả năng
gây teo cơ. Tuy nhiên, khi điều trị GCs ngắn hạn không có sự
giảm đáng kể khối lượng cơ xương, có lẽ tác dụng trực tiếp
của GCs lên con đường điều chỉnh chuyển hoá insulin ở hệ cơ
xương quan trọng hơn [23].
1.2.3. Tại mô mỡ [21]
Mô mỡ là một cơ quan nội tiết đóng vai trò quan trọng
trong việc cung cấp và lưu trữ năng lượng, chủ yếu qua trung
gian do tác động của hormon ( ví dụ : insulin, catecholamin,
GH và glucagon) và các adipo(cito)kines (ví dụ : adiponectin,
leptin, resistin, TNF – α, IL – 6, IL – 1..) Sự điều chỉnh của mô
mỡ cũng bị ảnh hưởng bởi GCs, mặc dù sự ảnh hưởng của
hormon này lên chuyển hóa tại mô mỡ còn chưa rõ ràng.


24

Trong hội chứng Cushing hoặc tăng cortisol mạn tính, tăng
phân giải lipid dẫn đến giải phóng nhiều acid béo tự do và làm
thay đổi sự phân bố và tích lũy trong mô mỡ. Những thay đổi
trong phân bố mỡ khác biệt với kiểu hình Cushing là tích mỡ ở
trung tâm. Những thay đổi này có thể ảnh hưởng tiêu cực đến
sự nhạy cảm của insulin ngoại vi và quá trình chuyển hóa
glucose. Ngoài việc làm thay đổi phân bố mỡ, GCs còn làm
tăng tích lũy mỡ ở trung tâm thông qua việc tăng sản mô mỡ.
Việc tái phân bố và tích tụ mỡ trong cơ thể và khả năng tập
trung trong tế bào cơ và gan có ảnh hưởng đáng kể đến quá
trình chuyển hóa glucose, lipid và protein của cơ thể, có liên
quan mạnh mẽ đến hội chứng chuyển hóa và là một dấu hiệu
cho kháng insulin.
GCs ảnh hưởng trực tiếp đến chuyển hóa glucose bằng
cách tăng EGP và hạn chế phân hủy glucose ở ngoại vi. Ngoài
ra, chúng còn ảnh hưởng gián tiếp đến quá trình chuyển hóa
glucose thông qua thay đổi chuyển hóa lipid. GCs làm tăng tỷ
lệ phân huỷ lipid thông qua làm tăng biểu hiện của lipase ở
mô mỡ, dẫn đến sự phóng thích của glycerol và FFA vào tuần
hoàn. GCs làm giảm hoạt động của AMPK trong mô mỡ, thúc
đẩy phân giải lipid , đồng thời làm tăng dự trữ lipid để tăng sự
tích tụ mỡ. GCs làm tăng hoạt tính lipoprotein lipase (LPL),
một enzyme phân huỷ sinh học có liên quan dến việc hấp thu
FFA vào tế bào và có thể góp phần làm phì đại adipocyte.
Trong cơ, tăng FFA vào tuần hoàn làm tăng trilycerides
trong bắp, nó liên quan đến việc giảm hấp thu glucose và có
tương quan chặt chẽ với IR ngoại vi. FFA đã được chứng minh

25

ảnh hưởng đến độ nhạy glucose bằng cách tác động vào tín
hiệu insulin. Tích luỹ của

diacylglycerol (DAG) trong cơ ở

những người béo phì và ĐTĐ type 2 sẽ dẫn đến tăng hoạt tính
protein kinase C-Kθ (PKCθ). Điều này, làm suy giảm tín hiệu
insulin trong cơ nhờ sự ức chế phosphoryl của IRS – 1, do đó
làm giảm hoạt động Pi3K và PKB, làm hạn chế hoạt động của
thụ thể insulin và cuối cùng là là giảm sự hấp thu glucose qua
trung gian insulin. Tuy nhiên, vấn đề này còn cần được nghiên
cứu thêm.
Trong gan, tăng cortisol làm cho tăng dự tữ lipid ở gan và
tăng VLDL và LDL trong tuần hoàn, dẫn đến tăn triglyceride
và cholesterols. Những thay đổi hình thái ở gan có thể do tác
động gián tiếp của GCs kích thích phân huỷ lipid làm tăng
nồng độ FFA trong tuần hoàn hoặc do sự tổng hợp lipid trong
gan do nồng độ glucose tăng cao. FFA tăng lên làm giảm phân
huỷ glycogen trong gan đồng thời kích thích tổng hợp glucose
trong trạng thái đói cấp tính ở người khoẻ mạnh, dẫn đến
tăng glucose máu.
Adipokines hoặc adipocytokines là các hormone được
tiết ra từ mô mỡ có ảnh hưởng đến chuyển hoá glucose và
lipid, viêm, tái tạo xương, xơ vữa động mạch và huyết áp. Sự
giảm adiponectin, một adipokines nổi bật tác động tích cực
đến sự chuyển hoá glucose và lipid, thường liên quan đến IR và
béo phì, và nồng độ adiponectin trong huyết tương giảm khi
tiếp xúc với GCs. Do đó khả năng làm giảm adiponectinemia là

một cơ chế gián tiếp, trong đó các GCs tác động đến cân bằng
glucose. Resistin là một adipokines khác, tác động đến sự nhạy