NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG, các yếu tố THUẬN lợi và TÍNH KHÁNG THUỐC TRONG LAO MÀNG não NGƯỜI lớn

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao là một bệnh truyền nhiễm do trực khuẩn lao Mycobacterium
Tuberculosis gây ra. Lao màng não là bệnh cảnh lâm sàng do vi khuẩn lao gây
tổn thương ở màng não (gồm màng cứng, màng nhện và màng mềm bao
quanh mô não, não thất và tủy sống), là biểu hiện hay gắp của bệnh lao ở hệ
thần kinh trung ương [1].
Bệnh lao là một bệnh xã hội, đang là vấn đề thời sự, ảnh hưởng nhiều
tới sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới. Theo Tổ chức y tế thế giới
(TCYTTG), hàng năm, có khoảng 8,8 triệu người mắc lao mới và 1,4 triệu
người chết vì căn bệnh này trên toàn thế giới, trong khi đó tỷ lệ phát hiện vi
khuẩn lao ước tính chỉ đạt 63% [2]. Năm 2014, Việt Nam đứng thứ 14 trong
số 30 quốc gia có tình hình dịch lễ lao cao nhất toàn cầu và đứng thứ 11 trong
số 30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng thuốc lớn nhất thế giới [2].
Lao màng não là một thể lao ngoài phổi gặp ở mọi lứa tuổi, các thống kê
nghiên cứu nhiều năm ở bệnh viện Phổi Trung ương lao màng não vào viện
điều trị chiếm hơn 1% tổng số bệnh nhân lao nhập viện. Lao màng não có tỷ
lệ tử vong cao hoặc để lại di chứng nặng nề nếu như bệnh nhân được phát
hiện ở giai đoạn muộn hoặc mắc lao đa kháng thuốc.
Những đối tượng dễ mắc lao màng não: những người đang mắc lao cấp
theo đường máu (Lao kê), đang mắc lao tiên phát được chẩn đoán muộn, điều
trị bệnh không đúng, đang mắc lao nhiều bộ phận như lao đa màng , lao toàn
thể…trẻ em không tiêm phòng BCG, những tình trạng giảm sức đề kháng như
tiểu đường, điều trị corticoid kéo dài, HIV,…[1]. Lao màng não có yếu tố
thuận lợi chiếm 51,9% các trường hợp [3].
Biểu hiện lâm sàng của lao màng não người lớn rất đa dạng và không
đặc hiệu, rất giống với biểu hiện lâm sàng của viêm não – màng não do


2

nguyên nhân khác nên dễ chẩn đoán nhầm. Hiện nay các XN cận lâm sàng để
phát hiện vi khuẩn lao trực tiếp hoặc gián tiếp trong dịch não tủy đã có nhiều
tiến bộ (Gen-Xpert, HAIN test, nuôi cấy, KSĐ môi trường lỏng, ELISA,…)
có độ nhạy và độ đặc hiệu cao và cho kết quả sớm, có thể cho biết tính kháng
thuốc của vi khuẩn lao, các XN chẩn đoán hình ảnh như CT sọ não, MRI sọ
não cũng góp phần quan trọng trong chẩn đoán, từ đó có phương pháp điều trị
tốt nhất cho từng bệnh nhân lao màng não.
Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, các yếu tố thuận lợi và
tính kháng thuốc của vi khuẩn lao trong LMN là rất cần thiết, đóng vai trò quan
trọng trong chẩn đoán và điều tị lao màng não, các nghiên cứu này còn ít tác giả
trong nước đề cập tới. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài với 2 mục tiêu:
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, các yếu tố thuận lợi của lao màng
não người lớn điều trị tại BV phổi TƯ 6/ 2016 - 6/ 2018.
2. Nhận xét tính kháng thuốc của vi khuẩn lao trong lao màng não người
lớn điều trị tại BV phổi TƯ 6/ 2016 - 6/ 2018.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử nghiên cứu và tình hình của bệnh lao màng não
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh lao màng não
* Trên thế giới
Lao màng não đã được khám phá từ lâu đời. Hypocrat (460 – 377 trước
công nguyên) đã mô tả triệu chứng của LMN khá tỉ mỉ giống như bệnh viêm
não. Từ thế kỷ 18 đến nay LMN mới được nghiên cứu một cách khoa học.
Năm 1786 Robert Whytt mô tả một cách rõ ràng bệnh cảnh của lao màng não.
Rober Koch (1882) là người phát hiện ra vi khuẩn lao giải thích rõ ràng căn

nguyên gây ra LMN. Năm 1888 lần đầu tiên y học tìm thấy vi khuẩn lao trong
dịch não tuỷ của một bệnh nhân chết vì lao màng não. Năm 1891 Hein Rich
Kvinke mô tả và hoàn thiện kỹ thuật chọc tuỷ sống mở ra triển vọng chẩn
đoán và điều trị bệnh LMN sớm [4] kỹ thuật này đã được áp dụng rộng rãi
đến ngày nay.
Trong thời gian đầu, chẩn đoán bệnh thường muộn và chưa có thuốc điều
trị đặc hiệu nên tỷ lệ tử vong thường rất cao gần 100%. Từ năm 1945 - 1950
streptomyxin được dùng để điều trị LMN, tỷ lệ tử vong lúc này khoảng
60%. Tiếp theo đó, với sự phát hiện nhiều thuốc chống lao khác người ta đã
dùng phối hợp streptomyxin, pyrazinamid, rimifon và corticoid để điều trị
LMN đã đạt được kết quả tốt trong những trường hợp cấp tính và phù não,
nên làm giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng của bệnh [ 5] Cùng với sự phát
triển của các phương tiện hồi sức cấp cứu và các kỹ thuật chẩn đoán bệnh
hiện đại (PCR, ELISA), tỷ lệ tử vong của bệnh LMN đã hạ thấp xuống
đáng kể [4].


4

Tuy nhiên trong tình hình hiện nay đã và đang nổi lên những khó khăn
lớn trong chẩn đoán và điều trị bệnh lao nói chung trong đó có LMN. Đó là sự
gia tăng của đại dịch HIV/AIDS và sự xuất hiện các chủng vi khuẩn lao đa
kháng thuốc. Sự phối hợp giữa LMN và nhiễm HIV làm cho bệnh càng trở
nên trầm trọng, trong một số trường hợp tạo ra bệnh cảnh lâm sàng khác với
kinh điển, khó chẩn đoán và điều trị với thể này [6], [7]. Tình hình kháng
thuốc của vi khuẩn lao gia tăng, đặc biệt nguy hiểm là kháng các loại thuốc
rimifon, rifampicin, pyrazinamid là một trong những nguyên nhân chính gây
tử vong cho bệnh nhân LMN [8],[9],[10]. Nghiên Cứu của Estee Torok và CS
(2008) nhận thấy bệnh nhân LMN có HIV ở người lớn khó chẩn đoán với tỉ lệ
cao bạch cầu đa nhân trung tính trong dịch não tuỷ, tỉ lệ kháng thuốc cao [11].

Cecchini D (2009) cho rằng bệnh nhân HIV dễ mắc LMN và các chủng M.
Tuberculosis kháng thuốc hơn, tỉ lệ tử vong 63,3% cao hơn hẳn nhóm không
có HIV (17,5%) [12]. WHO (2012) khuyến cáo triển khai kỹ thuật Xpert
MTB/RIF trong chẩn đoán bệnh lao và kháng rifampicin [13]. Chẩn đoán sớm
bệnh lao để điều trị và hạn chế lao kháng thuốc là một thách thức lớn trong
công tác phòng chóng lao hiện nay.
* Tại Việt Nam
Năm 1980 Nguyễn Danh Đồng nhận xét trên 40 trường hợp tử vong
do LMN tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỉ lệ người lớn là 50%, tác giả
cũng lưu ý rằng có 50% dịch não tuỷ đục là nguyên nhân chẩn đoán nhầm với
viêm màng não mủ với tỷ lệ cao: ) Ở tuyến tỉnh là 50%, ở Bạch Mai là 25%
[14]. Trần Hà và CS (1987) nghiên cứu tình hình bệnh lao tại Viện Lao và
Bệnh phổi Trung ương nhận thấy LMN ở người lớn chiếm 12% trong các thể
lao ngoài phổi và đứng hàng thứ tư trong tổng số bệnh nhân lao vào điều trị
tại Viện Lao và Bệnh Phổi [15]. Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Đình
Hường và CS (1991) LMN người lớn vào điều trị tại Viện Lao và Bệnh Phổi


5

có xu hướng gia tăng, tỉ lệ tử vong do LMN người lớn 27,16% [16]. Hoàng
Long Phát (1993) với nghiên cứu về tình hình và đặc điểm tử vong tại viện lao
và bệnh phổi nhận thấy tử vong do LMN có chiều hướng gia tăng: Từ năm 1980
- 1985 chiếm 19%, từ 1985 - 1990 chiếm 21,1% và năm 1992 chiếm 41,89%
[17]. Kết quả nghiên cứu của Ngô Ngọc Am (1997) cho thấy lứa tuổi mắc bệnh
cao 31 – 40 tuổi, thời gian phát hiện bệnh muộn 55,9% được chẩn đoán sau 2
tuần – 2 tháng, khi vào viện 70 % ở giai đoạn II, III [3]. Năm 2000, Nguyễn
Thị Diễm Hồng với nghiên cứu áp dụng kỹ thuật PCR và ELISA trong chẩn
đoán LMN ở người lớn cho thấy độ nhạy của PCR là 72,7%, của ELISA là
56.8%, độ đặc hiệu của PCR là 91,7%, Của ELISA là 90.4% và cao hơn hẳn

các biện pháp cổ điển như soi kính, nuôi cấy [18]. Tác giả Nguyễn Thị Hà
(2009) khi nghiên cứu về LMN người lớn theo giai đoạn bệnh chỉ ra bệnh
nhân LMN vào viện ở giai đoạn III còn chiếm đến 23%, tỷ lệ tìm thấy vi
khuẩn lao khi tổng hợp 3 phương pháp (soi trực tiếp 0,8%, PCR 24,8%,
MGIT 30,6%) [19].
Các tác giả nghiên cứu LMN đều nhận xét người lớn trong lứa tuổi lao
động hay mắc LMN.
1.1.2. Nghiên cứu bệnh nhân lao màng não theo giai đoạn bệnh
* Trên thế giới
Hội đồng nghiên cứu y học Anh (1948) đã đưa ra tiêu chuẩn phân chia
giai đoạn lâm sàng của LMN gồm 3 giai đoạn I, II, III dựa theo dấu hiệu
chính là tri giác của người bệnh [20]. Nhưng gần đây các giai đoạn lâm sàng
của LMN mới được một số tác giả quan tâm nghiên cứu. Nghiên cứu của
Asoub (1998) nhận thấy 25% bệnh nhân LMN được chẩn đoán ở giai đoạn I,
55% ở giai đoạn II, 20% ở giai đoạn III, tử vong 75% ở giai đoạn III [21].
Sengoz G (2005) nghiên cứu 82 ca LMN ở Thổ Nhĩ Kỳ nhận thấy 28% bệnh


6

nhân vào viện ở giai đoạn I, 59% ở giai đoạn II, 23% ở giai đoạn III, diễn biến
của bệnh liên quan đến giai đoạn lâm sàng, chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn
sớm giúp giảm tỉ lệ tử vong và di chứng cho người bệnh [22]. Nghiên cứu
của Bemer P (2005) cho thấy nguy cơ tử vong của bệnh nhân LMN ở giai
đoạn III cao gấp 4,5 lần ở giai đoạn I,II [23]. Arangzeb ( 2008) nghiên cứu
về hình ảnh x – quang phổi của bệnh nhân LMN nhận thấy tổn thương ở phổi
gặp trong 30% các trường hợp và có liên quan chặt chẽ đến giai đoạn lâm
sàng, Tỉ lệ tổn thương phổi tỉ lệ thuận với giai đoạn bệnh: 16,7% ở giai đoạn
I, 40% ở giai đoạn II và 43,3% ở giai đoạn III. Các nghiên cứu đều nhận thấy
không có tử vong và rất ít di chứng ở giai đoạn I, giai đoạn III tỉ lệ tử vong

cao và di chứng nặng nề [24]. Việc phát hiện và chẩn đoán bệnh ở giai đoạn I
khi bệnh nhân còn hoàn toàn tỉnh táo là rất quan trọng giúp giảm tỉ lệ tử vong và
di chứng cho người bệnh.
* Tại Việt Nam
Ở nước ta rất ít có nghiên cứu về các giai đoạn lâm sàng của LMN. Phạm
Thị Thái Hà (2001) với nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
hiệu quả chẩn đoán LMN ở người lớn giai đoạn I, II của các kỹ thuật PCR,
ELISA nhận thấy: 40,9% bệnh nhân LMN vào viện ở giai đoạn I, 59,1% vào
viện ở giai đoạn II, tử vong ở giai đoạn II là 4,5%, tác giả cũng đưa ra nhận
xét nếu chẩn đoán được LMN ở giai đoạn I, II và điều trị ngay khi phát hiện
bệnh sẽ hạn chế được tử vong và di chứng cho người bệnh [25].
1.2. Cơ chế bệnh sinh của lao màng não
Theo quan niệm chung LMN là một thể lao thứ phát. Đối chiếu với cơ
chế gây bệnh của Ranke (1916) bệnh lao tiến triển qua 3 giai đoạn thì lao
màng não ở giai đoạn 2. Ngày nay theo quan niệm bệnh lao phát triển qua 2
giai đoạn thì LMN ở giai đoạn 2 [26].


7

- Giai đoạn I: (nhiễm lao)
Người chưa bao giờ tiếp xúc với vi khuẩn lao hít phải các hạt bụi có
chứa 1 hay 2 vi khuẩn lao sống, những hạt nhỏ này theo luồng khí thở vào tận
phế nang. Tại phế nang các vi khuẩn này bị thực bào bởi đại thực bào phế
nang và các tế bào thực bào khác. Những vi khuẩn có độc lực cao hay bị thực
bào bởi những đại thực bào kém hoạt động thì chúng nhân lên trong chính các
đại thực bào đó và gây ra tổn thương lao đặc hiệu gọi là “săng sơ nhiễm”.
Các tổn thương có thể diễn biến theo hướng tốt đó là tổn thương có thể
xơ hoá hoặc vôi hoá. Ngược lại tổn thương có thể diễn biến theo chiều hướng
xấu, chất bã đậu hoá lỏng và nếu thông với phế quản sẽ thoát ra ngoài tạo

thành hang lao. Vi khuẩn lao lan theo đường bạch huyết tới hạch rốn phổi,
hạch trung thất và gây tổn thương lao ở đó.
Tổn thương tiên phát bị hoại tử bã đậu hoá, được bao bọc bởi một vỏ xơ, vi
khuẩn lao vẫn tồn tại nhưng không hoạt động. Sau đó tổn thương có thể thành
sẹo, xơ hoá vĩnh viễn không hoạt động hoặc tổn thương tạm thời ổn định.
Vi khuẩn lao lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể trong phần lớn các trường
hợp chỉ gây ra những biến đổi về mặt sinh vật học. Trong giai đoạn này cơ
thể hình thành dị ứng và miễn dịch chống vi khuẩn lao (phản ứng
Tuberculin chuyển từ âm tính sang dương tính) [27]. Khi chưa có đại dịch
HIV/AIDS khoảng 90% tiến triển lành tính không có biểu hiện lâm sàng và
x – quang, 10% có biểu hiện lâm sàng và x - quang cấp tính xảy ra sau một
thời gian chuyển phản ứng Tuberculin. Khi nhiễm lao phối hợp với HIV thì
khả năng chuyển thành bệnh lao tăng gấp nhiều lần so với các trường hợp
chỉ có nhiễm lao [28].
- Giai đoạn II: ( Bệnh lao )
Vi khuẩn lao gây ra LMN bằng 2 cơ chế sau:
+ Từ một sơ nhiễm lao cũ mà các tổn thương chưa hết vi khuẩn lao nay
hoạt động trở lại lan tràn theo đường máu, đường bạch huyết vào màng não


8

hoặc các tổn thương ở đám rối màng mạch làm lan toả vi khuẩn lao. Theo
Rich và CS (1933) thì những ổ lao ở sát màng não là căn nguyên gây ra LMN.
Vi khuẩn lao từ các ổ lao này dò vào màng não hoặc lan tràn theo đường máu
gây ra LMN.
+ Cơ thể tái nhiễm vi khuẩn lao: LMN xuất hiện muộn, đơn thuần. Tuỳ
mật độ ô nhiễm của môi trường xung quanh mà sự tái nhiễm có thể khác
nhau. Trong đa số các trường hợp nếu đã được tiêm chủng BCG hay đã có sơ
nhiễm lao thì cơ thể có khả năng chống lại sự tái nhiễm này. Nhưng trong một

số trường hợpdo sức đề kháng của cơ thể giảm sút vi khuẩn lao lan tràn theo
đường phế nang, mạch máu hay đường bạch huyết gây ra lao nhiều bộ phận
trong đó có LMN. Vì vậy LMN được coi là một thể lao cấp tính [8].
Theo Rich và CS (1933) những ổ lao nằm sát màng não là nguyên nhân
gây ra lao màng não vì người ta thấy có những ổ bã đậu nằm kề màng não đã
vỡ vào dịch não tuỷ. Cơ chế này giải thích được nhiều hiện tượng bệnh lý [8],
[29]: sự phối hợp giữa lao màng não và lao kê, một mặt người ta thấy có
những ổ lao Rich phối hợp với những nốt kê ở phổi, mặt khác LMN xuất hiện
như là thứ phát do một nốt lao vỡ vào tĩnh mạch của màng mềm não. Các thể
lao bán cấp của trục thần kinh phối hợp với lao kê mà không có sự thay đổi của
dịch não tuỷ có thể là một trong những biểu hiện lâm sàng khác của những ổ lao
ở não. Những phản ứng màng não của Lincoln không có vi khuẩn lao trong dịch
não tuỷ tương ứng với những thể lao ở não không vỡ vào màng não. Như vậy từ
một tổn thương lao trong cơ thể màng não bị lao qua trung gian là những ổ bã
đậu ở não. Những ổ này có trước LMN và được hình thành do lan toả bằng
đường máu [8].
1.3. Giải phẫu bệnh của lao màng não
1.3.1. Thể lan rộng
* Đại thể
Quan sát về đại thể thường thấy có sự phối hợp giữa tổn thương ở màng
não và não.


9

- Ở màng não có các hạt lao, đám loét bã đậu tập trung chủ yếu ở đáy
não, chéo thị giác. Các hạt lao màu trắng, xám, tròn, kích thước 3 - 5 mm,
nhẵn chắc, cắt ngang ở giữa có chất bã đậu. Đối với lao màng não mới còn có
thêm hiện tượng phù nề, sung huyết. Trong lao màng não cũ có thể thấy màng
não dày, trắng, đôi khi có vách ngăn trong ống tuỷ, các não thất ứ nước giãn

rộng, thần kinh thị giác có thể bị teo và các dây thần kinh sọ bị chèn ép bởi
các tổ chức xơ của màng não.
- Tổn thương ở não là những hạt lao phân bố dọc theo mạch máu và
những ổ hoại tử bã đậu trong não.
* Vi thể
Tổn thương đặc hiệu của màng não là những nang lao kèm theo hiện tượng
giãn vỡ mao mạch ở não, tổ chức xơ phát triển xen kẽ với tổ chức bã đậu.
Cũng hay gặp các tổn thuơng lao ở dây thần kinh sọ não, đặc biệt là các
dây thần kinh thị giác, các dây vận nhãn và còn gặp các dây thần kinh cột
sống, đôi khi có những nang lao rải rác trong nhu mô não [16].
1.3.2. Thể khu trú:(Có 2 thể)
* Mảng màng não
Đường kính khoảng vài centimet, dày 2-3 mm. Lúc đầu mảng có màu
vàng nhạt, cuối thời kỳ tiến triển có màu xám nhạt và trở nên xơ cứng. Mảng
màng não thường xuất hiện ở vùng hồi trán và hồi đỉnh, chủ yếu gặp ở người
lớn. Về mặt vi thể mảng là một đám những nang lao nằm giữa những tổ chức
liên kết.
* U lao
Có một hoặc nhiều u lao ở đại não hoặc tiểu não. U thường ở nông. Đó
là một khối chất bã đậu ở trung tâm, được bao bọc bởi một vùng xơ và huyết
quản, có phản ứng của dây thần kinh đệm [29].


10

1.4. Biểu hiện lâm sàng bệnh lao màng não người lớn
1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của LMN rất phức tạp và đa dạng, tuỳ theo thời
gian đến viện sớm hay muộn mà triệu chứng có thể nghèo nàn hoặc đầy đủ
phong phú. Trên thực tế Lâm sàng LMN bao gồm nhiều thể khác nhau làm

cho chẩn đoán bệnh gặp không ít khó khăn, dễ nhầm lẫn [4]. Viêm màng não
do lao điển hình khởi đầu âm ỉ, thời gian xuất hiện các triệu chứng đầu tiên
đến khi chẩn đoán thường 10 – 14 ngày, cá biệt có trường hợp tới 10 tháng
[23]. Bệnh cảnh của LMN nằm trong bệnh cảnh của viêm màng não nói
chung là hội chứng do màng não bị viêm sinh ra (bao gồm: hội chứng nhiễm
trùng, hội chứng màng não, triệu chứng của dây thần kinh sọ não và tuỷ sống
bị kích thích) và triệu chứng do đại não bị kích thích hay ức chế.
Thể LMN kinh điển là thể hay gặp nhất, trước đây được coi là đặc thù
trong LMN ở trẻ em, ngày nay có xu hướng phổ biến ở cả người lớn.
* Tiền triệu
Các triệu chứng không rõ ràng, thường do hồi cứu lại mà biết, có thể
diễn biến trong một thời gian ngắn hoặc nhiều ngày. Có các biểu hiện như sốt
nhẹ, kém ăn, mệt mỏi, người gầy sút, thay đổi tính tình (cáu gắt, lãnh đạm),
rối loạn giấc ngủ, giảm khả năng tập trung…[4].
* Giai đoạn phát bệnh
Các triệu chứng của bệnh ngày càng đầy đủ và rõ ràng. mới đầu là các
triệu chứng cơ năng và toàn thân rồi đến các triệu chứng thực thể.
- Sốt là dấu hiệu tương đối hằng định với tính chất sốt cao, dao động,
kéo dài, tăng lên về chiều và tối. Sốt có thể đơn độc trong vài tuần và có trước
biến đổi bất thường của dịch não tuỷ, trong quá trình sốt kéo dài nước não tuỷ
đầu tiên bình thường, không loại trừ được LMN. Theo Hoàng Thái và CS
(1986) sốt là triệu chứng thường gặp nhất, chiếm 94.4% các trường hợp [30].


11

- Suy giảm toàn trạng: Mệt mỏi, kém ăn, gầy sút là dấu hiệu thường có
trong nhiễm lao, song tồn tại bệnh lao ở những bệnh nhân có bề ngoài khoẻ
mạnh cũng không loại trừ.
- Đau đầu là triệu chứng thường gặp: Có thể đau khu trú hay lan toả, liên

tục hay thành cơn, âm ỉ hay dữ dội và thường tăng lên khi có những kích thích
tiếng động hoặc ánh sáng. Triệu chứng này thường kết hợp với tình trạng tăng
trương lực cơ làm bệnh nhân hay nằm ở tư thế đặc biệt: nằm co người, quay
mặt vào bóng tối. Đau đầu do các đầu dây thần kinh ở màng nuôi bị kích thích
và do áp lực nội sọ tăng kích thích các dây thần kinh cảm thụ của màng não.
Đau đầu gặp trong 90,7% các trường hợp [14], [29].
- Nôn do dây thần kinh phế vị và các nhánh của dây thần kinh đó nằm ở
đáy não thất IV bị kích thích, hoặc do sự kích thích của trung tâm nôn ở thân
não. Nôn với đặc điểm nôn tự nhiên, nôn vọt, không liên quan tới bữa ăn.
- Rối loạn tiêu hoá: Thường là táo bón ở người lớn, cần phân biệt với đi
ngoài ít do chán ăn. Trẻ em có thể tiêu chảy.
- Rối loạn ý thức ở các mức độ từ nhẹ đến nặng: Hay quên, nói lẫn, mất
định hướng về không gian và thời gian, mê sảng, hôn mê. Hôn mê sâu có thể
sảy ra sau các đợt hôn mê hoặc là hậu quả của một tai biến mạch máu não hay
một thiểu năng oxy não.
- Cơn co giật: Nếu trong quá trình diễn biến của bệnh xuất hiện cơn co
giật phải nghĩ đến do thiếu oxy, giảm Na+ hay phù nề não. Khi có co giật cục
bộ có thể tổn thương vỏ não hay vùng dưới vỏ.
- Dấu hiệu màng não: khám thấy cổ cứng, Kernig dương tính, vạch màng
não dương tính, tăng mẫn cảm ngoài da, tăng phản xạ gân xương…[31]. Sở dĩ
có dấu hiệu này là do gốc dây thần kinh ở tuỷ và sọ não bị kích thích, áp lực
nội sọ tăng, trương lực cơ tăng và sức co cơ ở cổ, lưng, bắp tăng [32].


12

- Liệt dây thần kinh sọ não: Rối loạn vận nhãn, có thể xuất hiện đồng tử
hai bên không đều hoặc thay đổi phản xạ với ánh sáng, sụt mi (tổn thương dây
III, IV), Liệt mặt (tổn thương dây VII), nuốt nghẹn…Những dấu hiệu này gợi
ý đến tổn thương màng não ở nền sọ.

- Liệt nửa người: Thường xuất hiện đột ngột, đôi khi diễn ra từ từ gây
khó khăn cho chẩn đoán. Đầu tiên có thể liệt một chi tương ứng với một nhũn
não nông, liệt toàn bộ nửa người kèm theo cấm khẩu trong trường hợp nhũn
não sâu và rộng. Kiểm chứng về giải phẫu không phải luôn luôn phát hiện
được tổn thương mạch máu được coi là nguyên nhân của các triệu chứng trên.
Viêm màng não từng mảng có thể là nguyên nhân của bại não khu trú, khi mà
chất xuất tiết ép vào bề mặt của màng não, tình huống này hiếm gặp. Có thể
gặp liệt 2 chân trong trường hợp tuỷ sống bị tổn thương.
- Rối loạn cơ tròn: Có thể gặp bí đái, cầu bàng quang (+) hoặc tình trạng
tiểu tiện không tự chủ [29].
- Rối loạn thần kinh chức năng: Thay đổi về nhịp thở, biến đổi về mạch,
huyết áp dao động, có những cơn nóng bừng do rối loạn vận mạch cũng là
những dấu hiệu của LMN [31].
Trong nhiều trường hợp có thể chỉ gặp hội chứng màng não đơn thuần,
không có dấu hiệu liệt thần kinh sọ não [14], [29].
* Giai đoạn cuối
Bệnh nhân trong giai đoạn này nếu không được điều trị kịp thời hoặc
không đáp ứng với điều trị thường tử vong trong tình trang hôn mê sâu và suy
kiệt. Những bệnh nhân sống sót thường có các di chứng về thần kinh và tâm
thần như: thay đổi tính tình, thiểu năng trí tuệ, liệt vận động, động kinh, rối
loạn nội tiết do tổn thương vùng dưới đồi…[4].
Trên lâm sàng còn gặp các thể không điển hình gây không ít khó khăn
cho chẩn đoán. Thể LMN ở người già triệu chứng thường kín đáo, chẩn đoán


13

thường muộn. Thể toàn thân bệnh cảnh lâm sàng giống nhiễm khuẩn huyết.
Thể tâm thần có các rối loạn tâm thần nổi trội, dễ nhầm với các bệnh tâm thần
khác. Thể giả u thường do các khối u lao khá lớn nằm ở vùng bán cầu hoặc

dưới lều [4].
1.4.2. Phân chia giai đoạn lâm sàng lao màng não
* Theo phân loại cổ điển của hội đồng nghiên cứu y học Anh 1948 [20]
diễn biến lâm sàng của LMN được chia thành 3 giai đoạn:
- Giai đoạn I: Bệnh nhân hoàn toàn tỉnh táo, có dấu hiệu kích thích màng
não nhưng chưa có dấu hiệu thần kinh khu trú.
- Giai đoạn II: Bệnh nhân có rối loạn ý thức nhưng chưa có hôn mê, có
thể có dấu hiệu liệt thần kinh khu trú hoặc liệt các dây thần kinh sọ não.
- Giai đoạn III: Bệnh nhân có hôn mê, có thể liệt thần kinh khu trú hoặc
liệt các dây thần kinh sọ não.
* Theo Jose A.C.L 2004 [33] diễn biến lâm sàng của LMN được chia
thành 3 giai đoạn:
- Giai đoạn I: biểu hiện các triệu chứng toàn thân là chính. Có thể gặp
mệt mỏi, chán ăn, gày sút, sốt nhẹ, thay đổi tính tình (cáu gắt hoặc lãnh đạm),
rối loạn giấc ngủ, suy giảm năng lực học tập hoặc lao động. Về tinh thần,
bệnh nhân hoàn toàn tỉnh táo. Có thể có triệu chứng kích thích màng não như
đau đầu, buồn nôn và nôn.
- Giai đoạn II: Biểu hiện rối loạn tinh thần nhẹ như nhầm lẫn, mất định
hướng về không gian và thời gian, có hội chứng màng não như tam chứng
màng não (đau đầu, buồn nôn, nôn), có dấu hiệu cổ cứng, Kernig, vạch màng
não, có thể có liệt thần kinh khu trú hoặc liệt dây thần kinh sọ não.
- Giai đoạn III: Rối loạn ý thức nặng nề người bệnh trong trạng thái mê
sảng hoặc hôn mê, có thể kèm theo liệt thần kinh khu trú hoặc liệt dây thần
kinh sọ não.


14

Cả hai cách phân loại trên thì dấu hiệu tri giác của người bệnh là quan
trọng nhất để phân loại. Các triệu chứng kèm theo ở từng giai đoạn có khác

nhau tùy tác giả. Ở nước ta rất ít tác giả đề cập đến các triệu chứng cụ thể ở
từng giai đoạn bệnh.
1.5. Cận lâm sàng của bệnh lao màng não
1.5.1. Xét nghiệm dịch não tuỷ
Đây là một xét nghiệm cơ bản trong chẩn đoán bệnh. Do vậy mọi trường
hợp nghi lao màng não đều phải được chọc dò tuỷ sống lấy dịch não tuỷ càng
sớm càng tốt. Các biến đổi về dịch não tuỷ (DNT) có thể chậm hơn lâm sàng.
Vì vậy có thể phải chọc dịch não tủy nhiều lần nếu cần thiết để xác định lao
màng não nếu một vài lần chọc đầu tiên chưa có kết quả xác định [8].
* Màu sắc và áp lực
Đa số các trường hợp LMN áp lực DNT tăng, dịch trong không màu, đôi
khi có màu vàng chanh do có nhiều albumin [29]. DNT có thể đục do phản
ứng tế bào mạnh. DNT đục còn do ổ lao khu trú trên bề mặt của màng não vỡ
vào khoang dưới nhện [29]. Theo Ngô Ngọc Am (1997) trong LMN người lớn
DNT trong 35,3%, dịch vàng 55,8%, dịch đục 8,8%[3].
*Tính chất sinh hóa
- Protein trong DNT luôn tăng và thường có tăng không thật sự song
song với tế bào. Mức tăng thường nằm trong khoảng 5,79 µmol/l – 28,98µmol/l,
đặc biệt là xung quanh mức 14,49µmol/l [29], [34]. Protein tăng cao và kéo dài
trong điều trị biểu hiện một tiên lượng không tốt [29], [35].
- Lượng đường trong DNT thường giảm ở mức 1,39µmol/l -1,94µmol/l,
không đặc hiệu. Một số ít trường hợp nhất là ở giai đoạn sớm không giảm,
những trường hợp nặng thường giảm nhiều [4].
- Lượng muối trong DNT giảm không thường xuyên và có giá trị tham
khảo trong chẩn đoán [4].
- Phản ứng Pandy dương tính trong hầu hết các trường hợp.


15

* Số lượng tế bào
Trong lao màng não các tế bào trong dịch não tủy tăng trung bình
khoảng 50- 200 tb/ mm3 nhưng có thể tăng đến 400-500- 800 tb/mm3, trong
đó chủ yếu là tế bào lympho. Lúc đầu có tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính có
thể nhiều hơn, sau tỷ lệ tỷ lệ tế bào lympho mới tăng dần và và trội hẳn lên,
bạch cầu đa nhân trung tính chỉ còn ít. Nếu trong dịch
* Xét nghiệm vi khuẩn lao trong DNT
Chẩn đoán LMN nếu tìm thấy vi khuẩn lao trong DNT là tiêu chuẩn
vàng. Để có kết quả dương tính cao nên chọc dò tuỷ sống nhiều lần, lấy DNT
ba lần cách nhau 12h trước khi bắt đầu điều trị để làm xét nghiệm thì cho kết
quả xét nghiệm vi khẩn lao dương tính cao hơn [29]. Áp dụng phương pháp
soi thuần nhất kết quả còn rất thấp từ 0 – 4% [18],[36]. Phương pháp nuôi cấy
có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn và có thể làm kháng sinh đồ hỗ trợ cho
điều trị nhưng thời gian cho kết quả lâu không đáp ứng được yêu cầu chẩn
đoán sớm của LMN. Hiện nay áp dụng các kỹ thuật Gen- Xpert, Hain test có
độ nhạy và độ đặc hiệu cao, thời gian cho kết quả nhanh nên giúp chẩn đoán
sớm LMN và còn cho biết tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn lao
1.5.2. X - quang
* Chụp x - quang phổi
Chụp x – quang phổi rất cần thiết trong chẩn đoán LMN ở người lớn. Có
thể thấy những dấu hiệu tổn thương như: Thâm nhiễm, nốt, xơ, hang, tràn
dịch màng phổi hoặc lao kê, tổn thương chiếm 30 – 70% tổng số mắc LMN ở
người lớn [29], [20], [35].
* Chụp cắt lớp vi tính sọ não
Chụp cắt lớp vi tính sọ não cũng rất có giá trị trong chẩn đoán LMN,
đặc biệt ở những bệnh nhân không có tổn thương phổi trên x – quang thường.
Chụp cắt lớp vi tính sọ não có thể phát hiện các tổn thương ở đáy não, ổ nhồi


16

máu não, giãn não thất, u não [21]. Võ Hiếu Thành (2009), Nghiên cứ 21
bệnh nhân lao màng não có trực khuẩn lao trong dịch não tủy kết quả cho
thấy: hình ảnh nhồi máu não 15%, củ lao 26%, não úng thủy 8% [37].
1.5.3. Phản ứng Mantoux
Kết quả phản ứng Mantoux dương tính cho phép khẳng định bệnh nhân đã
nhiễm lao. Kết quả âm tính chưa loại trừ được bệnh lao vì khi cơ thể ở trạng thái
suy kiệt, suy giảm miễn dịch phản ứng Mantoux có thể âm tính giả. Hoàng Thái
và CS (1986) nghiên cứu tại Viện Lao và Bệnh Phổi về LMN ở người lớn cho
biết phản ứng Mantoux dương tính 51%, âm tính 49% [30].
1.5.4. Xét nghiệm công thức máu
Biểu hiện một tình trạng nhiễm trùng với số lượng bạch cầu thường tăng,
nhìn chung không đặc hiệu.
1.5.5.Điện giải đồ
Giai đoạn đầu chưa có thay đổi gì nhiều, giai đoạn sau thường có rối
loạn điện giải nặng nề do bệnh nhân nôn nhiều, hội chứng tăng tiết ADH
bất thường.
1.5.6. Xét nghiệm đờm
Xét nghiệm đờm có thể phát hiện AFB (+) khi LMN phối hợp với lao phổi.
Các xét nghiệm cận lâm sàng LMN ở nước ta cũng thường được nghiên
cứu gộp ở tất cả 3 giai đoạn của bệnh, hầu như chưa có tài liệu nào mô tả kết
quả các xét nghiệm ở từng giai đoạn của bệnh cũng như mối liên quan giữa
kết quả một số xét nghiệm với giai đoạn của bệnh.
1.6. Chẩn đoán lao màng não
1.6.1. Trên thế giới
* Tiêu chuẩn chẩn đoán lao màng não: Theo thang điểm chẩn đoán lao
màng não của Marais S, Lancet 2010 [38]


17

- Tiêu chuẩn lâm sàng viêm màng não: Các triệu chứng và dấu hiệu của
viêm màng não bao gồm 1 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu sau: Đau đầu, thay
đổi tính tình, nôn, sốt, cổ cứng, co giật, suy giảm về thần kinh trung ương, rối
loạn ý thức, hoặc hôn mê
Tiêu chuẩn lâm sàng
Diễn biến bệnh nhân trên 5 ngày
Hội chứng nhiễm trùng lao
Tiền sử có tiếp xúc với với bệnh nhân lao phổi hoặc
Mantoux, IGRA (+) (áp dụng cho trẻ <10 tuổi)
Dấu hiệu thần kinh khu trú (loại trừ liệt thần kinh sọ não)
Liệt dây thần kinh sọ não
Thay đổi ý thức
Tiêu chuẩn dịch não tủy
Dịch não tủy trong hoặc vàng nhạt
Tế bào dịch não tủy 10 – 500/ ml
Lymphocite > 50%
Protein > 1g/l
Glucose dịch não tủy < 50% Glucose máu hoặc nhỏ hơn 22,2 mmol/l
Tiêu chuẩn về chẩn đoán hình ảnh sọ não
Giãn não thất
Dày màng não
Củ lao
ổ nhồi máu não
Tăng tỷ trọng vùng nền sọ khi không có thuốc cản quang
Bằng chứng về lao ở cơ quan khác
Xquang phổi có tổn thương nghi lao/ tổn thương do lao
CT/MRI/Ultrasound bằng chứng lao ngoài hệ thống thần
kinh trung ương
Có vi khuẩn lao trong bệnh phẩm từ các cơ quan khác

- Chẩn đoán xác định: có 1 trong hai tiêu chuẩn sau:

Điểm
4
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
1
2
2/4
2
4

+ Có các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng của viêm màng não + bằng
chứng vi khuẩn trong dịch não tủy (soi trực tiếp, nuôi cấy, sinh học phân tử)
+ Vi khuẩn từ mô bệnh, giải phẫu bệnh tổn thương phù hợp do lao có
triệu chứng lâm sàng và có thay đổi dịch não tủy


18

- Có thể lao màng não: Khi có triệu chứng lâm sàng của viêm màng
não và có tổng điểm
CNS. Ít nhất phải có

≥
≥

10 khi không có CĐHA CNS hoặc

≥

12 khi có CĐHA

2 điểm từ tiêu chuẩn dịch não tủy hoặc Tiêu chuẩn về

CĐHA CNS
- Có khả năng lao màng não Khi có triệu chứng lâm sàng của viêm
màng não và có tổng điểm 6-9 khi không có CĐHA CNS hoặc 6-11 khi có
CĐHA CNS.
* Để chẩn đoán phân biệt lao màng não, viêm màng não mủ sử dụng
thang điểm của Thwaites 2002 [39]
Đếm tb BC trong DNT
<760/mm3
Yes
Thời gian bị bệnh
< 6 ngày
Yes

No

BC trong máu
<10200 x103/ml
No

Yes

No
Thời gian bị bệnh
< 7 ngày
Yes

No
Tuổi < 42

No

Yes

Viêm màng não do VK
Viêm màng não do lao
Viêm màng não doViêm
VK màng não do lao

Độ nhạy: 99%; độ đặc hiệu: 93%
Điểm
Tuổi
≥ 36
< 36
Bạch cầu trong máu (x103/ml)

2
0


19

≥ 15 000
< 15 000
Thời gian bị bệnh (ngày)
≥6
<6
Tế bào trong dịch não tủy (x103/ml)
≥ 900
< 900
% N trong DNT
≥ 75
< 75
Độ nhạy: 91%; độ đặc hiệu: 97%

4
0
-5
3
0
4
0

* Tiêu chuẩn chẩn đoán lao màng não: Theo MakW (1998) [40].
- Lâm sàng có hội chứng màng não, hội chứng nhiễm trùng

- Dịch não tủy có biến đổi về thành phần: protein > 0,5 g/l, tế bào >6 tế bào/
mm3, phản ứng pandy (+)
- Có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:
+ Tìm thấy vi khuẩn lao trong dịch não tủy bằng một trong các kỹ thuật:
Nhuộm soi trực tiếp, nuôi cấy, PCR…
+ Có bằng chứng bệnh lao từ các cơ quan khác (phổi, hạch, cột sống…)
+ Đáp ứng điều trị thuốc lao sau 1 tháng tấn công
- Nuôi cấy vi khuẩn ngoài lao âm tính trong dịch não tủy
1.6.2. Tại Việt Nam
Chẩn đoán lao màng thường dựa vào các yếu tố sau [1]:
- Có bệnh cảnh của viêm màng não (có thể kèm theo các triệu chứng
thần kinh khác) xu hướng diễn biến mạn tính.
- Có bằng chứng đang mắc, đã mắc lao, đặc biệt là tình trạng cấp tính
hoặc có những điều kiện dễ mắc lao.
- Xét nghiệm dịch não tủy có rối loạn phù hợp với viêm màng não do
lao với tính chất: màu vàng nhạt, albumin tăng, phản ứng pandy (+),
tế bào chủ yếu là tế bào lympho), đường, muối giảm.
1.7. Các yếu tố thuận lợi dễ mắc lao màng não
1.7.1. Nguồn lây


20

Nguồn lây là một trong những yếu tố thuận lợi rất quan trọng tác
động đến sự mắc các thể lao nói chung trong đó có lao màng não.
Người thầy thuốc lam sàng muốn chẩn đoán lao màng não cần hỏi kỹ
bệnh nhân về nguồn lây. Bệnh nhân càng trẻ càng dễ phát hiện nhất là
trẻ còn bú [20], [29], [35].
Theo Lê Ngọc Hưng và CS (1992) 20,7% bệnh nhân lao màng
não có nguồn lây trực tiếp [41]. Nozaki H (1996) cho biết 10% bệnh

nhân lao màng não có tiếp xúc với người trong gia đình mắc lao [42].
1.7.2. Tiền sử bệnh lao
Bệnh nhân mắc lao màng não phải tìm hiểu kỹ có thể đã mắc lao
sơ nhiễm. Đối với bệnh nhân lao phổi cũ phải khai thác được công thức
và thời gian điều trị trước đây cũng như tình trạng của bệnh hiện tại [29].
Theo Ngô Ngọc Am (1997) Lao màng não ở bệnh nhân đang mắc lao
phổi chiếm 32,4% [3]. Nozaki H (1996) cho biết 40% bệnh nhân lao
màng não có tiền sử lao [42].
1.7.3. Vấn đề cơ địa và thể trạng
Lao màng não cũng như các thể lao khác hay phát sinh từ người
có thể trạng suy yếu, nghiện rượu, đái tháo đường, suy dinh dưỡng, sau
mắc các bệnh như sởi, ho gà, đời sống thấp kém, đói nghèo, thai nghén,
HIV/AIDS [29], [20]. Suy dinh dưỡng và nhiễm khuẩn đã tạo thành
vòng xoắn bệnh lý. Suy dinh dưỡng làm thay đổi khả năng tính nhạy
cảm đối với nhiễm khuẩn, ngược lại nhiễm khuẩn dẫn đến tình trạng
suy dinh dưỡng. Sự teo đét tổ chức lympho bào lan rộng và gần 50% tế
bào T và CD4 làm rối loạn sâu sắc miện dịch tế bào [43]. Theo Anne H
và CS (1996) 60% bệnh nhân LMN có lien quan đến yếu tố cơ địa vầ
thể trạng, theo tác giả cần tiến hành chọc dò ống sống ở những bệnh
nhân nghi ngờ LMH để chẩn đoán sớm [35]. Ngô Ngọc Am (1997)


21

nhận thấy LMN sau đẻ chiếm 2,9% sau các bệnh nội khoa khác [3].
Nghiên cứu của Karstaedt A.S. (1998) 69,6% LMN nhiễm HIV ở người
lớn [44]. Một số tác giả nghiên cứu LMN người lớn tại Mỹ cho biết tỷ
lệ LMN nhiễm HIV dao động trong khoảng 35 đến 65 các trường hợp
[20], [35]. Trong những năm gần đây tình trạng suy giảm miễn dịch
liên quan tới nhiễm HIV, sự di chuyển của những người nhập cư cũng

là những yếu tố quan trọng để chẩn đoán [45].
1.8. Nghiên cứu về kháng thuốc
1.8.1. Định nghĩa kháng thuốc
Những người bị bệnh lao khi xét nghiệm vi khuẩn trong đờm (hoặc các
bệnh phẩm khác như dịch màng phổi, dịch màng bụng, dịch não tủy,dịch
khớp...) có vi khuẩn lao kháng lại một hoặc nhiều thuốc thì gọi là bệnh lao có vi
khuẩn kháng thuốc (gọi tắt là bệnh lao kháng thuốc). Vi khuẩn lao kháng thuốc
là những vi khuẩn vẫn sống và phát triển được ở môi trường có nồng độ thuốc
lao mà vi khuẩn lao không kháng thuốc, không sinh sản, phát triển được [46].
1.8.2. Cơ chế kháng thuốc
Trong lịch sử nghiên cứu kháng thuốc của vi khuẩn lao luôn tồn tại 2 giả
thuyết giải thích cơ chế kháng thuốc [46]:
- Thuyết thích ứng: giả thuyết này cho rằng vi khuẩn lao cũng như mọi
vi khuẩn khác có khả năng thích ứng với sự thay đổi môi trường bên ngoài.
Thuốc chống lao như là một môi trường bên ngoài khiến cho vi khuẩn phải
dần thích nghi để tồn tại.
- Thuyết đột biến gen: giả thuyết này cho rằng trong quá trình nhân lên
của vi khuẩn lao đã xuất hiện đột biến gen ngẫu nhiên của vi khuẩn, những
gen này mã hóa cho việc tổng hợp protein (hoặc enzym) giúp cho hoạt động
chuyển hóa bình thường của vi khuẩn. Các protein (hoặc enzym) này là mục
tiêu tấn công của các thuốc chống lao. Như vậy khi có hiện tượng đột biến


22

gen này xảy ra thì các protein (hoặc enzym) không được tổng hợp nên các
thuốc chống lao không có tác dụng đối với cơ thể vi khuẩn nữa. Khi vi khuẩn
lao phát triển trong môi trường không có thuốc kháng sinh, những vi khuẩn
đột biến kháng thuốc bị lấn át bởi một lượng lớn vi khuẩn nhạy cảm. Khi có
mặt của thuốc kháng sinh sẽ tiêu diệt các vi khuẩn nhạy cảm tạo điều kiện

thuận lợi cho những vi khuẩn đột biến kháng thuốc phát triển và trở thành chủ
yếu. Đột biến kháng thuốc xuất hiện với tỉ lệ nhất định đối với từng loại thuốc
như 10-8 đối với Rifampicin (RMP), 10-6 đối với Isoniazid (INH), Pyrazinamid
(PZA), Streptomycin (SM)... Khi lượng vi khuẩn càng nhiều, khả năng đột
biến của vi khuẩn càng lớn.
Thuyết đột biến gen này ngày càng được nhiều người công nhận hơn.
Bằng các nghiên cứu sinh học phân tử người ta đã chỉ ra rằng các gen mà vi
khuẩn đã đột biến ở những chủng vi khuẩn đã kháng lại một số thuốc chống
lao, như là ở những vi khuẩn kháng Rifampicin đột biến xảy ra ở gen rpoB mã
hóa tổng hợp ARN polymerase, kháng Isonizid đột biến ở các gen Kat G, inh
A, ahp C; kháng Streptomycin đột biến ở các gen rr S, rps L; kháng
Pyrazinamid đột biến gen pnc A; kháng Ethambutol (EMB) đột biến gen emb
B; kháng Quinolon đột biến gen gyr A...[47], [48]. Các gen đột biến đã làm
giảm thẩm thấu thuốc lao qua màng tế bào vi khuẩn, làm giảm hoặc mất kết
dính thuốc lao vào cơ thể vi khuẩn, làm mất enzym đóng vai trò hoạt hóa
thuốc [46].
1.8.3. Phân loại lao phổi kháng thuốc
Dựa theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới và các phân loại này
không loại trừ lẫn nhau [49]:
- Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khác
Rifampicin.


23

- Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà
không cùng đồng thời kháng với Isoniazid và Rifampicin.
- Đa kháng thuốc: Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là
Isoniazid và Rifampicin.
- Tiền siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc

nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai
dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).
- Siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào
thuộc nhóm Fluoroquinolone và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng
tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).
- Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng
thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng
nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc).
1.8.4. Các xét nghiệm xác định tính kháng thuốc của vi khuẩn lao
Kháng sinh đồ vi khuẩn lao trên môi trường đặc
- Định nghĩa: Kháng sinh đồ theo phương pháp tỉ lệ xác định tỉ lệ vi
khuẩn lao kháng với từng thuốc bằng cách tính tỉ lệ phần trăm giữa số lượng
khuẩn lạc lao sinh trưởng trên môi trường đặc LJ (Lowenstein-Jensen) có
chứa thuốc so với số lượng khuẩn lạc lao sinh trưởng trên môi trường LJ
không chứa thuốc. Khi tỉ lệ này bằng hoặc lớn hơn tỉ lệ giới hạn (ngưỡng
kháng) nghĩa là vi khuẩn kháng thuốc
- Nguyên lí: Huyền dịch vi khuẩn được pha loãng bậc hai và cấy vào môi
trường không thuốc và môi trường có thuốc lao theo nồng độ xác định. Tính tỉ
lệ phần trăm giữa số lượng khuẩn lạc mọc trên môi trường có thuốc và môi
trường không có thuốc. Xác định sự kháng của vi khuẩn lao với từng loại
thuốc bằng cách so tỉ lệ trên với ngưỡng kháng: nếu trên hoặc bằng ngưỡng
kháng là vi khuẩn kháng thuốc; dưới ngưỡng là vi khuẩn nhạy cảm.


24

Kháng sinh đồ vi khuẩn lao trên môi trường lỏng bằng hệ thống BACTECMGIT
- Định nghĩa: hệ thống BACTEC-MGIT là hệ thống máy nuôi cấy và
phát hiện tự động sự phát triển của vi khuẩn lao khi cấy trên môi trường
MGIT. Kháng sinh đồ vi khuẩn lao trên hệ thống BACTEC-MGIT được máy

đọc kết quả tự động, trong vòng 4-13 ngày từ mẫu cấy dương tính. Hiện nay
có kháng sinh đồ SIRE và PZA.
- Nguyên lý: hệ thống MGIT-BACTEC giám sát liên tục sự phát quang
của tuýp cấy dựa vào đơn vị sinh trưởng (GU). Kết quả KSĐ được báo cáo
trong 4-13 ngày khi tuýp chứng đạt 400 GU dựa trên so sánh định lượng sự
phát triển của M.tuberculosis trong tuýp chứng và các tuýp có thuốc.
+ Tuýp có thuốc GU <100 là nhạy cảm
+ Tuýp có thuốc GU ≥100 là kháng thuốc
Chẩn đoán vi khuẩn lao đa kháng bằng kĩ thuật MTBDRplus
Kit Genotype MTBDRplus (Hain Lifesciences) dựa trên công nghệ DNA
STRIP cho phép xác định vi khuẩn lao và tính kháng Rifampicin, Isoniazid
trực tiếp từ mẫu bệnh phẩm đờm AFB dương tính hoặc từ chủng nuôi cấy trên
môi trường lỏng/đặc.
Kỹ thuật Genotype MTBDRplus dựa trên công nghệ LPA (Line probe
assay) bao gồm kĩ thuật nhân gen PCR và gắn kết các đoạn gen sau khi đươc
nhân lên vào màng lai (STRIP) đã gắn sẵn các mẫu dò chuyên biệt
(oligonucleotid probes). Mẫu dò cho phép xác định vi khuẩn lao có thể liên
kết đặc hiệu với các đoạn gen được nhân lên từ các loài thuộc nhóm này.
Tính kháng Rifampicin có thể phát hiện trong hầu hết các đột biến quan
trọng của gen rpoB (mã hóa cho tiểu phần β của RNA polymerase). Tính
kháng Isoniazid ở mức độ cao trên gen Kat G (gen mã hóa cho enzym
catalase – peroxydase); ở mức độ thấp trên vùng khởi động của gen inhA (mã
hóa cho một NADH enoyl ACP reductase).


25

Hình 1.1. Các băng tín hiệu trên thanh STRIP
Chẩn đoán nhanh vi khuẩn lao và đột biến kháng Rifampicin trên
GeneXpert MTB/RIF

- Mục đích: GeneXpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, California) là
một hệ thống đóng, tự động hoàn toàn nhằm xác định vi khuẩn lao và gen
kháng Rifampicin trực tiếp từ bệnh phẩm. Trong đó có một bộ phận
(Cartridge) chứa tất cả các bước từ tách chiết DNA, chạy phản ứng nhân gen
đặc hiệu (PCR) của vi khuẩn lao và đột biến kháng thuốc Rifampicin từ mẫu
bệnh phẩm sau thời gian 2 tiếng. Máy trả kết quả kép: cùng một kết quả cho
biết bệnh phẩm có vi khuẩn lao hay không và vi khuẩn lao có kháng
rifampicin hay không.
- Nguyên lí: xét nghiệm geneXpert MBT/RIF được thiết kế để nhân đoạn
trình tự 192bp của gene rpoB trên vi khuẩn lao bằng phản ứng PCR. Trình tự
các đoạn mồi và 5 mẫu dò được thiết kế đặc biệt để có khả năng phát hiện đột
biến cao nhất và đảm bảo chắc chắn xác định được vùng thường xuyên xảy ra