ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IV, EGFR âm TÍNH BẰNG PHÁC đồ PALITAXEL CARBOPLATIN BEVACIZUMAB tại TRUNG tâm y học hạt NHÂN UNG bướu BỆNH VIỆN BẠCH MAI

B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
-----***-----

TRN DUY HNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IV, EGFR ÂM
TíNH
BằNG PHáC Đồ PALITAXEL-CARBOPLATINBEVACIZUMAB TạI TRUNG TÂM Y HọC HạT NHÂN
- UNG BƯớU
BệNH VIệN BạCH MAI

CNG LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI - 2019


B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
-----***-----

TRN DUY HNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IV, EGFR ÂM
TíNH
BằNG PHáC Đồ PALITAXEL-CARBOPLATINBEVACIZUMAB TạI TRUNG TÂM Y HọC HạT NHÂN

- UNG BƯớU
BệNH VIệN BạCH MAI
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s

:

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc
PGS.TS. Phan Thu Phng


HÀ NỘI - 2019
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

: Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (American Joint Commitee on Cancer)

BC

: Bạch cầu

BT

: Bình thường

CAV

: Cyclophosphamide, adriamycin, vincristine

CEA

: Kháng nguyên biểu mô phổi (Carcino Embryonic Antigan)

CLVT

: Cắt lớp vi tính

EGFR

: Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô

FDG

: 18 fluoro deoxy D glucose

MBH

: Mô bệnh học

PE

: Cisplatin, etoposide.

TC

: Tiểu cầu

TP

: Toàn phần

UICC

: Ủy ban phòng chống ung thư quốc tế
(Union International Contre la Cancer)

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Heath Orgnization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................4
1.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ...............................................................4
1.1.1. Dịch tễ học......................................................................................4
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ.........................................................................4
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng..................................................6
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng......................................................................6
1.2.2. Cận lâm sàng...................................................................................7

1.3. Chẩn đoán giai đoạn theo TNM...........................................................12
1.4. Các phương pháp điều trị.....................................................................14
1.4.1. Phẫu thuật.....................................................................................15
1.4.2. Hóa trị...........................................................................................15
1.4.3. Xạ trị.............................................................................................17
1.5. Các thuốc điều trị trong nghiên cứu.....................................................17
1.5.1. Paclitaxel.......................................................................................17
1.5.2. Carboplatin....................................................................................18
1.5.3. Bevacizumab.................................................................................19
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............20
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.....................................................20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................20
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................20
2.2.2. Cỡ mẫu..........................................................................................21


2.3. Các bước tiến hành...............................................................................21
2.3.1. Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị:...........................21
2.3.2. Phương pháp điều trị.....................................................................22
2.3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của phác đồ hoá trị:. .23
2.4. Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị................................26
2.5. Xử lí số liệu..........................................................................................27
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu:........................................................27
2.7. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................29
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................30
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.........................................30
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................30
3.1.2. Cận lâm sàng.................................................................................32

3.2. Đáp ứng điều trị....................................................................................33
3.3.Tác dụng không mong muốn của phác đồ.............................................35
3.3.1. Tác dụng không mong mốn trên hệ tạo máu:................................35
3.3.2. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo máu:...........................36
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................37
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.............................................37
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................37
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng..................................................................37
4.2. Đánh giá đáp ứng điều trị.....................................................................37
4.3. Một số tác dụng không mong muốn.....................................................37
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................37
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đánh giá giai đoạn bệnh..................................................................14
Bảng 1.2. Các nghiên cứu so sánh liệu pháp hóa trị đơn thuần và phối hợp. .16
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn RECIST 1.1 đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất.....23
Bảng 2.2. Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Kanofsky......................................24
Bảng 2.3. Phân độ độc tính của thuốc với hệ thống tạo máu..........................24
Bảng 2.4. Phân độ độc tính của thuốc với gan, thận, tiêu hoá.........................25
Bảng 2.5. Phân độ các tác dụng không mong muốn khác...............................26
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi giới......................................................................30
Bảng 3.2. Tiền sử hút thuốc.............................................................................31
Bảng 3.3. Lí do vào viện.................................................................................31
Bảng 3.4. Đặc điểm tổn thương trên CLVT lồng ngực...................................32
Bảng 3.5. Số chu kì hoá chất...........................................................................33
Bảng 3.6. Đáp ứng thực thể của bệnh nhan sau 3, 6 chu kì.............................34

Bảng 3.7. Tỉ lệ đáp ứng theo mô bệnh học......................................................34
Bảng 3.8. Đáp ứng theo một số đặc điểm của bệnh nhân...............................35
Bảng 3.9. Độ độc tính trên hệ tạo máu............................................................35
Bảng 3.10. Độ độc tính trên gan thận..............................................................36
Bảng 3.11. Độ độc tính trên cơ quan khác......................................................36


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm mô bệnh học...............................................................33
Biểu đồ 3.2. Đáp ứng cơ năng với điều trị......................................................33
Biểu đồ 3.3. Thay đổi chỉ số Karnofi sau điều trị............................................34


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi là một trong những bệnh lí ác tính phổ biến nhất và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới [11]. Theo GLOBOCAN
2018, có 2,09 triệu ca mắc mới UTP mỗi năm và chiếm 18,4% tổng số ca tử
vong do ung thư. Ung thư phổi chính là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong
do ung thư ở nam. Tỉ lệ mắc ung thư phổi ở nam cao nhất ở Châu Âu, Đông
Á, Bắc Mỹ và thấp nhất ở Châu Phi. Đối với nữ, tỉ lệ mắc ung thư phổi cao
nhất ở Băc mỹ, Châu Âu, Astralia, thấp nhất ở Châu Phi [11]. Tại Hoa Kỳ,
có khoảng 239320 trường hợp mới mắc bệnh UTP và 161250 người chết do
UTP (chiếm 28% ở nam, 26% ở nữ trong tổng số nguyên nhân chết do ung
thư) mỗi năm với tỉ lệ sống sau 5 năm là 15,6%.Tỉ lệ tử vong do UTP ở
nam giảm 2% mỗi năm từ 1994 đến 2006, ở nữ tăng 0,3% mỗi năm từ 1995
đến 2005[34]. Theo GLOBOCAN 2012,tại Việt Nam tỉ lệ mắc chuẩn UTP
cao nhất ở nam với 38,8/100.000 dân và đứng thứ ba ở nữ với 10,5/100.000

dân [15], [36].
Theo phân loại của tổ chức của Tổ chức y tế thế giới về mô bệnh học,
UTP được chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung
thư phổi tế bào nhỏ, trong đó UTPKTBN chiếm 80-85%.
Chẩn đoán UTP giai đoạn sớm gặp nhiều khó khăn vì trong gian đoạn
sớm của bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng mà nếu có cũng dễ chẩn
đoán nhầm với các bệnh lí khác do triệu chứng không đặc hiệu. Do đó mà
bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn muộn.
Đối với điều trị ung thư phổi trong giai đoạn tổn thương còn khu trú thì
phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất. Nhưng nếu ở giai đoạn


2

muộn, không còn khả năng phẫu thuật thì hoá trị, xạ trị chính là những
phương pháp điều trị chủ yếu.
Trước đây, điều trị hoá chất cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
muộn được coi là không hiệu quả và nhiều tác dụng phụ. Tuy nhiên, phân tích
gộp đã chỉ ra rằng so với chăm sóc hỗ trợ, liệu pháp hoá trị cải thiện tỉ lệ tử
vong ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn [9], [18], [23]. Các nghiên cứu
ngẫu nhiên có đối chứng so sánh liệu pháp hoá trị với chăm sóc hỗ trộ tốt nhất
chỉ ra rằng liệu pháp hoá trị làm giảm được triệu chứng và cải thiện chất
lượng cuộc sống [13]. Hơn một thập kỉ qua, một số chất mới đã chứng minh
được sự hiệu quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ như taxanes,
gemcitabine, vinorerelbine. Cùng với đó là các nghiên cứu ra đời để đánh giá
hiệu quả cúa các thuốc mới đó. Từ những 1990, Wood đã có bài báo nghiên
cứu so sánh cisplatin và vindesine so với chăm sóc hỗ trợ ở bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn muộn [39]. Sau đó là sự ra đời của rất nhiều nghiên cứu
khác về các hoá chất trong điều trị UTPKTBN, để từ đó tìm ra những phác đồ
điều trị hiệu quả.

Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp của người chống lại
yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu. Việc sử dụng bevacizumab đơn thuần
trong điều trị được chứng minh có ít hiệu quả với những khối u đã di căn [17].
Nhưng nghiên cứu E4599 [30] đã chứng minh việc bổ sung bevacizumab với
liệu pháp paclitaxel/carboplatin trong điều trị UTPKTBN giúp cải thiện thời gian
sống thêm toàn bộ khoảng 2 tháng. Nhờ sự hiệu quả và an toàn của phác đồ
Bevacizumab – Paclitaxel – Carboplatin đã được chứng minh qua nhiều nghiên
cứu thử nghiệm lâm sàng nên đây trở thành một trong những phác đồ quan trọng
hàng đầu cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn.


3

Tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai đã áp
dụng phác đồ Bevacizumab – Paclitaxel – Carboplatin để điều trị UTPKTBN,
nhưng chưa có nghiên cứu nào đây đủ về hiệu quả và tác dụng phụ của phác
đồ này mặc dù trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu. Do đó, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu sau:
1.

Đánh giá đáp ứng của phác đồ Bevacizumab – Paclitaxel – Carboplatin
trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Trung tâm
y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai năm 2016-2019.

2.

Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ Bevacizumab –
Paclitaxel – Carboplatin trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
giai đoạn IV.

4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Theo WHO năm 2018, ung thư phổi là ung thư được chẩn đoán thường
gặp nhất ở nam chiếm 14.5% tổng số tổng số được chẩn đoán ưng thư ở nam.
Trong các bệnh ung thư thì số lượng người tử vong do ung thư phổi cao nhất
với 1,8 triệu người tử vong mỗi năm, chiếm 18,4% tổng số người chết do ung
thư. Ở nam giới, nguyên nhân tử vong do ung thư hàng đầu là ung thư phổi
chiếm 22%. Tỉ lệ mắc ung thư phổi ở nam giới cao hơn nữ giới có thể lí giải 1
phần do tỉ lệ phơi nhiễm với thuốc lá ở nam giới cao hơn nữ giới cũng như tỉ
lệ hút và nghiện thuốc lá cũng cao hơn ở nam giới. Nam giới hút thuốc có
nguy cơ mắc ung thư phổi cao tăng 23 lần và nữ giới hút thuốc có nguy cơ
mắc ung thư phổi tăng 13 lần so với những người không hút thuốc lá. Tuy
nhiên, gần đây tỉ lệ hút thuốc lá ở nữ giới đã có xu hướng tăng lên nên tỉ mới
mắc UTP ở nữ có nhiều thay đổi.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: Hút thuốc lá là nguyên nhân chính gây UTP. Tại Hoa Kỳ, hút
thuốc lá có liên quan đến 80-90% cái chết do ung thư phổi. Khoảng 90% số
ca UTP được phát hiện trên thế giới là người hút thuốc lá. Các nghiên cứu tại
Việt Nam cũng cho kết quả tương tự[7]. Khói thuốc lá chưa hơn 7000 hóa
chất, trong đó nhiều chất là chất độc và có ít nhất 70 chất đã được biết gây
ung thư phổi ở người hoặc động vật. Những người hút thuốc lá có khả năng
mắc ung thư hoặc chết do ung thư phổi cao hơn 15 đến 30 lần những người

5

không hút thuốc lá. Những người hút thuốc lá với số lượng ít mỗi ngày hay
thỉnh thoảng hút thuốc là đều tăng nguy cơ bị ung thư phổi. Việc ngừng hút
thuốc lá sẽ làm giảm nguy cơ ung thư phổi so với việc tiếp tục hút thuốc lá
nhưng nguy cơ ung thư phổi vẫn cao hơn so với những người chưa bao giờ hút
thuốc lá[27]. Ngừng hút thuốc lá ở bất kì độ tuổi nào đều có thể giảm nguy cơ
ung thư phổi. Những người hút thuốc lá thụ động cũng có tỉ lệ mắc ung thư phổi
1,2 đến 1,5 lần so với người không bao giờ hút thuốc lá[14]. Ngoài ra hút thuốc
lá cũng làm tăng nguy cơ bị ung thư dạ dày, đại tràng, gan, tụy, …
- Tuổi: tuổi trung bình của các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư
phổi là 71 tuổi. Độ tuổi thường gặp là từ 65 đến 74 tuổi chiếm 31,1% và
75 đến 84 tuổi chiếm 29%. Sau 40 tuổi thì tỉ lệ mắc UTP có xu hướng bắt
đầu tăng dần.[14]
- Giới: Tỉ lệ tử vong do ung thư phôi ở nam nhiều hơn ở nữ nhưng đang
có sự thay đổi, khi mà tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở nam đang có xu hướng
giảm thì ở nữ lại đang có xu hướng tăng lên[32].
- Các chất độc trong môi trường: Có nhiều tác nhân trong môi trường có
liên quan đến tăng nguy cơ ung thư phổi, bao gồm: amiăng, khí Radom,
Crom, Arsen, Nickel[10].
- Xơ phổi: Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nguy cơ ung thư phổi tăng lên
khoảng 7 lần ở những bệnh nhân xơ phổi[19].
- Gen: Các đột biến liên quan đến biểu lộ hay hoạt động của thụ thể
yếu tố tăng trưởng nội mô (Epidermal Growth Factor Receptor:EGFR) có
thể dẫn đến ung thư. Tỉ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân châu Á ung
thư biểu mô tuyến ở phổi khoảng 51,4% và thường gặp hơn ở bệnh nhân
nữ, không hút thuốc lá[31].


6

- Yếu tố kinh tế xã hội: UTP thường gặp ở tầng lớp dân nghèo, trình độ
học vấn thấp. Điều kiện kinh tế xã hội kém còn làm cho họ được phát hiện
bệnh muộn và dễ mắc các bệnh kèm theo khác[14].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
UTP có triệu chứng lâm sàng rất thay đổi, với những biểu hiện rất khác
nhau. Ở giai đoạn muộn thì hầu hết các bệnh nhân đều có triệu chứng khá rõ
ràng nhưng ở giai đoạn sớm thì hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng.
 Các triệu chứng đường hô hấp
Ho khan kéo dài, có thể có đờm hoặc ho máu. Nguyên nhân ho trong
UTP có thể liên quan đến viêm phổi tắc nghẽn, tràn dịch màng phổi, khối u ở
phế quản trung tâm hoặc di căn trong nhu mô phổi
 Các triệu chứng ngoài đường hô hấp
 Đau tức ngực cùng ở cùng bên tổn thương
 Đau, gãy xương sườn
 U chèn áp thực quản gây nuốt nghẹn
 U chèn ép dây thần kinh quặt ngược gây khàn tiếng
 U chèn ép thần kinh hoành gây nấc
 Phù cổ mặt do chèn ép tĩnh mạch chủ trên, tĩnh mạch cánh tay đầu
 Các khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòn gây tổn thương
hạch giao cảm và đám rồi thần kinh cánh tay có thể gây ra hội chứng Pancoat
– Tobiat (đau lan dọc cánh tay) kết hợp hội chứng Claude – Bernard – Horner
(sụp mi mắt, thụt nhãn cầu, co đồng tử, giảm tiết mồ hơi nửa mặt cùng bên
tổn thương)


7

1.2.2. Cận lâm sàng

1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
X quang phổi thường quy
Thường được sử dụng trong chẩn đoán có giá trị sàng lọc phát hiện đám
mờ bất thường ở phổi và các tổn thương như: tràn dịch màng phổi, tổn thương
xương. Với các tổn thương ở nhu mô phổi có kích thước ≥ 1 cm có thể được
phát hiện thông qua X quang phổi thường quy. Với tổn thương dạng nhiều
khối mờ, kích thước tương đối bằng nhau thường là thứ phát do ung thư cơ
quan khác di căn đến phổi. Khi tổn thương có dạng một khối thường là ung
thư nguyên phát tại phổi.
Sử dụng X quang phổi thường quy sàng lọc UTP trong cộng đồng được
sử dụng khá rộng rãi. X quang phổi thường quy có thể giúp phát hiện sớm và
cải thiện thời gian sống thêm nhưng không cải thiện được tỉ lệ tử vong cho
những bệnh nhân được sàng lọc [16].
Chụp cắt lớp vi tính
Cắt lớp vi tính là phương pháp quan trọng, giúp đánh giá chính xác hình
ảnh khối u, mức độ xâm lấn xung quanh của khối. Ngoài ra, nó còn giúp đánh
khối u nguyên phát, hạch trung thất, các tổn thương di căn ở phổi đối bên,
não, xương,…
UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu nên việc sàng lọc phát hiện
sớm là vấn đề quan trọng. Cắt lớp vi tính phổi liều thấp được chứng minh
hiệu quả trong sàng lọc bệnh lí ung thư phổi và được Hội phẫu thuật lồng
ngực Hoa Kỳ (American Association for Thoracic Surgery) đưa vào khuyến
cáo từ năm 2012. Nhiều tổ chức cũng khuyến cáo chụp cắt lớp vi tính phổi
liều thấp sàng lọc đối với những đối tượng có nguy cơ cao[24]. Tuy nhiên các


8

nghiên cứu khác lại cho rằng không nên chụp cắt lớp vi tính phổi liều thấp
sàng lọc thường quy cho đối tượng tiếp xúc nhiều với thuốc lá[12].

Với những khối u < 1 cm chụp cắt lớp vi tính phổi có thể phát hiện được
nhưng với những khối u < 0,5 cm lại có thể không quan sát được. Cần phải
soi trung thất khi phát hiện hạch > 1cm trên phim chụp cắt lớp phổi. Các hạch
> 2cm là hạch di căn.
Chụp cộng hưởng từ
Cộng hưởng từ là kĩ thuật sử dụng sóng từ trường từ trường và sóng
radio. Dưới tác dụng của sóng từ trường và sóng radio, các nguyên tử
hydrogen trong cơ thể sẽ hấp thụ và giải phóng năng RF mà máy cộng hưởng
từ có thể thu nhận được và chuyển chúng thành hình ảnh.
Cộng hưởng từ đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán ung thư phổi và
đặc biệt có ý nghĩ trong đánh giá xâm lấn của khối u. Cách đây hơn 2 thập
niên, chỉ dẫn về việc chụp cộng hưởng từ trong đánh giá xâm lấn trung thất
còn nhiều hạn chế. Sau nhiều nghiên cứu, đã có hai nghiên cứu phân tích tổng
hợp kết luận rằng cộng hưởng từ khuếch tán hữu ích trong chẩn đoán phân
biệt nốt, khối ở phổi là ác tính hay lành tính[42] [45]. Hiệu quả chẩn đoán ung
thư phổi có thể mổ được của cộng hưởng từ khuếch tán tương đương với
PDG-PETCT kết hợp cộng hưởng từ sọ não[37] nhưng xét về mặt giá cả thì
nó rẻ hơn 81%-84% so với PDG-PETCT nên cộng hưởng từ khếch tán được
chấp nhận rộng rãi trong việc xác định giai đoạn bệnh.
Chụp SPECT
Là kĩ thuật sử dụng các đồng vị phát tia gamma để ứng dụng xạ hình
(99m Tc MIBI). Chụp SPECT với 99m Tc MIBI giúp quan sát được hình ảnh
sinh lý chuyển hóa của tổ chức ung thư nên nó có thể được sử dụng để chẩn


9

đoán u nguyên phát và giai đoạn của bệnh. Nghiên cứu của Omar A Minai và
cộng sự về vai trò của 99m Tc MIBI trong chẩn đoán và xác định giai đoạn
của ung thư phổi đã cho kết quả phương pháp xạ hình SPECT với 99m Tc

MIBI có độ nhạy 85,7% và độ đặc hiệu là 100%, giá trị dự báo dương tính là
100%, giá trị dự báo âm tính là 57%.
Kĩ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp CLVT (Positron Emision
Tomography/Computed Tomography: PET/CT):
Hình ảnh PET/CT là sự kết hợp giữa hình ảnh cấu trúc của CLVT và
hình ảnh chức năng của PET. Trong ung thư phổi có sự gia tăng chuyển hóa
đặc biệt là glucose nên có thể phát hiện tốt trên xạ hình FDG-PET hoặc
PET/CT. Việc định lượng được hấp thu 18 – fluoro – deoxy –D– glucose
(FDG) giúp nâng cao được độ chính xác của chấn đoán. Nếu PET/CT không
thể hiện sự tăng hấp thu FDG mà chỉ thấy tổn thương trên phim CLVT thì đó là
lành tính. Còn các tổn thương ác tính là tổn thương có sự tăng hấp thu FDG, dù
có hiện tượng dương tính giả trong trong trường hợp viêm nhiễm nấm, lao hoặc
nhồi máu cơ tim. Do đó, dù có nhiều tính năng ưu việt nhưng PET/CT vẫn
không thể thay thế hoàn toàn thủ thuật sinh thiết làm giải phẫu bệnh.
1.2.2.2. Nội soi phế quản ống mềm
Là phương pháp phổ biến, cho phép quan sát được các tổn thương trong
lòng phế quản kết hợp với sinh thiết tổn thương làm giải phẫu bệnh và giúp
cho việc đánh giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, điểm hạn chế của nội soi
phế quản là không thể quan sát được các tổn thương ngoại vi do chỉ soi đến
được nhánh phế quản thứ 6.
1.2.2.3. Nội soi trung thất
Trong ung thư phổi, khi có di căn hạch trung thất thì tiên lượng bệnh
nhân rất xấu do khi đó bệnh nhân đã ở giai đoạn III, IV. Do đó việc đánh giá
xâm lấn hạch trung thất rất quan trọng. Nội soi trung thất sẽ cho phép phát


10

hiện và sinh thiết các hạch trung thất giúp cho các nhà lâm sàng có thể đưa ra
quyết định điều trị chính xác nhất. Nếu đã có xâm lấn hạch trung thất đối bên,

có các nốt ung thư ngoài hạch hoặc ung thư lan rộng thì không còn chỉ định
phẫu thuật. Chính vì vậy mà nội soi trung thất rất có giá trị trong chẩn đoán
ung thư phổi và ít gây tai biến nặng nề nên ngày càng được sử dụng rộng rãi
hơn trên lâm sàng.
1.2.2.4. Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT
Là phương pháp chẩn đoán chính xác và an toàn, đặc biệt là các tổn
thương ở ngoại vi mà nội soi phế quản không thể quán sát đươc. Có nghiên
cứu trên 181 bệnh nhân với kích thước tổn thương 24 ± 14,9 mm với độ sâu
trung bình 13,6 ± 18,3 mm, trong 160 trường hợp ác tính có 94,4% sinh thiết
xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT xác định được và 13 trường hợp
lành tính có 84,6% sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CLVT xác
định được[40].
Việc sinh thiết sẽ lấy được bệnh phẩm để làm mô bệnh học, tế bào học,
từ đó hỗ trợ cho các nhà lâm sàng trong chẩn đoán và đưa ra phương hướng
điều trị đúng đắn
1.2.2.5. Xét nghiệm tế bào học
Là phương pháp chẩn đoán quan trọng đặc biệt trong trường hợp không
thể sinh thiết khối u phổi. Bệnh phẩm của xét nghiệm tế bào học có thể là:
* Dịch màng phổi, màng tim: Dịch có thể được ly tâm để tìm tế bào ác
tính, nếu có tế bào ác tính thì không còn chỉ định phẫu thuật
* Tế bào hạch: Hỗ trợ trong chẩn đoán giai đoạn bệnh
* Chải và dịch rửa phế quản: Đây là phương pháp an toàn, đơn giản
nhưng rất có giá trị trong chẩn đoán ban đầu ung thư phổi


11

1.2.2.6. Xét nghiệm mô bệnh học
Là xét nghiệm không thể thiếu trong chẩn đoán ung thư phổi. Bệnh
phẩm của xét nghiệm mô bệnh học được lấy từ nội soi trung thất sinh thiết

hạch, sinh thiết xuyên thành ngực, nội soi sinh thiết xuyên thành phế quản,…
1.2.2.7. Xét nghiệm phân tích đột biến gen
Có nhiều loại đột biến gen đã được xác định trong UTP không tế bào nhỏ
như đột biến: KRAS, ALK, EGFR,…Trong đó đột biến gen thụ thể yếu tố
tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) chiếm 1020 % bệnh nhân Châu Âu và 30-60% bệnh nhân Đông Á. Bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR điều trị bằng các thuốc ức
chế tyrosin kinase có thể kìm hãm sự tiến triển của bệnh. Các tổ chức Ung thư
trên thế giới khuyến cáo xét nghiệm đột biến EGFR thường quy ở bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn muộn để lựa chọn phương hướng điều trị tối ưu[3],
[31]. Một số nghiên cứu tại Việt Nam công bố về tỉ lệ đột biến gen EGFR
cũng có nhiều kết quả khác nhau, của Hoàng Anh Vũ là 42% [8] hay của
Nguyễn Ngọc Quang là 30,3% [4].
1.2.2.8. Xạ hình xương bằng máy SPECT
Phát hiện được các tổn thương di căn xương, ngay cả khi những tổn
thương này chưa thấy trên X quang, CLVT, để từ đó hỗ trợ đánh giá chính xác
giai đoạn bệnh. Điều này rất quan trọng trong điều trị vì khi có di căn xương
thì không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn mà có chỉ định dùng thuốc ức chế
hủy xương.
1.2.2.9. Các xét nghiệm khác
- Nội soi màng phổi: giúp sinh thiết màng phổi để đánh giá tình trạng
xâm lấn của tổn thương và có thể gây dính màng phổi.


12

- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u: có rất nhiều loại như: CEA, CA 19-9,
SCC, NSE, … Các chất này chỉ có giá trị trong theo dõi và tiên lượng, chúng
không đặc hiệu và không có giá trị chẩn đoán.
- Siêu âm ổ bụng: Hỗ trợ phát hiện các di căn trong ổ bụng như gan,
hạch ổ bụng, tuyến thượng thận.

- Đo chức năng hô hấp: Đánh giá khả năng có thể tiến hành phẫu thuật.
- Các xét nghiệm đánh giá bilan khác: Công thức máu, sinh hóa máu,
điện tim,… giúp đánh giá tình trạng toàn thân.
Hiện nay, trên thế giới ngày càng có nhiều phương pháp hiện đại mới ra
đời để giúp sàng lọc và chẩn đoán sớm bệnh ung thư phổi [1], [6], [21], [25]
1.3. Chẩn đoán giai đoạn theo TNM
Theo phân loại TNM lần thứ 7 theo AJCC và UICC
T: Khối u nguyên phát
Tx: Không xác định được u nguyên phát hoặc có tế bào ung thư trong
dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi
phế quản.
T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ.
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc
lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.
T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm.
T1b: U có đường kính lớn nhất > 2 cm và ≤ 3 cm.
T2: U > 3 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương phế
mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn phổi. Soi


13

phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc nhưng cách
Carina ≥ 2cm.
T2a: Đường kính u > 3cm nhưng ≤ 5 cm.
T2b: Đường kính u > 5cm nhưng ≤ 7cm.
T3: Đường kính u có kích thước > 7 cm hoặc có xâm lấn thành ngực, có
hoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn thương phế

quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn carina, hoặc khối u phối
hợp với xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi.
T4: Khối u kích thước bất kì mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch
máu lớn, khí quản, thực quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thân đốt
sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên.
N: Hạch vùng
Nx: Hạch vùng không xác định được.
N0: Không có di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và hoặc hạch rốn phổi cùng bên
N2: Di căn hạc trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới carina.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch thượng
đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.
M: Di căn xa
Mx: Không đánh giá được di căn.
M0: Chưa có di căn xa
M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy phổi đối bên, màng phổi hoặc tràn
dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính.
M1b: Di căn xa.


14

Bảng 1.1. Đánh giá giai đoạn bệnh
T/M
T1
T2
T3

T4
M1

Dưới nhóm

N0

N1

N2

N3

T1a

IA

IIA

IIIA

IIIB

T1b

IA

IIA

IIIA

IIIB

T2a

IB

IIB

IIIA

IIIB

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

T3

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T3 xâm nhập

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T3 vệ tinh

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4 xâm nhập

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

T4 hạch cùng bên

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

M1a hạch đối bên

IV

IV

IV

IV

M1a màng phổi

IV

IV

IV

IV

M1b

IV

IV

IV

IV

1.4. Các phương pháp điều trị
Phẫu thuật, hóa trị, xạ trị là các phương pháp điều trị chính trong đó
phẫu thuật là phương pháp hiệu quả tốt nhất giúp kéo dài sự sống cho bệnh
nhân. Nhưng bệnh nhân không còn còn chỉ định phẫu thuật hoặc không cho
phép trải qua một cuộc phẫu thuật do chức năng phổi kém thì hóa trị, xạ trị sẽ là
phương pháp điều trị chủ yếu cho bệnh nhân. Hóa trị không thể điều trị triệt căn
ung thư phổi nhưng nó có thể kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn cuối. Ngoài ra, điều trị đích đang là phương pháp mới đầy triển vọng
cho điều trị UTP. Lựa chọn phương pháp điều trị nào tùy thuộc vào từng bệnh
nhân với giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và thể trạng khác nhau.
1.4.1. Phẫu thuật
Năm 1933, Graham và Singer là những người điều trị UTP thành công


15

bằng phẫu thuật cắt phổi. Từ đó, phẫu thuật cắt phổi trở thành phương pháp
lựa chọn cho điều trị UTP. Từ đó đến nay, cùng với sự phát triển của khoa học
kĩ thuật, phẫu thuật về phổi đã trở nên an toàn và giảm được tỉ lệ tử vong sau

mổ[2]. Các phương pháp phẫu thuật gồm: Cắt 1 thùy phổi khi khối u còn khu
trú trong 1 thùy giải phẫu, cắt 2 thùy phổi áp dụng cho phổi phải gồm cắt thùy
trên hoặc thùy dưới cùng thùy giữa, căt phổi là cắt toàn bộ một lá phổi theo
phân chia của động mạch phổi chính và cắt không điển hình là cắt không theo
giải phẫu chuẩn. Chỉ định phẫu thuật chủ yếu trong giai đoạn I,II và giai đoạn
IIIA còn phẫu thuật được. Theo nghiên cứu tại Việt Nam, tỉ lệ tử vong sau
phẫu thuật 2,8%, tỉ lệ biến chứng chung 12,5%, thời gian sống thêm toàn bộ 3
năm đạt 61,2% [5]
1.4.2. Hóa trị
Hóa chất đã được sử dụng cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn từ
hơn bốn thập kỉ trước với kết quả còn nhiều hạn chế và nhiều tác dụng không
mong muốn. Sau đó 10 năm, Ciplastin đã trở thành thuốc đầu tiên được chứng
minh có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị triệu chứng. Từ
đó, nhiều nghiên cứu khác cũng đã chứng minh được tác dụng của
Cisplatin[9], [44] và được sử dụng rộng rãi trong các phác đồ hóa chất điều trị
UTPKTBN. Cuối cùng, hóa chất đã được thừa nhận có tác dụng kéo dài thờ
gian sống thêm cho các bệnh nhân UTPKTB giai đoạn muộn bởi tổ chức ung
thư uy tín trên thế giới [22], [28], [35]. Cùng với đó, có rất nhiều hóa chất mới
đã ra đời như: Vinorelbine, Pactitaxel, Gemcitabine. Sự phối hợp các thuốc
mới này với nhau và với Cisplatin hoặc Carboplatin được chứng minh có hiệu
quả vượt trội so với phác đồ trước đây như: Cisplatin đơn thuần về tỉ lệ đáp
ứng và thời gian sống thêm[26], [29], [38]. Đã có nhiều nghiên cứu về sự hiệu
quả và an toàn của phác đồ Paclitaxel, Carboplatin với Bevacizumab, Ryoko


16

Shimizu và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 21 bệnh nhân UTPKTBN
cho thấy phác đồ Paclitaxel, Carboplatin và Bevacizumab so với phác đồ
Paclitaxel và Carboplatin có thời gian sống bệnh không tiến triển là 5,3 tháng

so với 4,4 tháng, thời gian sống thêm toàn bộ là 16,1 tháng so với 9,7
tháng[33]. Trong nghiên cứu khác, phác đồ Paclitaxel, Carboplatin và
Bevacizumab có tỉ lệ đáp ứng 35% so với 15% của phác đồ không có
Bevacizumab, thời gian sống thêm trung bình của 2 nhóm lần lượt là 12,3
tháng và 10,3 tháng, nghiên cứu này cũng cho thấy phác đồ có Bevacizumab
có tỉ lệ chảy máu cao hơn so với nhóm không có Bevacizumab với 4,4% và
0,7%[30]. Do vậy mà phác đồ Paclitaxel, Carboplatin và Bevacizumab đủ
hiệu quả và an toàn để sử dung rộng rãi trên lâm sàng.
Bảng 1.2. Các nghiên cứu so sánh liệu pháp hóa trị đơn thuần và
phối hợp[20]
Thử nghiệm

Số bệnh
nhân

Lowenbraun[43
]

39
249

Girling[41]

171
168

Souhami[46]

75
80

Phác đồ
Cyclophosphamide
Cyclophosphamide
Doxorubicin
Dacarbazine
Etoposide
Etoposide
Vincristine hoặc CAV
Etoposide
PE hoặc CAV

12%
57%

Thời gian
sống thêm
trung bình
17,8 tuần
31,2 tuần

45%
51%

130 ngày
183 ngày

32,9%
46,3%

4,8 tháng
5,9 tháng

Tỉ lệ
đáp ứng


17

Tại Việt Nam cũng có nhiều nghiên cứu về các pháp đồ hóa trị trong
điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn. Nghiên cứu của Nguyễn Trọng Hiếu về
hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ Paclitaxel nano và Carboplatin trong
UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV cho kết quả 40,9% bệnh nhân đáp ứng, 18,2%
bệnh nhân bệnh tiến triển.
1.4.3. Xạ trị
Dùng bức xạ năng lượng cao để tiêu diệt các tế bào ung thư đang phân
chia nhanh chóng, nó có thể được dùng đơn độc hoặc phối hợp với hóa trị. Xạ
trị trong UTPKTBN được sử dụng như liệu pháp điều trị chính, đặc biệt khi
không thể phẫu thuật cắt bỏ khối u do vị trí, kích thước của nó hoặc tình trạng
bệnh nhân không có phép phẫu thuật, xạ trị có thể sử dụng trước hoặc sau
phẫu thuật hoặc sử dụng để làm giảm triệu chứng của UTPKTBN giai đoạn
muộn. Xạ trị định vị thân (SBRT) là phương pháp sử dụng nhiều chùm tia
phóng xạ nhỏ, tập trung vào khối u cùng với chuyển động của nó, giảm bớt tia
xạ vào cơ quan xung quanh, đây là liệu pháp thường được sử dụng ở bệnh
nhân UTPKTBN, chủ yếu trong giai đoạn sớm, bệnh còn khu trú tại chỗ.
1.5. Các thuốc điều trị trong nghiên cứu
1.5.1. Paclitaxel
- Cơ chế tác dụng: Thuốc làm tăng sự hình thành và ổn định của các vi
quản không chức năng hoặc vi quản bị thay thế, ngăn cản sự hình thành thoi
vô sắc. Sự phân bào bị ngừng lại do polyme hóa các vi quản.

- Chỉ định: UTPKTBN, UTBM buồng trứng, ung thư vú, ung thư đầu mặt
cổ, ung thư bàng quang, ung thư cổ tử cung, ung thư chưa rõ nguyên phát.
- Chống chỉ định: Tiền sử quá mẫn với Paclitaxel và thành phần tá dược
của thuốc cremophor, bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng < 1,5 G/l.