PHÂN LOẠI VÀ THỜI GIAN TÁC DỤNG CỦA INSULIN BS Mã Tùng Phát Bộ môn nội tiết, ĐH Y Dược TP HCM

PHÂN LOẠI VÀ THỜI GIAN TÁC
DỤNG CỦA INSULIN
BS Mã Tùng Phát
Bộ môn nội tiết, ĐH Y Dược TP HCM


BANTING-1891-1941 & BEST-1899-1978
Nicolae Paulescu


Tác động của Insulin trên triển vọng sống

Tuổi chẩn
đoán ĐTĐ

50

30

10

Tuổi tử vong
1897

58.0

34.1

11.3

Tuổi tử vong

1945

65.9

60.5

45.0

Số năm tăng
thêm

8

26

34
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.


Những cột mốc trong lịch sử phát
triển insulin
Insulin discovered (1921)

1930

1940

1950

1960

Lente (zinc) insulins
developed (1952)
Protamine and protamine
zinc insulins developed (1936)
First human treatment
with bovine insulin (1922)

Insulin detemir
approved in US
(2005)
Inh (2006)
2014
aled insulin

Recombinant human
insulin developed
(1979)

NPH insulin
developed (1946)

1920

Insulin lispro approved
in US (1996)

Synthetic human
insulin developed (1965)

1970

1980

1990

Insulin pen
developed (1981)
Insulin pump
developed (1978?)

2000

2010

Insulin
glulisine
(2004)

2013

2016

Glargine U300
Degludec
Peg lispro

Insulin aspart and
insulin glargine
approved in US

(2000)

Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed.
Blackwell Science: Malden, MA; 2003:1.1-1.22; Drugs@ FDA;
/>


Sinh lý tiết insulin

24-hr profile
Insulin
(µU/mL)

50
Ức chế sản xuất glucose giữa các
bữa ăn và ban đêm

25

insulin nên

0
B

L

Nồng độ hầu như hằng định

D

50% nhu cầu hàng ngày

Glucose
(mg/dL)

150
100
50

glucose nền

0

7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
AM

PM

Thời gian trong ngày

Adapted with permission from Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson
JL, eds. Endocrinology.
4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co.; 2001:821


Sinh lý tiết insulin 24 giờ

glucose huyết (mmol/l)

15

Glucose huyết
sau ăn

10

Glucose huyết
khi đói

Bệnh nhân ĐTĐ

5
Đối tượng khỏe
mạnh
0
06:00

12:00

18:00

24:00

06:00

Giờ
Riddle M. Diabetes Care 1990;13:676−86.


INSULIN THƯỜNG VÀ CÁC ĐƯỜNG SỬ DỤNG
• Truyền tĩnh mạch: tác động và đạt đỉnh tức thì, tối đa sau

10-30 phút, kéo dài 1-2 giờ.
• Tiêm bắp: bắt đầu tác dụng sau khoảng 15 phút, đạt đỉnh
sau 30-60 phút,, kéo dài 2-4 giờ.
• Tiêm dưới da: bắt đầu tác dụng sau 30-60 phút, đạt đỉnh
2-4 giờ, thời gian kéo dài từ 6-8 giờ.
• Phổi: khí dung
• Niêm mạc: miệng
• Đường tiêu hóa
• Da
• ….


• Insulin trở thành không hòa tan bởi:
Kết tủa khi có nhiều phân tử kẽm (zinc) &
tăng kích thước phân tử, hay
 Tạo thành phức hợp với protamine
(NPH)
• Các dạng insulin bán chậm người
 Lente insulin ( insulin – zinc suspension )
 NPH / Neutral Protamine Hagedorn /
Isophane insulin


Loại insulin

Thời gian bắt
đầu tác dụng

Đỉnh

Thời gian

2 – 4 giờ

6 – 8 giờ

6 – 10 giờ

10 - 16 giờ

Insulin tác dụng nhanh
Regular insulin

30 – 60 phút

Insulin tác dụng trung bình
NPH insulin

2 – 4 giờ


Phác đồ điều trị insulin người

Insulin Effect

Regular
NPH

B

L

S

HS

B

6-23


Phác đồ điều trị insulin người
Regular
NPH
Insulin Effect

Insulin Effect

Regular
NPH

B

L

S

HS

B

B

L

S

HS

B

6-24


Hạn chế của insulin thường
• Thời gian bắt đầu tác dụng chậm
• Chờ bữa ăn (tiêm trước ăn 30 phút)
• Nguy cơ hạ đường huyết nếu bữa ăn bị hoãn hoặc ăn không
đủ (trẻ em, người lớn tuổi, bệnh nặng…)

• Không trùng lấp với đỉnh đường huyết sau ăn

• Thời gian tác dụng tối đa kéo dài
• Có thể lên đến 12 giờ
• Liều càng cao, thời gian tác dụng càng dài
• Nguy cơ hạ đường huyết sau ăn

6-26

HẠN CHẾ CỦA INSULIN NPH
• Không mô phỏng đặc điểm insulin nền sinh
lý
• Mức độ hấp thu biến thiên
• Đỉnh
• Kéo dài không tới 24h

• Nguy cơ Hạ đường huyết
• Khó điều chỉnh liều insulin
• Tăng cân nhiều hơn

6-30


Cell

Thay đổi đặc điểm hấp thu của insulin

Di-Hexamer Hexamer
(72 kDa)

Multi-Hexamer

(36 kDa)

Dimer

Monomer
(6 kDa)

(>5000 kDa)
Long acting
Rapid acting

Blood vessel


Asp
B30
A1

Gly
Ile
Val
Glu
Gln
Cys

Thr

Pro
Thr
Asp
B28
Lys

Cys

Thr

Ser

B1

B30
A1

Gly
Ile
Val
Glu
Gln
Cys

Thr

Val

Ser

Gly
Ile
Val
Glu
Gln
Cys

Thr

Cys

Lys

Ile

Phe

G
l
u

Val

Ser

Gln

His

Phe

A21 Asn

Cys

Ile

Cys

Ser

Ar
g

Gl
y Cy
s Val
L
e Ty
u rLe
Al
u
Glu
a
Val
Leu
His
Ser
Gly

G
lu

Tyr
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr

Phe

Tyr

B29

Leu

Ser

Asn

Leu Cys

Gly

Asn Cys

Cys

Thr

Pro

Thr

Ar
g

His

Phe Phe

A21

Glu

A1

Asn Gln

Tyr

Thr
Pro
B28
Lys

B1

Gly

A21 Asn Cys Tyr
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr
Leu
Ile Cys Ser

Phe

Cys Thr

B30

Phe Phe

Tyr

Leu

Gly

Leu Cys

Ar
g

Gl
y Cy
s Val
Le
u Ty
rLe
u
Al
Glu
a

Val
Leu
His
Ser
Gly

G
lu

Tyr
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr

Lys
B1

Phe

Val

Asn Gln
B3

His

Leu

INSULIN TÁC DỤNG RẤT
NHANH (ANALOG)

Cys

Gl
y Cy
s Val
Le
uTy
rLe
Al
u
Glu
a
Val
Leu
His
Ser
Gly

Aspart

Lispro

Glulisine

• Hạn chế gắn kết
với nhau
• Dạng monomer

• Tăng sự hấp thu
vào máu,


INSULIN TÁC DỤNG RẤT NHANH

Insulin Effect

Lispro, Glulisine,, Aspart

• Thời gian bắt đầu
tác dụng sớm hơn
• Đỉnh tác dụng gần
với insulin sinh lý
• Thời gian tác dụng
ngắn hơn,
• Tiêm nhiều mũi

B

L

S

HS

B

6-29

INSULIN TÁC DỤNG KÉO DÀI: GLARGINE
Arg
Arg

Thr

Pro

+

Gly

Arg

Gly

Gl
u

Cys

A21

Asn

Cys

B30

Gly

Val

Tyr

Leu

Asn

Ile

Tyr

Glu

Val

Leu

Glu

Gln

Gln
Cys

Leu

Ala

Glu

Tyr
Cys

Thr

Ser

Ile


Kết tủa vi hạt của insulin glargine ở
mô dưới da (pH 7.4)3

Gly

Lys
Thr

A1

Phe

Phe

Tyr

Lantus được tiêm dưới da là dung
dịch acid hòa tan (pH 4.0)3

Cys

Ser

Val

Leu

Leu
His
Ser

B1

Phe

Val

Asn

Gln

His

Leu

Cys

Gly


Vi hạt này sẽ phóng thích từ từ các
phân tử insulin glargin
hexamer→Dimer →Monomer rồi hấp
thu vào máu( phóng thích ổn định )3

Tác động kéo dài3

1. Bell DSH. Drugs 2007;67:1813–27
2. McKeage K et al. Drugs 2001;61:1599–624
3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107(suppl 2):S52–61


INSULIN TÁC DỤNG KÉO DÀI: DETERMIR

Version June 2014

Lys

Thr
Lys

Pro

Thr

Phe

Phe

Tyr

Asn

Gly

Cys

Gly

Arg

Gly

Cys
Val
Leu
Tyr

Tyr
Asn

Ile
Val
Glu
Gln
Cys

Glu

Glu
Leu
Gln

Leu
Ala
Glu

Tyr
Cys

Thr

Ser

Ile

Phe

Cys

Val

Ser

Asn

Val
Leu

His

Leu

Gln

His

Leu

Cys

Gly

Ser

Cơ chế chính
• Tự liên kết (dạng lục phân)
• Nhánh bên chứa acid béo liên kết với
albumin tại nơi tiêm

Cơ chế phụ
• Gắn kết với albumin trong tuần hoàn
• Tính đệm, chống lại tình trạng hấp thu
không ổn định

Hamilton-Wessler et al. Diabetologia
1999;42:1254–63

Loại insulin

Thời gian bắt
đầu tác dụng

Đỉnh

Thời gian

Tác dụng rất nhanh (analogue)
Aspart

5 – 15 phút

1 – 2 giờ

3 – 5 giờ

Glulisine

5 – 15 phút

1 – 2 giờ

3 – 5 giờ

Lispro

5 – 15 phút

1 – 2 giờ

3 – 5 giờ

30 – 60 phút

2 – 4 giờ

6 – 8 giờ

6 – 10 giờ

10 - 16 giờ

Không đỉnh
(hoặc đỉnh
thấp)

Lên đến
24 giờ

Insulin tác dụng nhanh
Regular insulin

Insulin tác dụng trung bình
NPH insulin

2 – 4 giờ

Insulin tác dụng kéo dài (analogue)

Detemir

2 – 4 giờ

Glargine

2 – 4 giờ


Sự phối hợp insulin analog gần phù hợp
với bài tiết insulin sinh lý ở người
Regular
Prandial Analog

NPH
Insulin Effect

Basal Analog

B

L

S

B

L

S

HS

6-56



Isulin tác dụng trung bình và insulin tác
dụng dài
Tác dụng kéo dài không đỉnh
(determir,glargine)

• Insulin nền tối ưu, chỉ TDD một lần
mỗi ngày
• Tác dụng kéo dài 24 giờ
• Không có đỉnh
• Nguy cơ hạ đường huyết ít hơn
• Giá cao hơn

Tác dụng trung bình
(NPH)

• Ít tối ưu hơn, vì NPH có đỉnh
(đường biểu diễn không phẳng)
• Tác dụng ngắn hơn
• Khả năng hạ đường huyết nhiều
hơn
• Giá thấp hơn

Insulin nền hiện có thực sự lý tưởng?
• Thực tế lâm sàng:
• Hạ đường huyết về đêm
• Tăng đường huyết trước ăn
• Không có đỉnh ?
• Kéo tác dài trong suốt 24 ? Chỉ cần tiêm
dưới da 1 lần/ngày ?
• Basal bolus: bolus linh hoạt, còn basal ?


• Insulin glargine is a recombinant human insulin analog

up to 24-hour)

that is a long-acting (

• The median time between injection and the end of
pharmacological effect was 24 hours (range: 10.8 to
>24.0 hours) (24 hours was the end of the observation
period) for insulin glargine)